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    擴(kuò)展性攜帶者篩查在輔助生殖領(lǐng)域應(yīng)用進(jìn)展及爭(zhēng)議*

    2021-03-27 12:28:31譚建新邵彬彬許爭(zhēng)峰
    關(guān)鍵詞:配子捐贈(zèng)者遺傳病

    張 芳,譚建新,邵彬彬,王 亞,許爭(zhēng)峰

    [南京醫(yī)科大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院(南京市婦幼保健院)產(chǎn)前診斷中心,南京 210004]

    擴(kuò)展性攜帶者篩查(expanded carrier screening,ECS)是指通過檢測(cè)表型正常的夫婦是否攜帶同一常染色體隱性遺傳病致病基因或女方攜帶X連鎖隱性遺傳病的致病基因[1-2],從而進(jìn)行生育風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及指導(dǎo)生育方式,最終達(dá)到降低出生缺陷的目的。該篩查模式不針對(duì)特定人群、種族或地域,可一次性篩查多種遺傳病,通常針對(duì)單基因隱性遺傳病的防控[3-4]。早期的研究顯示,平均每個(gè)表型正常的個(gè)體攜帶2.8個(gè)致病變異[5]。據(jù)估算,在臨床基因組數(shù)據(jù)庫(kù)(Clinical Genomic Database,CGD)已列出的1800多種常染色體隱性遺傳病中,每個(gè)人至少是其中20種疾病的攜帶者[6-7]。ECS作為一種新型優(yōu)生優(yōu)育策略,由于其更高的攜帶者檢出率及性價(jià)比[5,8],在國(guó)外越來越多地應(yīng)用于輔助生殖領(lǐng)域[9-10]。流行病學(xué)調(diào)查研究顯示,世界范圍內(nèi)不孕不育的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì),發(fā)達(dá)國(guó)家達(dá)5%~8%,我國(guó)不孕不育的發(fā)病率約為18%[11]。近年來,隨著分子技術(shù)的不斷發(fā)展及優(yōu)生優(yōu)育觀念日益深入人心,不孕不育人群對(duì)孕育遺傳學(xué)上真正健康孩子的期望值也越來越高。作為輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology,ART)重要組成部分的胚胎植入前遺傳學(xué)檢測(cè)(preimplantation genetic testing,PGT)技術(shù)已從單純解決不孕不育問題轉(zhuǎn)變成為優(yōu)生優(yōu)育的有利手段[12]。PGT包含3個(gè)子類,即:(1)PGT-A(Preimplantation genetic testing for aneuploidy),檢測(cè)胚胎染色體是否存在非整倍體異常;(2)PGT-M(Preimplantation genetic testing for monogenic gene diseases),檢測(cè)胚胎染色體是否攜帶單基因遺傳病的致病突變基因;(3)PGT-SR(Preimplantation genetic testing for chromosomal structural rearrangements),SR指的是染色體結(jié)構(gòu)異常,如平衡易位、倒位。自PGT技術(shù)誕生以來,預(yù)防單基因遺傳病一直是PGT技術(shù)應(yīng)用的重要方面。盡管ECS在輔助生殖領(lǐng)域中的應(yīng)用已取得了不少研究成果[13-16],但關(guān)于其應(yīng)用存有諸多爭(zhēng)議[17-19]。本文將從臨床實(shí)用的角度出發(fā),借鑒國(guó)外相關(guān)經(jīng)驗(yàn),探討ECS在生殖領(lǐng)域臨床應(yīng)用中我們需要思考的問題。

    1 通過ECS發(fā)現(xiàn)高危妊娠夫婦

    目前,發(fā)現(xiàn)高危妊娠夫婦有通過先證者和對(duì)表型正常人群的攜帶者篩查兩種方式[20]。由于前者只能避免再次妊娠的風(fēng)險(xiǎn),于是攜帶者篩查顯得更為重要。如果夫婦雙方的致病突變?cè)谏皼]有及時(shí)檢出,那么他們的第一個(gè)孩子可能罹患單基因遺傳病。而ART夫婦對(duì)生育遺傳學(xué)上健康孩子的愿望更為強(qiáng)烈,對(duì)他們來講,預(yù)防單基因遺傳病患兒的首發(fā)比再發(fā)更重要。因此,及時(shí)盡早發(fā)現(xiàn)致病突變的攜帶情況,給ART夫婦更多自主生育決策的機(jī)會(huì),ECS的確是一種有效手段[10]。

    2 ECS高風(fēng)險(xiǎn)夫婦的選擇之一:PGT

    ECS高風(fēng)險(xiǎn)夫婦指的是夫妻雙方同為某一常染色體隱性致病基因攜帶者或女方為某一X連鎖隱性遺傳病攜帶者,每次妊娠胎兒都有25%的患病概率。這類夫婦有多種生殖方式的選擇,如供精或供卵、PGT、領(lǐng)養(yǎng)、不生育等[21]。有遺傳學(xué)家認(rèn)為,PGT是解決ECS高風(fēng)險(xiǎn)夫婦在生育問題上最快的方式[22]。PGT作為生殖干預(yù)的一個(gè)重要手段,直接靶向已知致病遺傳因素的檢測(cè),在胚胎植入前完成遺傳學(xué)檢測(cè),從而阻斷相關(guān)致病基因在家系中進(jìn)一步傳遞[23]。與傳統(tǒng)的產(chǎn)前診斷方法(如絨毛穿刺、羊膜腔穿刺)相比,PGT避免了后期胎兒發(fā)育異常選擇性終止妊娠而對(duì)夫婦造成的精神和身體上的損傷,為遺傳病高危妊娠夫婦一種理想的選擇[24]。

    對(duì)ECS高風(fēng)險(xiǎn)夫婦來講,由于缺乏先證者而夫婦雙方確實(shí)存在生育遺傳病患兒高風(fēng)險(xiǎn)的情況下,我們至少需告知患者:(1)ECS的篩查包中包含的是常見疾病的常見突變位點(diǎn),而新發(fā)突變是單基因遺傳病致病基因中不可忽視的原因,占1%~2%[9,25],即使做了ECS+PGT,仍有可能漏掉新發(fā)突變或罕見的遺傳??;(2)應(yīng)告知PGT的應(yīng)用現(xiàn)狀、利弊、可能的預(yù)后、技術(shù)缺陷、倫理道德問題及安全性問題,并及時(shí)糾正患者關(guān)于PGT技術(shù)選出的胚胎都是優(yōu)質(zhì)胚胎的認(rèn)知偏見,做到充分的知情同意。

    3 市面上ECS的篩查包是否適用于PGT

    目前國(guó)外多個(gè)專業(yè)學(xué)會(huì)發(fā)布了ECS的相關(guān)指南或聲明建議,就納入病種的屬性已有初步共識(shí)[26-29]:(1)早發(fā)型且表型嚴(yán)重的疾?。?2)人群攜帶率較高(ACOG推薦>1/100,但該閾值存在爭(zhēng)議);(3)表型定義明確;(4)外顯率高;(5)能進(jìn)行產(chǎn)前診斷。隨著PGT技術(shù)的發(fā)展,目前已有近200種單基因遺傳病可通過該方法進(jìn)行阻斷[30]。我們注意到,這些病種包含了很多顯性遺傳病、外顯不全的甚至是遲發(fā)性疾病,顯然,這些并不符合ECS病種的納入標(biāo)準(zhǔn)。究其原因,ECS主要用于無家族史及表型正常人群的遺傳病篩查,而臨床上用PGT進(jìn)行阻斷的多為致病基因明確且有先證者的人群。

    目前,市面上ECS的供應(yīng)商多為商業(yè)化的實(shí)驗(yàn)室。由于缺乏監(jiān)管,這些篩查包在病種的數(shù)量、報(bào)告解讀策略及病種屬性上存在顯著差異[31-32]。有些公司為增強(qiáng)市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力,受利益的驅(qū)動(dòng),在ECS的篩查包中加入了很多罕見病。由于這些罕見病的表型差異較大,會(huì)檢測(cè)出很多臨床意義不明的變異(variants of unknown significance,VUS)。這無形中增加了遺傳咨詢的負(fù)擔(dān)及患者的焦慮[33-34]。對(duì)VUS的處理,目前較為一致的觀點(diǎn)是不予報(bào)告,但必要時(shí)需對(duì)這些數(shù)據(jù)再分析[35]。由于ART患者本身可能存在較大的身體及心理壓力,因此,為這類患者提供的ECS篩查包更應(yīng)嚴(yán)格謹(jǐn)慎設(shè)計(jì)。

    從輔助生殖角度看,這種盲目擴(kuò)大篩查包的做法顯然不可取,因?yàn)椴⑽唇o生育決策帶來優(yōu)化[36]。我們注意到,在目前關(guān)于ECS的諸多爭(zhēng)論中,通常沒有關(guān)于ECS高風(fēng)險(xiǎn)夫婦后PGT的可用性及資格性的討論。如果通過ECS篩查出的高風(fēng)險(xiǎn)夫婦他們可能認(rèn)為可以通過PGT進(jìn)行阻斷,然而,事實(shí)并未如此[19]。目前,已有商業(yè)公司意識(shí)到了上述問題,據(jù)歐洲一個(gè)提供ECS服務(wù)的商業(yè)公司描述,他們?cè)贓CS篩查包的設(shè)計(jì)上就考慮了歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會(huì)推薦的有PGT指征的單基因病[14]。對(duì)于ART這類特殊患者來講,由于其接受ECS的意愿更強(qiáng)烈[22],因此,在ECS篩查包的設(shè)計(jì)上,應(yīng)充分考慮到PGT的可行性,并根據(jù)情況適當(dāng)調(diào)整,才能真正達(dá)到優(yōu)化生育決策的目標(biāo)。

    4 ART夫婦篩查順序的問題

    傳統(tǒng)的攜帶者篩查一般先從女方入手,在女方篩查結(jié)果陽性的情況下才會(huì)對(duì)其配偶進(jìn)行篩查。大多數(shù)攜帶者檢測(cè)所需的平均時(shí)間2~3周。然而,對(duì)于ART夫婦來講,受人工周期等影響,夫婦同時(shí)篩查可能更有效率[2]。

    5 對(duì)配子捐贈(zèng)者是否需進(jìn)行ECS

    配子(精子、卵子)捐贈(zèng)是一種涉及第三者參與的輔助生殖技術(shù),受輔助生殖技術(shù)快速發(fā)展的影響,使用捐贈(zèng)的配子孕育后代已逐漸獲得一定的社會(huì)認(rèn)可,幫助了許多無法擁有遺傳學(xué)后代的夫婦成功生育了后代,但同時(shí)也為近親結(jié)婚和亂倫埋下了隱患。文獻(xiàn)報(bào)道,由于地域性的原因,男性不育癥高發(fā),不育夫婦集中于相對(duì)狹窄的區(qū)域,這就使得借助供精出生的后代有可能并非如我們所料散在分布于大基數(shù)人群中,而是有可能分布在相對(duì)狹窄的區(qū)域中,這就無形中增加了近親結(jié)婚的風(fēng)險(xiǎn)[37]。如果配子捐贈(zèng)者未接受遺傳病的攜帶者篩查,那么就有可能孕育出遺傳病患兒,目前已有不少相關(guān)病例的報(bào)道[38-40]。早在2013年,美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)會(huì)(Committees of the American Society for Reproductive Medicine,ASRM)和美國(guó)輔助生殖技術(shù)協(xié)會(huì)(Society for Assisted Reproductive Technology,SART)就發(fā)布了聲明,建議對(duì)所有配子捐贈(zèng)者進(jìn)行基于捐贈(zèng)者種族背景攜帶率高的常染色體隱性遺傳病的攜帶者篩查[41]。

    隨著ECS的廣泛開展,對(duì)配子捐贈(zèng)者是否也要進(jìn)行ECS是目前爭(zhēng)議的熱點(diǎn)話題之一[18-19,42]。先前有調(diào)查研究顯示,配子受方并不愿意使用攜帶有常染色體隱性遺傳病基因的捐贈(zèng)者[43-44]。一項(xiàng)對(duì)配子捐贈(zèng)者的ECS研究顯示,這些捐贈(zèng)者至少攜帶了一個(gè)或幾個(gè)致病突變[45]。然而在實(shí)際臨床工作中,把所有ECS結(jié)果陽性的捐贈(zèng)者排除在外是不可行的。解決這種問題的折衷辦法就是對(duì)配子的供受雙方進(jìn)行ECS并對(duì)檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行綜合分析,然后再?zèng)Q定是否配對(duì)[45]。研究顯示,通過上述策略,3%的受贈(zèng)者由于存在生育高風(fēng)險(xiǎn)而不得不更換已選定的配子捐贈(zèng)者[9]。這種方法的優(yōu)點(diǎn)是可最大程度地減少配子受方孕育遺傳病后代的風(fēng)險(xiǎn),同時(shí)也不會(huì)失去大量的配子捐贈(zèng)者,但缺點(diǎn)是花費(fèi)較高、涉及隱私及檢測(cè)前后的遺傳咨詢比較復(fù)雜。關(guān)于檢測(cè)后如何保護(hù)供受雙方的隱私及子代的知情權(quán)等問題,全球尚無共識(shí)形成[17,35]。此外,還需說明的是,即使配子的供受雙方做了ECS檢測(cè),仍存在殘余風(fēng)險(xiǎn)。因此,檢測(cè)前后的遺傳咨詢非常重要。

    在國(guó)外有商業(yè)化的精子銀行、卵子銀行等,有些公司甚至把ECS作為一種營(yíng)銷手段,未攜帶致病基因的配子價(jià)格更高,并且關(guān)于配子的相關(guān)遺傳信息通過經(jīng)濟(jì)手段也可披露給配子的受方[18]。而中國(guó)國(guó)情明顯不同于歐美國(guó)家,我國(guó)現(xiàn)行法規(guī)是三盲原則:即配子供受雙方,供方與子代,受供方與醫(yī)務(wù)人員均保持互盲,也明確禁止買賣配子、合子和胚胎[46]。因此,應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待這一問題??偟膩碚f,ECS在歐美國(guó)家已是大勢(shì)所趨。目前我國(guó)已有ECS+PGT的先例及ECS應(yīng)用于輔助生殖領(lǐng)域的報(bào)告[16,47]。對(duì)于ART這類特殊的患者來講,及時(shí)盡早地發(fā)現(xiàn)自身致病突變攜帶情況,在遺傳咨詢和充分知情同意的基礎(chǔ)上,再結(jié)合必要的生殖干預(yù),對(duì)降低出生缺陷的發(fā)生有著重要且深遠(yuǎn)的意義。

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