化療在去勢抵抗性前列腺癌中應(yīng)用的現(xiàn)狀

王 亮，李黎明，牟睿宇，李小江

(1.天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院泌尿外科，天津 300052；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，天津 300381；3.天津市中醫(yī)方證轉(zhuǎn)化研究重點實驗室，天津 300381)

前列腺癌是男性常見的惡性腫瘤之一, 近年來隨著我國人口老齡化、飲食結(jié)構(gòu)改變等因素影響, 其發(fā)病率呈明顯上升趨勢, 已躍居男性常見惡性腫瘤的第2位[1]。在全球范圍內(nèi)前列腺癌占男性惡性腫瘤發(fā)病之首，在我國男性腫瘤中排第六位、占泌尿系腫瘤第一位，已經(jīng)成為嚴(yán)重威脅男性健康的惡性腫瘤。前列腺癌以雄激素剝奪治療(Androgen Deprivation Therapy，ADT)為基本治療手段，但在ADT治療后發(fā)現(xiàn)大部分的患者在2～3年內(nèi)進(jìn)展為去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)[2]，化療則是此階段患者的重要治療方法之一?；熢谇傲邢侔┲械膽?yīng)用始于1996年，美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)米托蒽醌用于CRPC的治療，但米托蒽醌的作用僅以緩解骨轉(zhuǎn)移灶的疼痛、提高生活質(zhì)量為主，對延長總生存無明顯益處；直至2004年，TAX327研究證實多西他賽聯(lián)合潑尼松可延長CRPC的生存，此后化療作為CRPC的主要治療手段而被廣泛應(yīng)用，但CRPC治療手段單一以及對于多西他賽失敗的CRPC缺乏有效的治療手段，一直是困擾臨床的問題。2010年6月，卡巴他賽被批準(zhǔn)用于治療多西他賽失敗的CRPC，打破了這一局面，也進(jìn)一步提升了化療在CRPC治療中的重要地位[3-4]。內(nèi)分泌治療的中位緩解時間為18～24個月，之后進(jìn)展成去勢抵抗性前列腺癌，化療是治療去勢抵抗性前列腺癌的重要手段之一，治療的地位前移。本文系統(tǒng)闡述化療治療去勢抵抗性前列腺癌的研究現(xiàn)狀，從而更好地指導(dǎo)臨床選擇更優(yōu)的化療方案。

1 化療藥物在CRPC中的應(yīng)用

1.1多西他賽：多西他賽是一種紫杉烷類藥物，屬于抗微管類藥物，主要作用于有絲分裂期(M期)。通常情況下，微管與微管蛋白二聚體處于動態(tài)平衡狀態(tài)，此類藥物的作用機(jī)制為破壞二者動態(tài)平衡，對微管蛋白的聚合發(fā)揮促進(jìn)、誘導(dǎo)作用，破壞腫瘤細(xì)胞的有絲分裂過程，達(dá)到抗腫瘤的作用。2004年FDA批準(zhǔn)多西他賽用于治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer，mCRPC)。多西他賽是首個試驗證實可提高mCRPC患者總生存率的藥物。常見不良反應(yīng)包括骨髓抑制、過敏反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)、體液潴留、心血管不良反應(yīng)以及其他不良反應(yīng)[5]。

1.2卡巴他賽：卡巴他賽是繼多西他賽之后新一代半合成紫杉烷類藥物,是一種新型微管蛋白結(jié)合紫杉烷，對P-糖蛋白的親和力較差，可降低耐藥機(jī)會。通過結(jié)合微管細(xì)胞內(nèi)β-微管蛋白亞基的不同位點，促進(jìn)微管蛋白組裝成微管，表現(xiàn)出獨特的藥理作用。這些微管束損害了微管的自然動力學(xué)，并出現(xiàn)在細(xì)胞周期的有絲分裂階段，導(dǎo)致癌細(xì)胞的有絲分裂阻滯和凋亡[6]。與多西他賽不同，卡巴他賽可以通過血腦脊液屏障，并且半衰期較多西他賽更長，作用更持久?？ò退愖畛Ｒ姷牟涣挤磻?yīng)為血液學(xué)毒性，最常見的非血液學(xué)毒性為腹瀉[5]。一種新型的紫杉烷-卡巴他賽被開發(fā)成一種二線化療療法，并于2010年獲得了FDA的批準(zhǔn)[6]。2010年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)卡巴他賽作為對多西他賽耐藥的mCRPC患者的新治療選擇。

1.3米托蒽醌：米托蒽醌是一種半合成蒽環(huán)類藥物，也是最早用于CRPC的化療藥物。該藥屬抗生素類抗腫瘤藥物，結(jié)構(gòu)與阿霉素相近，能殺滅所有細(xì)胞周期的腫瘤細(xì)胞，因此可以作為細(xì)胞周期非特異性藥物。米托蒽醌具有較廣的抗瘤譜，具有較高的抗腫瘤活性，可與多種抗腫瘤藥物聯(lián)用，且具有協(xié)同作用[5]。常見不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)。即便現(xiàn)階段療效更顯著的多西他賽及卡巴他賽已成為一線用藥，但米托蒽醌仍作為卡巴他賽難治性CRPC的臨床替代用藥。

2 化療方案在CRPC中的應(yīng)用

2.1以多西他賽為基礎(chǔ)的化療方案：基于兩項三期試驗的結(jié)果，多西他賽被作為進(jìn)展性雄激素刺激前列腺癌患者的一線選擇[7-8]。在兩項研究中，多西他賽組的總生存期(overallsurvival，OS)均有所改善[9-10]。以此證明運用多西他賽可以延長患者的生存期。

一項研究證明了在長期激素治療開始時給予的多烯紫杉醇化療顯示存活率提高[7]。認(rèn)為多烯紫杉醇治療應(yīng)成為開始長期激素治療的適合男性標(biāo)準(zhǔn)治療的一部分。

一項研究指出同時進(jìn)行多西他賽基礎(chǔ)化療和雄激素剝奪治療(ADT)，與單獨進(jìn)行多西他賽基礎(chǔ)化療相比，對無mCRPC患者的PFS可能是有益的[11]。吳波等將80例CRPC患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組, 對照組40例給予DP化療治療，研究組40例給予阿比特龍輔助DP化療治療[12]。阿比特龍輔助DP化療治療CRPC, 臨床療效顯著。但另一項研究評估在CRPC患者中阿比特龍治療后的多西他賽功效，證實阿比特龍與多西他賽之間存在臨床意義上的交叉耐藥性，但這一發(fā)現(xiàn)需要得到其他研究者的證實[13]。

一項研究結(jié)果通過高度臨床相關(guān)的前列腺癌模型獲得，多西他賽+動脈瘤調(diào)節(jié)器導(dǎo)致抗癌活性增加，特別是針對不受單一藥物影響的癌癥標(biāo)志物[14]。首次表明，多西他賽聯(lián)合動脈瘤調(diào)節(jié)器可以改善晚期人類前列腺癌的多西他賽療法。

多西他賽帶來療效的同時，不可避免的出現(xiàn)了耐藥問題。目前沒有確切的耐藥機(jī)制。林建中等指出AXL表達(dá)上調(diào)可促進(jìn)前列腺癌PC-3和DU145細(xì)胞耐藥，AXL抑制可增加細(xì)胞對多西他賽的敏感性,這一作用可能與G2/M期細(xì)胞凋亡率升高和ABCB1表達(dá)降低有關(guān)[15]。一項研究結(jié)果表明，細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子LZTS1通過調(diào)節(jié)CDC25C在前列腺癌中多西他賽耐藥性中的重要作用，并提示CDC25C或有絲分裂激酶CHEK1和PLK1可能是克服多西他賽耐藥性的有效治療靶點[16]。

2.2以卡巴他賽為基礎(chǔ)的化療方案：卡巴他賽是一種新型紫杉烷類，在紫杉醇和多西他賽耐藥的癌癥模型中具有活性，是唯一一種在Ⅲ期臨床試驗中作為二線療法與化療對照進(jìn)行比較的藥物；它被發(fā)現(xiàn)延長了先前用多西他賽治療的CRPC患者的總體存活率[17-18]?？ò退惸軌虼┻^血腦屏障，這是治療某些惡性腫瘤的潛在優(yōu)勢[19]。

在Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗的基礎(chǔ)上，推薦用于未來研究的卡巴他賽劑量范圍為20～25 mg/m2，并且在多西他賽難治性前列腺癌和其他腫瘤中觀察到效果[20-21]。因此，啟動了Ⅲ期臨床試驗，這項Ⅲ期臨床試驗的結(jié)果導(dǎo)致卡巴他賽獲得多個國家CRPC二線治療的批準(zhǔn)。美國FDA于2010年6月和巴西國家衛(wèi)生監(jiān)督局(ANVISA)批準(zhǔn)卡巴他賽與潑尼松或潑尼松龍聯(lián)合用于治療多西他賽難治性mCPRC。在2010年，TROPIC試驗共納入755例多西他賽治療后進(jìn)展的mCRPC患者(ECOG評分≤2)，隨機(jī)分入卡巴他賽聯(lián)合潑尼松組，結(jié)果顯示卡巴他賽組增加了2.4個月的中位生存期，增加了1.4個月的中位無進(jìn)展生存期；根據(jù)RECIST評估，在卡巴他賽組腫瘤的反應(yīng)率是14.4%；PSA反應(yīng)率為39.2%[22-23]。一項對79例多西他賽聯(lián)合阿比特龍的研究中，患者治療后仍出現(xiàn)疾病進(jìn)展的行卡巴他賽治療，62%患者PSA下降30%以上，35%患者PSA下降50%以上，卡巴他賽主要通過AR非依賴機(jī)制發(fā)揮作用，卡巴他賽與AR靶向藥物間無交叉耐藥性，對接受過AR靶向藥物治療的患者卡巴他賽是一個重要治療選擇[23]。

一項研究表明多西他賽耐藥細(xì)胞對卡巴他賽具有交叉耐藥性[24]；卡巴他賽可以共享多西他賽耐藥相關(guān)的機(jī)制，然而，對卡巴他賽的耐藥性不如多西他賽那樣強(qiáng)，卡巴他賽保留了多西他賽后的療效。然而，臨床反應(yīng)可能因交叉耐藥機(jī)制而減弱。還證明了抗雄激素介導(dǎo)的ABCB1功能抑制對卡巴他賽敏感。

卡巴他賽作為多西他賽化療失敗后的治療手段，為一些患者提供了新的治療方法，但是卡巴他賽和多西他賽會產(chǎn)生交叉耐藥性，這樣就不能保證卡巴他賽在化療時產(chǎn)生更好的治療效果。

2.3以米托蒽醌為基礎(chǔ)的化療方案：米托蒽醌于1996年被批準(zhǔn)用于有癥狀的mCRPC的男性[25]，為化療作為晚期前列腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療開創(chuàng)先河。盡管這一方案目前已很少使用，但是對于其他化療藥物無效或者無法耐受化療不良反應(yīng)同時希望改善癥狀的患者，米托蒽醌仍然是合理的選擇[26]。加拿大一項Ⅲ期多中心研究隨機(jī)分配了161名患有mCRPC和骨痛的男性使用潑尼松或米托蒽醌加潑尼松。米托蒽醌-潑尼松組合被發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致更多的男性達(dá)到姑息反應(yīng)(P=0.01)。然而，組間PSA反應(yīng)率沒有差異，也沒有觀察到OS的差異[27]。Osoba及其同事隨后報告了對該研究的QoL的二次分析，與對照組相比，米托蒽醌-潑尼松組的生活質(zhì)量顯著改善(P=0.009)。鑒于當(dāng)時令人鼓舞的姑息性益處和缺乏替代治療選擇，米托蒽醌(與潑尼松一起給予)被批準(zhǔn)用于患有mCRPC的男性[28]。一項研究結(jié)果表明米托蒽醌聯(lián)合潑尼松治療激素抵抗性前列腺癌臨床療效顯著，與多西他賽聯(lián)合潑尼松相近，但其不良反應(yīng)的發(fā)生率低于多西他賽聯(lián)合潑尼松治療的發(fā)生率[29]。

3 小結(jié)

多西他賽作為mCRPC一線化療方案而且內(nèi)分泌治療聯(lián)合多西他賽，可以提高患者的存活率，但是隨著化療藥物產(chǎn)生耐藥會使治療陷入困境。卡巴他賽作為二線化療方案，被批準(zhǔn)用于治療多西他賽失敗的CRPC。值得關(guān)注的是多西他賽耐藥細(xì)胞對卡巴他賽具有交叉耐藥性，因此削減了卡巴他賽的有效率。一些研究也正在著手解決其耐藥性。米托蒽醌的作用僅以緩解骨轉(zhuǎn)移灶的疼痛，減輕不良反應(yīng)，提高生活質(zhì)量為主，對延長OS無明顯益處。雖然不斷出現(xiàn)新的治療方法，但是對CRPC患者沒有更有效的治療手段，可以嘗試通過聯(lián)合的治療手段來進(jìn)行更多的研究。