在化療后乳腺癌人群中開展肝主疏泄與認(rèn)知衰退試驗(yàn)的可行性分析*

王 冰 趙東曉 關(guān)徐濤 高 萍

乳腺癌是女性最易受威脅的癌癥之一,發(fā)病人數(shù)越來(lái)越多,而且也是全世界發(fā)病排第二位的惡性腫瘤[1]。但隨著綜合治療技術(shù)的不斷發(fā)展,復(fù)發(fā)、病死率已經(jīng)明顯減低，患者的生存時(shí)間也隨之延長(zhǎng)，這當(dāng)然與化療密切相關(guān)。雖然化療方案越發(fā)先進(jìn)，但是由于化療不良作用(如脫發(fā)、嘔吐、肢體麻木、免疫力降低等)的存在，患者極易產(chǎn)生排斥、憤怒、郁悶、易激動(dòng)等負(fù)性情緒；有研究發(fā)現(xiàn)[2]乳腺癌患者接受化療后極容易出現(xiàn)上述不良情緒或較前嚴(yán)重?；煂?duì)大腦記憶力等認(rèn)知能力也造成了負(fù)面影響，大幅度減低患者的生存質(zhì)量。化療相關(guān)認(rèn)知功能障礙(Chemotherapy-induced cognitive impairment，CICI)，指的是腫瘤患者在化療進(jìn)行中或化療結(jié)束后產(chǎn)生的學(xué)習(xí)信息能力、視覺空間功能、推理思維能力等認(rèn)知領(lǐng)域侵害[3]。有臨床研究顯示，CICI在腫瘤中很多見，發(fā)生率基本在16%～74%，在乳腺癌化療后患者中，更是被報(bào)道經(jīng)常忘記事情、反應(yīng)遲鈍等。美國(guó)癌癥學(xué)會(huì)將其概括為回憶受限、注意渙散、健忘、協(xié)調(diào)能力差以及行動(dòng)力低下等。神經(jīng)心理學(xué)研究也顯示乳腺癌患者在化療完成或者晚期都存在一定程度的認(rèn)知受損[4]。雖然已有學(xué)者研究證實(shí)了乳腺癌CICI的存在，但很少對(duì)其治療進(jìn)行研究，所以進(jìn)行乳腺癌人群的認(rèn)知功能篩查，提高術(shù)后化療后乳腺癌患者的生存質(zhì)量顯得尤為重要，也可為我們課題組下一步對(duì)其進(jìn)行中醫(yī)中藥治療提供理論依據(jù)。

1 乳腺癌的負(fù)性情緒

情緒不穩(wěn)定者合并大量負(fù)性情緒，會(huì)降低正常個(gè)體的工作效率，可能反復(fù)出現(xiàn)失眠、頭暈、頭疼癥狀導(dǎo)致內(nèi)分泌失調(diào)，日久發(fā)展為抑郁證。對(duì)于患者來(lái)說(shuō)，負(fù)性情緒會(huì)打擊其接受治療的信心，甚至拒絕進(jìn)一步治療，增加了治療難度，減少了康復(fù)的希望；給醫(yī)護(hù)工作造成阻礙；憂思過(guò)度也會(huì)損害身體免疫力，減小治療有效率；相比較于情緒穩(wěn)定者，情緒不穩(wěn)定者(高神經(jīng)質(zhì))對(duì)負(fù)性情緒刺激具有高敏感性，持久的緊張、悲觀情緒會(huì)對(duì)機(jī)體造成慢性應(yīng)激，到一定程度便出現(xiàn)健忘、失眠、注意力渙散等認(rèn)知功能降低的表現(xiàn)。李寧[5]、劉紫陌等[6]學(xué)者進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究的結(jié)果與此一致，提示憤怒等情緒使中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，進(jìn)而降低認(rèn)知能力。負(fù)性情緒刺激會(huì)損害人體消化、循環(huán)、神經(jīng)、內(nèi)分泌等各大系統(tǒng)，出現(xiàn)頭暈頭痛、失眠等癥狀，嚴(yán)重者形成心理疾病，更甚者致癌。負(fù)性情緒對(duì)人體傷害頗多，所以我們的研究很有必要。

乳腺癌化療患者經(jīng)常存在不同程度的煩躁、郁悶等情緒，而且合并煩躁情緒患者癌性疼痛較化療前更為明顯[7]。這可能是因?yàn)椴煌榫w特質(zhì)的影響所致。相比情緒穩(wěn)定者，情緒不穩(wěn)定患者具有高神經(jīng)質(zhì)，面對(duì)疾病的折磨往往更深刻、更頻繁地感受到恐懼、無(wú)奈、疼痛等不良情緒體驗(yàn)，而且多采取退縮、厭世、回避等方式。乳腺癌化療后患者存在大量負(fù)性情緒，負(fù)性情緒降低其生活質(zhì)量，關(guān)注乳腺癌化療患者負(fù)性情緒非常有必要，利于臨床上預(yù)防此類情緒特質(zhì)產(chǎn)生[8]。

2 乳腺癌負(fù)性情緒的可能發(fā)病機(jī)制

應(yīng)激學(xué)說(shuō)是眾多衰老假說(shuō)之一，應(yīng)激是體內(nèi)對(duì)于內(nèi)部以及外部刺激所產(chǎn)生的非特異性的免疫應(yīng)答，應(yīng)激來(lái)源不一，對(duì)于機(jī)體社會(huì)環(huán)境的改變、自然災(zāi)害以及情緒都可以造成應(yīng)激。而過(guò)度的應(yīng)激會(huì)激發(fā)出機(jī)體的神經(jīng)內(nèi)分泌免疫反映，而下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)是應(yīng)激反應(yīng)的核心部分。HPA軸可以釋放多種激素如糖皮質(zhì)激素(GC)、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(Corticotropin releasing hormone,CRH)等。由于HPA軸的過(guò)度激活可使得下丘腦釋放腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素增多，從而導(dǎo)致垂體釋放較多的ACTH，然而后者又可再次作用于腎上腺皮質(zhì)，引起GC水平的上升。大量現(xiàn)代研究表明長(zhǎng)期情緒調(diào)節(jié)不良，復(fù)負(fù)性情緒積累可導(dǎo)致多種疾病其中不乏認(rèn)知相關(guān)性疾病[9]如MCI、AD、抑郁癥等，而這些也與HPA軸的過(guò)度亢進(jìn)有密切關(guān)系。HPA軸功能持續(xù)亢進(jìn)會(huì)導(dǎo)致皮質(zhì)醇升高并激活糖皮質(zhì)激素受體(GR)，而GR對(duì)應(yīng)激反應(yīng)十分敏感同時(shí)又十分容易受損[10]，最終損壞海馬神經(jīng)細(xì)胞，致使海馬體積縮小從而損傷認(rèn)知功能，加速腦老化進(jìn)程。所以長(zhǎng)期負(fù)性情緒積累可導(dǎo)致HPA軸的過(guò)度亢進(jìn)從而使得認(rèn)知功能下降。

氧化應(yīng)激是指人體內(nèi)自由基 (Reactive oxygen species, ROS) 的產(chǎn)生與消除，氧化與抗氧化之間作用紊亂, 可能與ROS生成量多、使用太少，或機(jī)體補(bǔ)充抗氧化物質(zhì)過(guò)多反而導(dǎo)致抗氧化能力減低等，最終造成機(jī)體氧化加劇，炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，機(jī)體分泌大量蛋白酶，造成氧化中間產(chǎn)物堆積，最終損害機(jī)體細(xì)胞或組織。Kohler等[11]研究顯示氧化應(yīng)激反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致或加劇患者的多睡少動(dòng)、思維禁錮及行動(dòng)遲緩、情緒調(diào)節(jié)不良、認(rèn)知缺損等各種病態(tài)表現(xiàn)。氧化應(yīng)激也會(huì)加重大腦功能損傷[12]。

3 乳腺癌CICI的中醫(yī)病因病機(jī)

乳癌病又稱為“乳巖”“翻花石榴”等，屬于“癥積”的范疇。病因有“正氣虛衰、情志失調(diào)、外邪侵襲、飲食過(guò)度”等。情志失調(diào)對(duì)其影響最直接。乳房積塊與人體五臟六腑均有關(guān)聯(lián)，但是與肝關(guān)系最密切，具體表現(xiàn)為肝經(jīng)與肝血方面[13]?！鹅`樞·經(jīng)脈》認(rèn)為足厥陰上至肝膈，布滿胸脅環(huán)繞乳頭而分布，肝經(jīng)循行部位與乳房相關(guān)，元·朱丹溪認(rèn)為，乳癌乃肝郁成核，乳巖多發(fā)于女性，因女性經(jīng)帶胎產(chǎn)都耗傷肝血，易致肝血虛，所以女子肝中氣血和乳巖關(guān)系密切。清朝顧世澄認(rèn)為“男女乳頭均屬于肝”。上述均表明了肝與乳房息息相關(guān)。明朝孫一奎指出“血為水谷精微所化生，散于臟腑……女子乳汁、經(jīng)水皆來(lái)于此”。乳汁與肝關(guān)系密切。因全身之血，雖來(lái)源于水谷，但貯藏于肝，肝主宣發(fā)肅降，將氣血輸布至五臟六腑，其中上輸乳房部分，通過(guò)蒸騰氣化作用，化為乳汁。故肝經(jīng)氣血與乳腺關(guān)系密切。

肝主疏泄，主司人的精神、意識(shí)等情志活動(dòng)，女性本身易情緒不穩(wěn)定，經(jīng)帶胎產(chǎn)引起氣血變化，更易肝氣郁結(jié)。乳癌基本病機(jī)為：脾虛運(yùn)化無(wú)源，腎精虧虛沖任失調(diào)；肝血虛，乃本虛；情志失調(diào)，肝郁氣滯，乳絡(luò)郁滯是關(guān)鍵；而血瘀痰凝是其標(biāo)實(shí)?！肚嗄颐卦E》指出乳巖乃脾性多疑……多怒，多思所生成，導(dǎo)致肝氣不舒, 陽(yáng)明之血騰沸[14]，可見肝氣郁結(jié)，情志失調(diào)對(duì)乳癌發(fā)病的主要誘導(dǎo)作用。加上先天不足，后天失于調(diào)和，造成邪毒堆積，乳絡(luò)阻滯加重，肝氣乘脾，脾虛則痰凝，痰瘀凝滯乳絡(luò)日久，終發(fā)為積塊。

中醫(yī)整體觀念強(qiáng)調(diào)“形神合一”，形是人的外在軀體，神指人的內(nèi)在情志，既需要?dú)庋K腑調(diào)和，又需要各種情志活動(dòng)。中醫(yī)七情乃喜、恐、思、驚、怒、憂、悲等七種情志變化，是人們對(duì)周圍環(huán)境和征象所表現(xiàn)出的情感體驗(yàn)，在適度的范圍內(nèi)，情志一般不會(huì)造成疾病，若機(jī)體受到劇烈而長(zhǎng)期的外界刺激后，超出了人體可以耐受的范疇，則導(dǎo)致五臟受損, 臟腑功能調(diào)節(jié)異常, 或機(jī)體氣血陰陽(yáng)失于平和，就會(huì)致病，或使原有癥狀加重、惡化，中醫(yī)稱為“情志致病”。七情以五臟、氣血津液為物質(zhì)基礎(chǔ)，五臟與七情的變化又相互影響，例如《黃帝內(nèi)經(jīng)》認(rèn)為“喜樂會(huì)損傷心氣，大怒會(huì)損傷肝臟，悲憂損傷脾臟”。先秦時(shí)代就有關(guān)于情志致病的觀點(diǎn)，如《素問》中的《陰陽(yáng)應(yīng)象大論》指出:“五內(nèi)化生五氣，方得生出喜怒悲憂恐”?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》有“大怒則氣上，乃至嘔血或飧泄”“驚恐難解易傷精，傷精易致骨萎軟”等情志導(dǎo)致癥狀的記載。郁病、梅核氣等皆屬情志病。情志太過(guò)會(huì)損傷機(jī)體臟腑功能，也會(huì)阻礙氣血運(yùn)行，因此調(diào)暢情志對(duì)預(yù)防疾病的發(fā)生具有有利的作用。朱丹溪認(rèn)為“氣血若得相合，則諸疾難生，然而若情志不暢，則百病始發(fā)”[15]。情志還可導(dǎo)致精血瘀滯、生痰化飲等多種病證；情志致病主要以氣機(jī)失調(diào)為主，氣機(jī)升降失調(diào)，則臟腑功能紊亂，導(dǎo)致正氣虧虛，邪氣易湊，邪盛正虛則致病。肝主疏泄功能，與情志關(guān)系密切，肝臟異常變化會(huì)影響大腦及植物神經(jīng)功能，長(zhǎng)期的情志應(yīng)激變化會(huì)引起腦中樞機(jī)能異常和神經(jīng)交感、內(nèi)分泌功能失調(diào)[16]。

中醫(yī)學(xué)中沒有CICI的病名，根據(jù)其定義及表現(xiàn)，屬于中醫(yī)“健忘”“癡呆”的范圍，健忘同時(shí)也稱之為“喜忘”“多忘”，是本虛標(biāo)實(shí)之病。古代醫(yī)學(xué)認(rèn)為健忘多為虛證，病發(fā)于心腎脾，病機(jī)多為心神虛損、脾氣虧虛和腎精耗竭。痰、熱和瘀是使健忘發(fā)展為癡呆的關(guān)鍵因素[17]。關(guān)于癡呆，藏象學(xué)說(shuō)認(rèn)為 ，腦主管元神，心主司識(shí)神，中醫(yī)里認(rèn)為其病在腦，與心肝腎脾等休戚相關(guān)，初發(fā)病多實(shí)性病癥，痰濁蒙于頭竅、瘀血阻于腦絡(luò)發(fā)為此病。久病則精氣虧損，則為本虛。陰陽(yáng)氣血不足為主。健忘、癡呆等神志病癥病因主要為陰陽(yáng)失于平衡、臟腑精氣虛衰等，臟腑精氣衰則不能供養(yǎng)腦部，心腦不得滋養(yǎng)，內(nèi)在空虛，外界邪氣易于侵?jǐn)_腦神，終致神明失用，進(jìn)而產(chǎn)生健忘、癡呆等認(rèn)知缺損病癥。陳士鐸認(rèn)為肝郁乘脾，不能化痰，胃虛無(wú)法制約水液，而痰不得化，聚胸中，上心竅，使神明模糊而成呆病?？梢姲V呆起于肝氣郁結(jié)，困滯脾胃生痰，痰上蒙清竅，神明受擾，因而成健忘、不識(shí)人等認(rèn)知缺損病癥[18]。

綜上，健忘、癡呆病發(fā)于腦，與肝脾腎等臟腑功能密不可分，腦髓空虛、腎精不足的前提下，患者心情郁悶，肝氣不舒，肝氣犯于脾胃，化濕成痰，痰蒙心竅，終致神智不清等癥狀。現(xiàn)代醫(yī)家指出腦不僅調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，也與情志活動(dòng)、免疫系統(tǒng)的息息相關(guān)，健忘、癡呆者神明失用同時(shí)也會(huì)損傷機(jī)體神經(jīng)內(nèi)分泌和情志活動(dòng)。通常中醫(yī)對(duì)健忘、癡呆等研究多集中于腦腎方面，本課題研究將其與肝之疏泄作用聯(lián)系起來(lái)，此為我們的創(chuàng)新之處，即將情志、認(rèn)知、神經(jīng)內(nèi)分泌結(jié)合起來(lái)探討其關(guān)聯(lián)。