鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑治療2型糖尿病合并慢性腎臟病患者的臨床研究進(jìn)展

林 巖，李 青

(天津市泰達(dá)醫(yī)院，天津 300457)

慢性腎臟病(CKD)是2型糖尿病(T2DM)的常見并發(fā)癥，會(huì)導(dǎo)致全因和心血管死亡率增加。因此，在T2DM患者中，延緩CKD的進(jìn)展十分必要。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 (SGLT2)抑制劑是一類新型的降糖藥物，通過增加尿糖排泄發(fā)揮降糖作用。該類藥物除了具有降糖、降壓、減少心血管事件外，還具有一定的腎臟保護(hù)作用。本文將對(duì)SGLT2抑制劑的心腎獲益臨床研究、腎保護(hù)機(jī)制、最新指南對(duì)SGLT2的用藥建議做一綜述，以及討論其是否可以應(yīng)用于非糖尿病的CKD患者。

2型糖尿病(T2DM)患者常并發(fā)慢性腎臟病(CKD)，慢性腎臟病是2型糖尿病的常見并發(fā)癥。2型糖尿病患者中CKD的存在具有特殊的臨床意義，它與全因和心血管死亡率的增加有關(guān)。因此，對(duì)于T2DM合并CKD的患者，需要早起干預(yù)治療，以延緩CKD的進(jìn)展。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 (SGLT2)抑制劑是近年來研制的新型口服降糖藥，作用于腎近端小管，抑制葡萄糖重吸收，增加尿糖排泄，因此有很好的降糖作用。此外，除具有良好的降糖療效外，通過降低蛋白尿及體重、血壓等，在心腎保護(hù)方面具有一定的優(yōu)勢(shì)。本文將對(duì)SGLT2抑制劑的心腎獲益臨床研究、腎保護(hù)機(jī)制、最新指南對(duì)SGLT2的用藥建議做一綜述，以及討論其是否可以應(yīng)用于非糖尿病的CKD患者。

1 SGLT2抑制劑對(duì)2型糖尿病患者心腎獲益的臨床研究

自2008年以來，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)和其他監(jiān)管機(jī)構(gòu)規(guī)定，所有新型降糖藥都必需進(jìn)行長期的心血管安全性試驗(yàn)，主要是為了應(yīng)對(duì)有些藥物(如羅格列酮)有效改善血糖的同時(shí)可能會(huì)增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。然而，近幾年發(fā)表的關(guān)于SGLT2抑制劑的幾個(gè)大型心血管試驗(yàn)研究結(jié)果，顯示了這類藥物對(duì)2型糖尿病患者心血管和腎臟的意想不到的有益作用。

近年來備受關(guān)注的關(guān)于SGLT2抑制劑心血管結(jié)局的三個(gè)大型臨床研究，一個(gè)是恩格列凈心血管結(jié)局的研究(EMPA-REG OUTCOME)，一個(gè)是卡格列凈心血管結(jié)局的研究(CANVAS)，另一個(gè)是達(dá)格列凈心血管結(jié)局的研究(DECLARE-TIMI58)，三個(gè)研究均表明SGLT2抑制劑可以很好地改善T2DM患者心血管疾病(CVD)的預(yù)后[1-4]。EMPA-REG OUTCOME研究和CANVAS研究均觀察到SGLT2抑制劑對(duì)于T2DM患者具有很好的腎保護(hù)作用[4-5]，這個(gè)作用又被專門驗(yàn)證卡格列凈是否有腎保護(hù)作用的CREDENCE研究證實(shí)。

全球首個(gè)降糖藥物的腎臟結(jié)局研究CREDENCE研究結(jié)果已于2019年4月公布，不同的是，CREDENCE研究人選的是有大量蛋白尿或eGFR在30～90 ml/min·1.73 m2的2型糖尿病患者，且這些腎臟疾病高風(fēng)險(xiǎn)人群采用了指南推薦的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持的所有保護(hù)措施，包括降壓治療、降脂治療、抗血小板治療，以及充分使用RAAS抑制劑，包括ACEI或ARB。試驗(yàn)預(yù)計(jì)隨訪時(shí)間為5.5年，但值得注意的是，CREDENCE研究在中期分析中，因研究數(shù)據(jù)已經(jīng)達(dá)到了預(yù)先規(guī)定的療效，而被數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)通知提前停止試驗(yàn)。試驗(yàn)共納入4401例合并有CKD的2型糖尿病患者，腎臟復(fù)合終點(diǎn)是開始腎臟替代治療、血肌酐倍增(血肌酐升高2倍以上且時(shí)間超過30 d)，因腎臟或心血管死亡，與安慰劑組相比，腎臟復(fù)合終點(diǎn)降低30%，進(jìn)入ESRD風(fēng)險(xiǎn)降低32%，降低蛋白尿達(dá)31%，同時(shí)再次印證了卡格列凈的心血管保護(hù)作用[6]。

2 SGLT2抑制劑的腎臟保護(hù)作用

SGLT2抑制劑的腎保護(hù)機(jī)制在不斷發(fā)展，雖然應(yīng)用SGLT2抑制劑降低血糖是防治糖尿病腎病(DKD)的核心，但也有獨(dú)立于降糖的直接效應(yīng)，一種假說機(jī)制是通過恢復(fù)腎小管-腎小球反饋使腎小球血流動(dòng)力學(xué)正?；９芮蚍答伿侵改I小球?yàn)V過液在到達(dá)致密斑時(shí)，可以反饋性對(duì)入球小動(dòng)脈的舒張、收縮產(chǎn)生影響。由腎小球高濾過引起的高壓力是至少75%的1型糖尿病(T1DM)患者和40%的2型糖尿病(T2DM)患者的早期血流動(dòng)力學(xué)改變[7]。腎小球高濾過是由高血糖等代謝紊亂引起的，在糖尿病患者中，SGLT2活性增強(qiáng)，近端腎小管對(duì)葡萄糖和Na+的重吸收增加，流到遠(yuǎn)端腎小管致密斑處的Na+和葡萄糖減少，由此導(dǎo)致的管狀上皮細(xì)胞基底外側(cè)膜ATP釋放的減少從而減少了腺苷的產(chǎn)生，引起腎小球入球小動(dòng)脈擴(kuò)張，腎血流量及GFR升高，導(dǎo)致腎小球高灌注、高壓力、高濾過狀態(tài)[8]。持續(xù)的高灌注、高壓力、高濾過狀態(tài)，將導(dǎo)致腎小球內(nèi)皮損傷，基底膜增厚，逐漸導(dǎo)致腎小球硬化，并最終導(dǎo)致腎功能衰竭。

SGLT2抑制劑作用于近端腎小管，抑制了Na+和葡萄糖的重吸收，使轉(zhuǎn)運(yùn)到致密斑處的Na+和葡萄糖增多，使入球小動(dòng)脈收縮，降低腎小球高灌注、高濾過、高壓力，從而起到保護(hù)腎臟的作用[9]。在T1D大鼠模型中，使用非選擇性SGLT抑制劑根皮苷phlorizin觀察到這種效應(yīng)，在小鼠T1D模型中使用選擇性SGLT2抑制劑恩格列凈也觀察到這種效應(yīng)[10-11]。在T1D合并腎小球高濾過的患者中，應(yīng)用SGLT2抑制劑恩格列凈治療，可降低腎小球?yàn)V過率(菊粉清除率)33 ml/min·1.73平方米(平均SD 172±23 ml/min·1.73 m2)降至139±25 ml/min·1.73 m2，同時(shí)也降低了血漿一氧化氮的水平，增加了腎血管阻力[12]。

SGLT2抑制劑可能有額外抗炎和抗纖維化作用，進(jìn)而起到腎保護(hù)作用。在近端腎小管細(xì)胞中，SGLT2抑制劑抑制了高血糖介導(dǎo)的活性氧增加[13-14]。在糖尿病大鼠和小鼠的模型中，應(yīng)用SGLT2抑制劑可減輕腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化[15]。在應(yīng)用達(dá)格列凈治療的T2DM患者中觀察到，腎小管損傷標(biāo)志物(如腎損傷分子1)和炎癥標(biāo)志物(如白介素-6)的尿排出量減少[13]。

3 SGLT2抑制劑對(duì)T2DM合并CKD患者危險(xiǎn)因素的影響

眾所周知，控制血糖可以降低DKD發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)，特別是在糖尿病的早期[16]。在糖尿病且腎功能正常的患者中，SGLT2抑制劑可使糖化血紅蛋白降低約1%[17]。SGLT2抑制劑隨著腎小球?yàn)V過率(eGFR)的降低，降糖作用減弱[17-18]。例如，接受恩格列凈治療的60

肥胖是導(dǎo)致2型糖尿病的一個(gè)主要因素，減重是治療2型糖尿病肥胖患者的關(guān)鍵策略，此外，減重本身可減少蛋白尿和降低腎小球高濾過，SGLT2抑制劑的減重作用對(duì)于糖尿病的患者可間接起到腎保護(hù)作用[12，20]。在腎功能正常的患者中，SGLT2抑制劑可通過尿中排糖減少60～80克葡萄糖(240～320卡路里)，每月體重下降0.9～1.4公斤[21]。然而，在6個(gè)月治療后，體重下降2.3～3.2公斤后，體重下降趨于平穩(wěn)[17]。值得注意的是，近期一項(xiàng)恩格列凈三期臨床試驗(yàn)的匯總分析發(fā)現(xiàn)，eGFR低至30 ml/min·1.73 m2的患者仍有減重作用[18]。

2型糖尿病合并慢性腎臟病患者中高血壓不僅常見，同時(shí)也是導(dǎo)致CKD發(fā)生和發(fā)展重要因素，血壓升高或原有的高血壓均會(huì)通過升高腎小球內(nèi)壓而加重尿白蛋白排出，加速腎臟病進(jìn)展和促進(jìn)腎功能惡化。因此，積極降壓治療可延緩腎臟病進(jìn)展。觀察恩格列凈、達(dá)格列凈和卡格列凈的降壓作用，每種藥的收縮壓降低約5 mm Hg，舒張壓降低約2 mm Hg[17，22-23]。使用恩格列凈和達(dá)格列凈治療3～4個(gè)月后，收縮壓下降最明顯[1，24]。和降糖作用不同，隨著DKD患者eGFR的下降，應(yīng)用SGLT2抑制劑血壓下降的幅度是恒定的，甚至可能增加[5]。如在接受恩格列凈治療的T2D患者中，eGFR≥90 ml/min·1.73 m2的患者收縮壓平均下降3 mm Hg，eGFR在60～89 ml/min·1.73 m2的患者收縮壓平均下降4 mm Hg，eGFR在30～59 ml/min·1.73 m2的患者收縮壓平均下降6 mm Hg，eGFR<30 ml/min·1.73 m2的患者收縮壓平均下降7 mm Hg[18]。血壓下降的機(jī)制是多重的，可能包括利尿、減重、改善內(nèi)皮功能和血管順應(yīng)性[25-27]。

4 SGLT2抑制劑的應(yīng)用是否可以擴(kuò)展到不伴有糖尿病的CKD患者

SGLT2抑制劑已經(jīng)成為降低2型糖尿病患者腎臟和心血管事件發(fā)生率的有效藥物。它們明顯能夠減緩腎功能的進(jìn)行性下降，但這并不能完全用血糖控制來解釋，這涉及其他非血糖途徑，包括利尿，恢復(fù)管球反饋使腎小球入球小動(dòng)脈收縮，改善腎組織缺氧，減輕炎癥和纖維化。如果這些機(jī)制中的一個(gè)或多個(gè)是有效的，那么SGLT2抑制劑也可能對(duì)沒有糖尿病的CKD患者有益。

根據(jù)SGLT2抑制劑的腎保護(hù)機(jī)制，我們可以想到一些腎臟疾病可能會(huì)受益于SGLT2抑制劑的治療，如肥胖引起的CKD、高血壓性腎病、慢性腎小球腎炎。肥胖引起的CKD的特征是腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變，導(dǎo)致腎小球高灌注、高濾過，SGLT2抑制劑一方面可以通過使入球小動(dòng)脈收縮降低腎小球高灌注，一方面可以減重，二者均可達(dá)到一定的治療效果。在高血壓性腎病患者中，腎臟血漿流量增加和腎小球內(nèi)高壓力是動(dòng)脈硬化的結(jié)果。SGLT2抑制劑可以降低腎小球內(nèi)壓，減輕動(dòng)脈硬化，有助于延緩CKD的進(jìn)展。各種病理類型的慢性腎小球腎炎也可能受益于SGLT2抑制，腎小球疾病常主要表現(xiàn)為蛋白尿和高血壓，大多數(shù)患者對(duì)RAAS抑制劑有反應(yīng)。值得注意的是，RAAS抑制劑的作用機(jī)制與SGLT2抑制劑不同。RAAS抑制劑通過抑制血管緊張素II引起的入球小動(dòng)脈收縮來降低腎小球內(nèi)壓，而SGLT2抑制劑則通過管球反饋使腎小球入球小動(dòng)脈收縮，如前面所述。因此，SGLT2抑制劑可作為一種替代治療方法，或作為RAAS抑制劑的補(bǔ)充，進(jìn)一步延緩腎功能的下降，而不會(huì)引起高鉀血癥。

目前關(guān)于SGLT2抑制劑應(yīng)用于慢性腎臟病的大型研究是DAPA-CKD，共納入DAPA-CKD試驗(yàn)入選人群為eGFR≥25且≤75 ml/min·1.73 m2、尿蛋白/肌酐比值≥200且≤5 000 mg/g的4304例患者(糖尿病腎病2906例、非糖尿病腎病1398例)，大多數(shù)患者在入選時(shí)接受RAAS抑制劑最大耐受劑量治療4周以上，隨機(jī)分為達(dá)格列凈組和安慰劑組，主要終點(diǎn)包括eGFR持續(xù)下降≥50%、終末期腎病、因腎臟或心血管因素死亡。研究中期進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，由于顯示療效非常顯著，獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)決定研究提前結(jié)束，中位的隨訪時(shí)間為2.4年。結(jié)果顯示，與安慰劑比較，達(dá)格列凈顯著降低主要終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)39%，從而得出結(jié)論，與安慰劑相比，無論是否有糖尿病，加用達(dá)格列凈可降低腎功能衰竭、心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)，延長患者生存期[28]。

5 SGLT2抑制劑的臨床應(yīng)用

自2013年美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)了卡格列凈用于治療T2D以來，SGLT2抑制劑這一類藥物在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用。2019ESC/EASD(歐洲心臟病學(xué)學(xué)會(huì)與歐洲糖尿病研究學(xué)會(huì))推薦2型糖尿病合并心血管疾病、慢性腎臟病及心血管危險(xiǎn)因素的患者，首選SGLT2抑制劑，不管是剛開始治療還是已經(jīng)在使用二甲雙胍。2020 ADA(美國糖尿病學(xué)會(huì))指南推薦一線治療仍為二甲雙胍和綜合生活方式改善，對(duì)于2型糖尿病合并動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)、或伴有心血管病高危因素、慢性腎臟病或心衰的患者，無論血糖是否達(dá)標(biāo)，無論糖化血紅蛋白水平基線水平及目標(biāo)值如何，在二甲雙胍的基礎(chǔ)上首選SGLT2抑制劑。2020年11月《中國2型糖尿病防治指南》發(fā)布，同樣，對(duì)于合并CKD或心衰的2型糖尿病患者，不論其糖化血紅蛋白水平是否達(dá)標(biāo)，只要沒有禁忌證，都應(yīng)在二甲雙胍的基礎(chǔ)上加用SGLT2抑制劑?；诘湍I小球?yàn)V過率患者SGLT2抑制劑的有限的降糖效果，目前推薦用于eGFR≥30 ml/min·1.73 m2的DKD患者[29]。最近的指南不斷提高SGLT2抑制劑的地位，主要因?yàn)檫@類藥物不僅有很好的降糖作用，更重要的是有很好的心腎保護(hù)作用。

6 結(jié)論

迄今為止，T2DM合并CKD這一人群的死亡風(fēng)險(xiǎn)一直很高，而且在很大程度上沒有得到緩解，因此，在保護(hù)腎功能的同時(shí)提高T2DM和CKD患者的生存率是非常重要的。SGLT2抑制劑在防治T2DM合并CKD的患者具有很好的療效。此外，研究發(fā)現(xiàn)，SGLT2抑制劑的腎臟保護(hù)作用部分與降糖作用無關(guān)，DAPA-CKD研究結(jié)果提示，無論是否有糖尿病，加用達(dá)格列凈可降低腎臟風(fēng)險(xiǎn)及心血管死亡和因心衰住院的風(fēng)險(xiǎn)，目前正在進(jìn)行關(guān)于SGLT2抑制劑治療CKD的研究還有EMPA-KIDNEY研究。此外，在T1D患者中是否可以使用SGLT2抑制劑，這些方面的研究已經(jīng)開始進(jìn)行雙SGLT1/2抑制劑索格列凈sotagliflozin目前正在研究用于T1D患者[30]。因此，進(jìn)一步闡明SGLT2抑制劑潛在作用的生物學(xué)機(jī)制對(duì)于進(jìn)一步理解和更充分地利用這些藥物在糖尿病、CKD和CVD治療中的臨床應(yīng)用十分必要。