兒童癲癇停藥后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素分析

張宏達(dá)，姚寶珍

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院兒科，武漢 430060)

癲癇是一種以大腦皮質(zhì)神經(jīng)元反復(fù)異常放電導(dǎo)致的短暫性大腦功能障礙疾病，發(fā)作具有短暫性和重復(fù)性等特點(diǎn)。癲癇的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，主要與機(jī)體離子通道神經(jīng)遞質(zhì)及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞改變有關(guān)，依據(jù)發(fā)病原因不同可分為繼發(fā)性和原發(fā)性癲癇[1-3]。其中原發(fā)性癲癇是兒童神經(jīng)系統(tǒng)最常見的疾病之一，國內(nèi)有地區(qū)流行病學(xué)調(diào)查顯示，其發(fā)病率約為5‰[4]。隨著現(xiàn)代新型抗癲癇藥物在臨床中的廣泛應(yīng)用，雖然有60%～70%的患兒在經(jīng)過規(guī)范治療后一般預(yù)后較為良好，再次發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，可進(jìn)行正常的社會(huì)活動(dòng)，但停藥后癲癇復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)仍然存在。有研究發(fā)現(xiàn)，兒童癲癇停藥后平均復(fù)發(fā)率為28.6%[5]，也有研究表明其復(fù)發(fā)率最高可達(dá)66%[6]，其中以停藥1年內(nèi)的復(fù)發(fā)率最高，給患兒及其家庭帶來較為嚴(yán)重的生理、心理及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，加強(qiáng)對癲癇患兒停藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素的識別能力，對于采取適當(dāng)防治措施，減少復(fù)發(fā)具有重要的臨床意義。本研究主要探討兒童癲癇停藥后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2017年1月至2018年12月武漢大學(xué)人民醫(yī)院兒科收治的274例擬停用抗癲癇藥物的患兒作為研究對象，其中男109例、女165例，年齡1～14歲，平均(6.4±1.4)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患兒癲癇及復(fù)發(fā)符合中國抗癲癇協(xié)會(huì)制訂的2015年版《臨床診療指南：癲癇病分冊》[7]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，并按照指南中的要求進(jìn)行規(guī)范治療；②患兒完全停藥前癲癇疾病為初次發(fā)?。虎刍純耗挲g≤14歲，男女不限；④患兒隨訪時(shí)間超過1年以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：①相關(guān)臨床資料不全的患兒；②患兒伴有嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病(如腎功能障礙性疾病、慢性心力衰竭或惡性腫瘤)；③合并有精神性疾病史。本研究經(jīng)武漢大學(xué)人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患兒家屬均簽署知情同意書。

1.2研究方法 患兒經(jīng)規(guī)范抗癲癇治療后，通過綜合評估對達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)，在經(jīng)得患兒及其監(jiān)護(hù)人同意后予以停藥，并隨訪1年，采取門診隨訪和電話隨訪的方式，每3個(gè)月進(jìn)行1次隨訪。收集患兒臨床資料：①一般臨床資料，包括性別、年齡、發(fā)病年齡、有無癲癇家族史、發(fā)病原因、治療前發(fā)作頻率及治療前病程；②治療相關(guān)因素，如停藥時(shí)機(jī)(停藥前無發(fā)作時(shí)間)、停藥前腦電圖是否存在癇樣放電、停藥速度及是否聯(lián)合使用抗癲癇藥物等。所有臨床資料均由2名高年資的高級職稱醫(yī)師進(jìn)行獨(dú)立統(tǒng)計(jì)并交互驗(yàn)證以保證數(shù)據(jù)準(zhǔn)確無誤。

2 結(jié) 果

2.1停藥后患兒復(fù)發(fā)情況 274例擬停用抗癲癇藥物的患兒在隨訪期間有72例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為26.3%，平均復(fù)發(fā)時(shí)間為(5.37±0.98)個(gè)月。將隨訪期間內(nèi)復(fù)發(fā)的72例患兒作為復(fù)發(fā)組，202例未復(fù)發(fā)的患兒作為未復(fù)發(fā)組。

2.2不同癲癇類型復(fù)發(fā)率分布情況 在不同癲癇類型中，以部分全身泛化復(fù)發(fā)率最高(40.7%)，其次為復(fù)雜部分性發(fā)作(28.9%)、強(qiáng)直型發(fā)作(23.1%)和陣攣型發(fā)作(20.3%)。見表1。

2.3兩組患兒一般資料比較 兩組患兒性別、年齡、家族史及發(fā)病原因比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，復(fù)發(fā)組患兒發(fā)病年齡≤2歲、治療前發(fā)作頻率>5次/年、治療前病程>1年的患兒比例顯著高于未復(fù)發(fā)組(P<0.01)。見表2。

表1 不同癲癇類型復(fù)發(fā)情況

表2 兩組癲癇患兒一般資料比較

2.4兩組患兒治療相關(guān)因素比較 復(fù)發(fā)組停藥時(shí)機(jī)(停藥前無發(fā)作時(shí)間)<4年、停藥前腦電圖存在癇樣放電、停藥速度<6個(gè)月及聯(lián)合使用2種以上抗癲癇藥物的患兒比例顯著高于未復(fù)發(fā)組(P<0.01)，見表3。

2.5兒童癲癇停藥后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素分析 對單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)一步行二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，發(fā)病年齡≤2歲、治療前發(fā)作頻率>5次/年、治療前病程>1年、停藥時(shí)機(jī)<4年、停藥前腦電圖存在癇樣放電、停藥速度<6個(gè)月及聯(lián)合使用2種以上抗癲癇藥物是兒童癲癇停藥后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表4。

表3 兩組癲癇患兒治療相關(guān)因素比較 [例(%)]

表4 兒童癲癇停藥后復(fù)發(fā)的二元Logistic回歸分析結(jié)果

3 討 論

目前癲癇的發(fā)病機(jī)制尚不明確，但多數(shù)研究證實(shí)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性和抑制性失衡與癲癇的發(fā)生顯著相關(guān)，其中離子通道功能障礙和神經(jīng)遞質(zhì)失衡與這種失衡密切相關(guān)[8-10]。近年有研究認(rèn)為，免疫功能紊亂也可能是導(dǎo)致癲癇發(fā)生的因素之一[11]。而兒童患者癲癇的發(fā)病因素更加復(fù)雜，具體表現(xiàn)在患兒經(jīng)過長期的藥物治療后停藥癲癇復(fù)發(fā)的現(xiàn)象仍然存在[12-13]。國外研究表明，幼兒至青春期癲癇患兒在經(jīng)過規(guī)范的抗癲癇治療后復(fù)發(fā)率為22.5%～35.0%[14]，國內(nèi)的研究相對較少，有報(bào)道復(fù)發(fā)率為22.4%～39.36%[15]。本研究274例癲癇患兒中，完全停藥后在隨訪期間癲癇復(fù)發(fā)72例，復(fù)發(fā)率為26.3%，與目前國內(nèi)外的文獻(xiàn)報(bào)道一致。

研究表明，不同癲癇類型的復(fù)發(fā)率可能存在一定差異[16]。本研究中，以部分全身泛化復(fù)發(fā)率最高，其次為復(fù)雜部分性發(fā)作、強(qiáng)直型發(fā)作和陣攣型發(fā)作，與蔡嘉琳等[17]的研究結(jié)果相符。不同癲癇類型復(fù)發(fā)率存在差異的原因可能是上述癲癇類型均是公認(rèn)的難治性癲癇，而目前抗癲癇藥物雖然對常見的癲癇類型具有較好的治療效果，但對難治性癲癇的預(yù)后較差。但值得注意的是，尚不能單純依靠癲癇的發(fā)作類型預(yù)測患兒停藥后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，還需結(jié)合患兒自身的生理病理情況及相關(guān)藥物治療因素進(jìn)行綜合判斷。

本研究二元Logistic回歸分析結(jié)果顯示，患兒發(fā)病年齡≤2歲、治療前發(fā)作頻率>5次/年、治療前病程>1年、停藥時(shí)機(jī)(停藥前無發(fā)作時(shí)間)<4年、停藥前腦電圖存在癇樣放電、停藥速度<6個(gè)月及聯(lián)合使用2種以上抗癲癇藥物可顯著增加癲癇患兒停藥后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)(P<0.05)。國外有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)[18]，患兒發(fā)病年齡≤2歲是停藥后癲癇復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測因素，其主要原因可能是2歲以下患兒常出現(xiàn)嚴(yán)重痙攣，且多伴有智力發(fā)育障礙或代謝障礙性疾病，可增加患兒停藥后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。癇樣放電是引起大腦皮質(zhì)損傷的主要因素之一，對癲癇復(fù)發(fā)有重要影響，因此一般在停藥前必須對患兒進(jìn)行腦電圖檢查。由于腦電圖恢復(fù)正常往往較臨床癥狀晚，腦電圖異常并不是停藥的絕對禁忌，但長期反復(fù)的高頻放電與癲癇的復(fù)發(fā)密切相關(guān)，研究認(rèn)為單次的腦電圖檢查異常預(yù)測有限，建議患者在減藥過程中定期復(fù)查以綜合分析判斷停藥時(shí)機(jī)[19]?；颊咧委熐暗陌l(fā)作頻率及抗癲癇治療前的病程與病情嚴(yán)重程度有關(guān)，一般認(rèn)為患者治療前的發(fā)作頻率越高病情越重，而治療前病程長則可能延誤治療導(dǎo)致病情進(jìn)展，屈會(huì)霞和朱彩華[20]研究發(fā)現(xiàn)，治療前發(fā)作頻率>5次/年和治療前病程>1年是癲癇復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，本研究結(jié)果與上述研究結(jié)果一致。突然停用抗癲癇藥物可誘發(fā)癲癇已得到廣泛認(rèn)可，但是有關(guān)停藥速度是否與患兒癲癇復(fù)發(fā)有關(guān)仍存在一定爭議，傅夏菲等[21]研究認(rèn)為停藥速度對癲癇的復(fù)發(fā)并沒有影響，但索軍芳等[22]研究認(rèn)為停藥時(shí)間<6個(gè)月與患兒癲癇復(fù)發(fā)存在密切關(guān)系，本研究結(jié)果與上述研究結(jié)果一致，因此鑒于大多數(shù)患兒癲癇復(fù)發(fā)集中于停藥后的前6個(gè)月，多數(shù)學(xué)者傾向于建議緩慢停藥至少6個(gè)月以上。目前對于癲癇的停藥時(shí)機(jī)尚無統(tǒng)一定論，通常認(rèn)為患兒2年以上未發(fā)作可考慮停藥，Deleo等[23]研究發(fā)現(xiàn)，停藥前無發(fā)作時(shí)間<4年的患兒復(fù)發(fā)率顯著高于≥4年的患兒，因此建議患兒在發(fā)作終止后仍然繼續(xù)服用4年以上，特別是對于部分難治性癲癇可能需要更長的控制時(shí)間。本研究結(jié)果還顯示，聯(lián)合使用抗癲癇藥物是癲癇復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其原因可能是本研究中大部分聯(lián)合用藥患兒停藥時(shí)均為同時(shí)停藥，而兩種藥物同時(shí)停用可導(dǎo)致嚴(yán)重戒斷綜合征，從而誘發(fā)癲癇發(fā)生，因此建議在聯(lián)合抗癲癇治療時(shí)先逐漸停用次選藥物，再逐漸停用首選藥物。

綜上所述，癲癇患兒停藥后的復(fù)發(fā)率較高，復(fù)發(fā)因素復(fù)雜，臨床中應(yīng)從患兒發(fā)病年齡、治療前發(fā)作頻率、治療前病程、停藥時(shí)機(jī)、停藥前腦電圖異常情況、停藥速度及具體的抗癲癇藥物治療方案等方面評估癲癇復(fù)發(fā)的因素。對有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患兒，可通過延長藥物控制時(shí)間、減緩?fù)Ｋ幩俣鹊确椒ㄓ枰灶A(yù)防，以減少癲癇的復(fù)發(fā)。