肥胖相關(guān)性腎病的研究進(jìn)展

庾雪鷹，黃意婷，岑 霞，黃國(guó)東

（廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬國(guó)際壯醫(yī)醫(yī)院，廣西 南寧 530000）

近年來(lái)，隨著人們飲食習(xí)慣和生活習(xí)慣的改變，肥胖人群的數(shù)量逐年增多。2017 年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）公布的數(shù)據(jù)顯示，2015 年全球約有1.077 億肥胖兒童和6.037 億肥胖成年人。我國(guó)20 ～69 歲居民肥胖的發(fā)生率約為10.98%。肥胖可引起多種疾病，如高血壓、2 型糖尿病、血脂異常、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合 征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）、肥胖相關(guān)性腎?。╫besity-related glomerulopathy，ORG）等。ORG 是指因肥胖導(dǎo)致的腎臟損傷。1974 年，Weisinger 等[1]最早研究證實(shí)肥胖與腎小球病變存在一定的關(guān)系。Kambham等[2]在2001 年將以肥胖伴蛋白尿?yàn)橹饕卣鞯募膊≌矫麨镺RG。目前，臨床上治療ORG 的方法主要是讓患者減重，同時(shí)對(duì)其進(jìn)行改善胰島素抵抗、調(diào)脂、控制血壓等治療。本文主要是對(duì)ORG 的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 ORG 的發(fā)病原因

ORG 起病隱匿，且病情進(jìn)展緩慢。關(guān)于ORG 的發(fā)病原因，目前臨床上尚無(wú)統(tǒng)一論斷。有研究指出，ORG 的發(fā)生與患者存在腎臟血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)改變、胰島素抵抗、炎癥反應(yīng)、腎素- 血管緊張素- 醛固酮（enin-angiotensionaldosterone system，RAAS）系統(tǒng)平衡失調(diào)、脂肪細(xì)胞因子表達(dá)失衡及遺傳因素等有關(guān)。

1.1 血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)改變

血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)改變是引起ORG 的主要原因之一。ORG 患者在發(fā)病的早期就存在腎臟血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)異常的情況，主要表現(xiàn)為腎小球?yàn)V過(guò)率升高、腎臟血流量增加、腎小管重吸收增加等。血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)改變可導(dǎo)致腎臟的入球動(dòng)脈擴(kuò)張、出球動(dòng)脈收縮，致使腎小球灌注壓升高及腎臟近曲小管對(duì)水鈉的重吸收增加，從而可導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)率升高，增加蛋白尿的排泄量。杜鵑等[3]研究認(rèn)為，腎小球長(zhǎng)期處于“三高”（高灌注、高濾過(guò)、高壓力）狀態(tài)會(huì)引起腎小球毛細(xì)血管壁張力增高、腎小球系膜細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞破壞，最終可導(dǎo)致腎小球肥大、纖維化及硬化。

1.2 胰島素抵抗

有研究指出，胰島素抵抗與ORG 的發(fā)生、發(fā)展具有一定的相關(guān)性。肥胖患者ORG 的發(fā)生率與其胰島素抵抗的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，胰島素抵抗越嚴(yán)重者ORG 的發(fā)生率越高。腎小球?yàn)V過(guò)率升高及腎臟近曲小管對(duì)水鈉的過(guò)度重吸收可導(dǎo)致腎臟肥大、腎臟血管的通透性增加及血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂等，從而可對(duì)腎臟造成損害。而腎臟血管通透性增加及血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂均與胰島素抵抗密切相關(guān)[4]。肥胖患者體內(nèi)胰島素的生物學(xué)作用會(huì)被削弱，易發(fā)生胰島素抵抗，其機(jī)體為了維持血糖水平的穩(wěn)定會(huì)代償性地分泌更多的胰島素，從而可引起高胰島素血癥。高胰島素血癥患者普遍存在血脂異常的情況，而血脂異?？芍苯訉?dǎo)致腎小管對(duì)尿酸的重吸收增加，進(jìn)而可引起高尿酸血癥，加重腎臟損傷。

1.3 RAAS 系統(tǒng)平衡失調(diào)

RAAS 系統(tǒng)對(duì)腎臟起著重要的調(diào)節(jié)作用。RAAS 系統(tǒng)的過(guò)度激活可導(dǎo)致腎臟的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)發(fā)生改變，進(jìn)而可導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)率升高，引起腎性高血壓。肥胖患者體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生大量的血管緊張素原，從而可過(guò)度激活RAAS 系統(tǒng)，使機(jī)體釋放過(guò)多的血管緊張素和醛固酮，導(dǎo)致腎臟內(nèi)出球小動(dòng)脈的壓力高于入球小動(dòng)脈，進(jìn)而可使腎小球處于“三高”狀態(tài)，引起腎功能損傷。Felizardo 等[5]研究指出，血管緊張素Ⅱ在促進(jìn)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β 的生成中起著重要的作用，可引起腎臟纖維化及足細(xì)胞凋亡。Rüster 等[6]研究發(fā)現(xiàn)，用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensin Ⅱ receptor blockers，ARB）對(duì)ORG 患者進(jìn)行治療能顯著減少其蛋白尿，緩解其腎臟的壓力。由此可見(jiàn)，RAAS 系統(tǒng)平衡失調(diào)在ORG 的發(fā)生、發(fā)展中起著不可忽視的作用。

1.4 脂肪細(xì)胞因子表達(dá)失衡

人體腎臟內(nèi)脂肪的過(guò)度堆積可損傷腎小球系膜細(xì)胞的結(jié)構(gòu)，影響腎臟毛細(xì)血管的功能，造成足細(xì)胞凋亡，進(jìn)而可導(dǎo)致腎臟發(fā)生損傷。GONZáLEZ-PéRIZ 等[7]研究指出，脂肪細(xì)胞因子（如脂聯(lián)素、抵抗素、瘦素等）表達(dá)失衡可導(dǎo)致腎臟纖維化、腎小球細(xì)胞肥大及細(xì)胞外基質(zhì)沉積等。瘦素可直接作用于腎小球瘦素體，引起系膜區(qū)細(xì)胞外基質(zhì)沉積，促進(jìn)腎小球的纖維化。脂聯(lián)素可激活A(yù)MPK 通路，改善足細(xì)胞的功能，減少蛋白尿，保護(hù)腎臟。肥胖所導(dǎo)致的脂聯(lián)素減少會(huì)在一定程度上加重腎功能損傷。

1.5 炎癥反應(yīng)

肥胖患者體內(nèi)的脂肪細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生眾多的細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子會(huì)加速炎癥反應(yīng)。有報(bào)道稱，脂質(zhì)介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致腎臟功能受損及腎臟結(jié)構(gòu)改變，引起ORG[8]。Shen 等[9]研究發(fā)現(xiàn)，ORG 患者腎小球基因譜中炎性細(xì)胞因子的基因表達(dá)量較健康人上調(diào)明顯。由此可見(jiàn)，炎癥反應(yīng)對(duì)ORG 的發(fā)生、發(fā)展具有一定的促進(jìn)作用。肥大細(xì)胞與炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生密切相關(guān)，而ORG 患者腎組織中肥大細(xì)胞的數(shù)量明顯多于健康人。腎組織中肥大細(xì)胞數(shù)量的增加可引起腎小球節(jié)段硬化、球性硬化及間質(zhì)纖維化，可對(duì)腎臟造成直接的損害。

2 ORG 患者的臨床表現(xiàn)

ORG 起病隱匿，且病情進(jìn)展緩慢。多數(shù)ORG 患者無(wú)明顯癥狀，其通常是在進(jìn)行尿常規(guī)檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)有蛋白尿并經(jīng)進(jìn)一步檢查才被確診患有ORG。ORG 患者的臨床表現(xiàn)主要是體重增加。體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）越大的肥胖癥患者罹患ORG 的風(fēng)險(xiǎn)越高。BMI ≥40 的患者是BMI的高發(fā)群體。ORG 患者可出現(xiàn)微量蛋白尿，其通常不會(huì)出現(xiàn)大量蛋白尿，也不會(huì)出現(xiàn)排血尿的癥狀。此病患者多合并有其他代謝性疾?。ㄈ缪惓?、糖尿病、高尿酸血癥等）。ORG 患者的病情若持續(xù)加重可出現(xiàn)腎功能不全，但很少有患者會(huì)出現(xiàn)終末期腎病。

3 ORG 的診斷標(biāo)準(zhǔn)

ORG 的診斷標(biāo)準(zhǔn)是：1）BMI ≥28 或女性腰圍＞80 cm、男性腰圍＞84 cm，且排除由內(nèi)分泌紊亂或應(yīng)用藥物導(dǎo)致的肥胖。2）尿液中出現(xiàn)少量或中等量的低分子蛋白質(zhì)，24 h尿蛋白定量＞0.4 g，無(wú)排血尿癥狀，在顯微鏡下亦未發(fā)現(xiàn)尿液中有紅細(xì)胞[10]。3）進(jìn)行腎組織穿刺活檢顯示存在局灶節(jié)段性腎小球硬化或腎小球肥大。4）腎臟體積增大，腎小球?yàn)V過(guò)率升高。5）除外由其他腎臟疾病引起的蛋白尿、腎小球肥大、局灶節(jié)段性腎小球硬化等[11]。

4 ORG 的治療方法

ORG 的發(fā)病原因復(fù)雜，是多種因素共同作用的結(jié)果，因此其治療方法也不是單一的，需要考慮各方面的因素進(jìn)行綜合治療[12]。

4.1 減重

控制ORG 患者的體重是臨床上治療此病的主要原則。ORG 患者的BMI 與其病情的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。Redon 等[13]研究指出，通過(guò)減輕ORG 患者的體重能有效地減少其蛋白尿。究其原因主要是，減輕ORG 患者的體重可降低其體循環(huán)的壓力，進(jìn)而可降低其腎小球的囊內(nèi)壓，改善其腎小球高灌注、高濾過(guò)、高壓力的狀態(tài)，最終可有效地減少其蛋白尿。保持健康的飲食習(xí)慣是減重成功的前提。ORG 患者在日常生活中要進(jìn)食低鹽、低脂、低熱量的食物，并嚴(yán)格戒煙戒酒。進(jìn)行科學(xué)的運(yùn)動(dòng)對(duì)控制體重至關(guān)重要。通過(guò)進(jìn)行科學(xué)的運(yùn)動(dòng)能加快血液循環(huán)，減少脂質(zhì)在腎臟內(nèi)的堆積，從而可減少蛋白尿，改善腎功能。因此，臨床上在對(duì)ORG患者進(jìn)行治療時(shí)應(yīng)告知其每天至少堅(jiān)持進(jìn)行30 min 的有氧運(yùn)動(dòng)（如騎自行車、游泳、慢跑、做保健操等）。近年來(lái)，藥物減重法和手術(shù)減重法在臨床上的應(yīng)用逐漸增多。目前，在國(guó)內(nèi)獲批的減肥藥物有艾塞那肽、利拉魯肽等。臨床上在為ORG 患者應(yīng)用減肥藥物前，應(yīng)對(duì)其進(jìn)行全面的評(píng)估，待確定其具有用藥指征后再為其用藥。通過(guò)進(jìn)行手術(shù)來(lái)減重對(duì)患者造成的傷害較大，該減重方法一般只適用于采用其他減重方法進(jìn)行治療后無(wú)效的患者。

4.2 改善胰島素抵抗

機(jī)體長(zhǎng)期處于高胰島素血癥的狀態(tài)會(huì)對(duì)腎臟造成一定的損害。因此，對(duì)于ORG 患者來(lái)說(shuō)，改善其胰島素抵抗至關(guān)重要。目前，臨床上常采用噻唑烷二酮類藥物（Thiazolidinediones，TZDs）治療胰島素抵抗。常用的TZDs 有曲格列酮、羅格列酮、吡格列酮、環(huán)格列酮等。TZDs 中的有效成分可與人體內(nèi)的過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ 等受體相結(jié)合，抑制細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子-3的表達(dá)，促進(jìn)脂聯(lián)素的生成，進(jìn)而可增加胰島素的敏感性。另外，TZDs 還可對(duì)胰島β 細(xì)胞起到保護(hù)作用。有報(bào)道稱，用TZDs 對(duì)腹型肥胖的ORG 患者進(jìn)行治療的效果尤為顯著[14]。雙胍類藥物在改善胰島素抵抗方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。但此類藥物存在一定的藥物毒性，長(zhǎng)期服用會(huì)造成不同程度的肝腎功能損害，因此在采用此類藥物治療ORG 時(shí)要定期檢測(cè)患者的肝腎功能，避免其出現(xiàn)肝腎功能損害。

4.3 調(diào)脂

用調(diào)脂藥對(duì)ORG 患者進(jìn)行治療不僅能改善其血脂的水平，還能抑制其體內(nèi)炎性細(xì)胞因子的釋放、腎小球系膜細(xì)胞的增生及細(xì)胞外基質(zhì)的分泌，改善其腎小管間質(zhì)纖維化及血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能，進(jìn)而可有效地緩解其病情。目前，臨床上治療ORG 的調(diào)脂藥多為他汀類藥物（如阿托伐他汀、辛伐他汀等）。

4.4 降血壓

有研究表明，用ACEI、RAAS 阻斷劑和ARB 治療ORG 能有效地減少患者的蛋白尿。Christiane 等[15]研究發(fā)現(xiàn)，用ACEI 和ARB 對(duì)ORG 患者進(jìn)行治療能顯著降低其24 h尿蛋白排泄率。

5 小結(jié)

近年來(lái)，隨著全球肥胖人群的增多，ORG 的發(fā)病率逐年升高。ORG 的發(fā)生主要與患者存在腎臟血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)改變、胰島素抵抗、炎癥反應(yīng)、RAAS 系統(tǒng)平衡失調(diào)、脂肪細(xì)胞因子表達(dá)失衡等有關(guān)。對(duì)ORG 患者進(jìn)行治療的關(guān)鍵是控制其體重，同時(shí)還應(yīng)對(duì)其進(jìn)行調(diào)脂、降血壓及改善胰島素抵抗等治療。雖然近年來(lái)全球范圍內(nèi)ORG 患者的數(shù)量逐漸增多，但與之相關(guān)的研究并不多見(jiàn)，因此需要廣大的醫(yī)務(wù)工作者提高對(duì)此病的重視度，進(jìn)行深入探究。