鉛的神經(jīng)毒性研究進(jìn)展

陳 晨，顧媛媛，李惠子，屈明玥，祝成紅

鉛作為一種常見的重金屬污染物，一般認(rèn)為在較低濃度時(shí)不會(huì)引起人體出現(xiàn)癥狀，但積蓄到一定數(shù)量水平時(shí)會(huì)造成多器官功能損傷，尤其是對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用尤為突出，其損傷類型通常為不可逆性神經(jīng)損傷。因此鉛中毒問題始終是公共衛(wèi)生領(lǐng)域重點(diǎn)關(guān)注的問題。近年來，學(xué)術(shù)界在鉛的神經(jīng)毒性方面研究取得了一定的進(jìn)展。故筆者就該領(lǐng)域近10年的新發(fā)現(xiàn)、新理論進(jìn)行了梳理，重點(diǎn)探討鉛中毒導(dǎo)致的認(rèn)知障礙及相關(guān)問題。

1 鉛化合物組分與神經(jīng)毒性的關(guān)系

鉛在自然界中主要以離子的狀態(tài)存在，這種存在形式相對(duì)于其有機(jī)化合物的形態(tài)，在人體毒性作用方面要更強(qiáng)一些，因?yàn)殡x子態(tài)更容易被人體吸收，而有機(jī)化合物的溶解度較小且易分解[1]。

鉛化合物組分的形成，是受鉛所處的環(huán)境基質(zhì)(空氣、食物和水等)作用的影響，在不同的暴露基質(zhì)會(huì)產(chǎn)生各異的化學(xué)反應(yīng)，形成種類繁多的鉛化合物，鉛的組分差異決定著鉛化合物的毒性動(dòng)力學(xué)（鉛物質(zhì)吸收、分布、儲(chǔ)存和消除等過程）特性，進(jìn)而影響著其產(chǎn)生的神經(jīng)行為效應(yīng)[2]。

有學(xué)者設(shè)立實(shí)驗(yàn)小鼠對(duì)照實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)組飼料中含40%動(dòng)物脂肪，水中含300 ppm鉛混合物，對(duì)照組設(shè)為兩組，一組為普通飼料和水，另一組為普通飼料+含鉛混合物的水，喂養(yǎng)42 d后，利用水迷宮、高架橋等手段檢驗(yàn)其行為能力，并檢測(cè)乙酰膽堿和血鉛濃度與對(duì)照組進(jìn)行比對(duì)后發(fā)現(xiàn)高脂肪飲食可以增加小鼠大腦中的鉛濃度，促進(jìn)幼齡小鼠衰老過程，導(dǎo)致記憶障礙、膽堿能功能減退、氧化應(yīng)激升高和神經(jīng)退行性變等情況出現(xiàn)，表明營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)可與鉛發(fā)生作用，影響鉛的代謝和毒性效力的產(chǎn)生[3]。

還有國(guó)外學(xué)者對(duì)烏拉圭5～8歲兒童鉛濃度與飲食模式的關(guān)系進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，攝入含鐵量或維生素C較多的食物與鉛濃度沒有關(guān)聯(lián)性，且攝入鈣含量高的食品（奶制品）的兒童鉛濃度反而偏低[4]。

有學(xué)者使用電感耦合等離子體光譜儀(ICP-OES)測(cè)定母乳捐獻(xiàn)庫中106個(gè)樣本鉛、砷、鎘、錳等離子的濃度，結(jié)合樣本提供者職業(yè)特點(diǎn)、生活習(xí)慣、所處環(huán)境等因素分析，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)婦的胎次數(shù)量和每日鈣攝入量，以及母乳喂養(yǎng)狀況都會(huì)對(duì)產(chǎn)婦血液和母乳中的鉛濃度產(chǎn)生影響，母乳中鉛濃度反映的是當(dāng)前人體所處的鉛暴露水平，而鉛在骨中的分布則取決于既往鉛暴露積累的情況[5]。

不同的鉛化合物組成成分（硫化鉛、硫酸鉛、氧化鉛和碳酸鉛等），其鉛的吸收效率是有區(qū)別的。鉛化物的溶解度和溶解速率的高低取決于其pH值、顆粒大小和它們的溶解動(dòng)力學(xué)等因素，例如，大腦中鉛的攝取與HCO-濃度成正比，與H+濃度成反比，因此鉛所處的環(huán)境基質(zhì)與鉛的神經(jīng)毒性作用關(guān)系十分緊密[6]。

2 鉛濃度與神經(jīng)毒性的關(guān)系

大腦的發(fā)育包括細(xì)胞分裂、遷移、突觸形成、中斷、修剪、髓鞘形成、神經(jīng)元遷移、神經(jīng)膠質(zhì)相互作用等過程，鉛作為一種神經(jīng)毒物，會(huì)在上述神經(jīng)發(fā)育的過程中抑制大腦的發(fā)育[7]。人體鉛暴露程度的測(cè)量方法，主要是采用X射線熒光光譜法（對(duì)脛骨和髕骨的骨皮質(zhì)和骨小梁處進(jìn)行測(cè)量）進(jìn)行測(cè)量的[8]。骨中鉛的生物半排期因年齡、部位、暴露狀態(tài)和其他影響骨代謝的因素不同而有所區(qū)別。據(jù)報(bào)道，骨小梁生物半排期為8～20年，而骨皮質(zhì)內(nèi)的生物半排期為10～50年。而鉛暴露的程度水平的呈現(xiàn)方式，往往是通過血液和骨骼中的鉛濃度來呈現(xiàn)的，并且鉛濃度與神經(jīng)毒性的表現(xiàn)呈正相關(guān)[9]。

當(dāng)血鉛濃度≥60μg/dl時(shí)，人體會(huì)有明顯的神經(jīng)毒性表現(xiàn)，因此一般認(rèn)為人體承受的最大血鉛濃度為40μg/dl。即使血鉛濃度在20～40μg/dl時(shí)，人體也會(huì)出現(xiàn)與血鉛濃度有關(guān)的認(rèn)知狀態(tài)改變，因此，現(xiàn)在世界衛(wèi)生組織對(duì)人們的建議是，血鉛濃度要控制在10μg/dl以下。但也有報(bào)道即使血鉛濃度在10μg/dl以下，人體也會(huì)出現(xiàn)輕微神經(jīng)反應(yīng)[10]。

為了確定這種低鉛水平對(duì)人群的影響，有學(xué)者采用韋氏兒童智力量表(WISC)和康納斯-韋爾斯青少年自我報(bào)告量表(CASS:L)分別評(píng)定了299名11～14歲的青少年(49.2%為女性)的認(rèn)知和行為能力。他們的平均血鉛濃度為1.71μg/dl，平均智商為106.3(言語智商=102，表現(xiàn)智商=109.3)。根據(jù)多元回歸模型（已考慮其他變量影響）得到結(jié)果是，血鉛濃度增加兩倍會(huì)導(dǎo)致智商降低2.4左右。這些結(jié)果表明，極低水平的鉛暴露對(duì)青少年的認(rèn)知功能有顯著的負(fù)面影響[11]。

此外，有學(xué)者還分析了240萬名1～21歲人群的血鉛濃度與個(gè)人健康的關(guān)系，得到結(jié)果是，有91.7%的被調(diào)查者的血液中檢測(cè)到鉛，各年齡血鉛濃度范圍為1.02μg/dl～2.88μg/dl，有相當(dāng)一部分兒童即使鉛暴露低于10μg/dl，卻面臨者不良健康影響的風(fēng)險(xiǎn)，可見鉛濃度對(duì)神經(jīng)毒性的閾值水平評(píng)判應(yīng)更為謹(jǐn)慎[12]。

3 鉛的神經(jīng)毒性與人體認(rèn)知障礙的關(guān)系

鉛的職業(yè)環(huán)境暴露與人體認(rèn)知障礙密切相關(guān)。有項(xiàng)研究是通過核磁共振成像(MRI)技術(shù)探討長(zhǎng)期暴露于鉛職業(yè)環(huán)境中工人的大腦結(jié)構(gòu)和功能是否發(fā)生了改變。該研究將15名鉛接觸者分為暴露組，19名健康志愿者分為對(duì)照組，鉛暴露組和對(duì)照組的平均血鉛濃度分別為63.5μg/dl和8.7μg/dl。MRI檢查顯示暴露組的大腦海馬體積顯著減少(P＜0.01)，而且，這些鉛暴露者即使離開從事鉛行業(yè)后的約20年時(shí)間里，鉛對(duì)其大腦的損傷仍然存在，其損傷特征是腦組織蛋白受損，以及較大(如全腦、葉狀灰質(zhì)和白質(zhì))和較小(如扣帶回、島葉、胼胝體)的大腦組織區(qū)域體積有所減小，此時(shí)腦組織的主要代謝物含量也會(huì)發(fā)生相應(yīng)改變[13]。

在流行病學(xué)橫斷面調(diào)查中，鉛職業(yè)暴露也與學(xué)習(xí)、記憶和復(fù)雜認(rèn)知功能關(guān)系密切，會(huì)產(chǎn)生如反應(yīng)遲緩、視覺運(yùn)動(dòng)障礙、言語記憶缺失和靈活性降低等方面的問題，常伴有認(rèn)知障礙和共濟(jì)失調(diào)、震顫和深部反射異常、運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度減少等運(yùn)動(dòng)行為方面的異常表現(xiàn)[14]。國(guó)外學(xué)者對(duì)美國(guó)馬里蘭州50～70歲的城鎮(zhèn)老人進(jìn)行了一項(xiàng)血鉛濃度調(diào)查，其中發(fā)現(xiàn)骨鉛濃度(脛骨中的鉛濃度)與認(rèn)知功能顯著相關(guān)，特別是與視覺構(gòu)建能力的關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)[15]。隨著骨鉛濃度增加，認(rèn)知功能會(huì)逐漸降低，尤其是在視覺空間運(yùn)動(dòng)測(cè)試中，認(rèn)知功能下降與視覺反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)短呈正相關(guān)[7，16]。

4 鉛的神經(jīng)毒性與嬰幼兒神經(jīng)發(fā)育的關(guān)系

鉛可以通過多種途徑，因多種原因而影響嬰幼兒的神經(jīng)發(fā)育。有學(xué)者采集了重金屬濃度較高地區(qū)和重金屬濃度較低地區(qū)的新生兒臍帶血，并對(duì)其DNA全長(zhǎng)進(jìn)行高通量測(cè)序發(fā)現(xiàn)，重金屬濃度較高地區(qū)的新生兒有79個(gè)基因中的125個(gè)位點(diǎn)存在甲基化差異，臍帶血中鉛濃度也較高。推測(cè)嬰兒早在其母親懷孕或哺乳期間就已經(jīng)接觸鉛化物了，由此引發(fā)嬰兒大腦神經(jīng)元DNA甲基化，進(jìn)而會(huì)影響孩子大腦發(fā)育[17]。還有學(xué)者通過研究1301份嬰幼兒糞便以尋找重金屬、有機(jī)氯、有機(jī)磷等污染物線索，最終在41份樣本中發(fā)現(xiàn)污染標(biāo)記物，同時(shí)比較了樣本對(duì)應(yīng)的產(chǎn)婦教育、就業(yè)狀況和家庭富裕程度等社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素后發(fā)現(xiàn)，孕婦懷孕期間的污染物暴露程度和生活方式的不同，會(huì)影響胚胎組織發(fā)育[18]。此外，鉛環(huán)境暴露也可能與其他危險(xiǎn)因素相互作用，產(chǎn)生疊加效應(yīng)，如產(chǎn)婦腹腔壓力增加，使骨骼中的鉛釋放到血液中，可增加胎兒鉛接觸量，從而對(duì)胎兒神經(jīng)發(fā)育產(chǎn)生負(fù)面影響[19-20]。

由此可見，較高的血鉛濃度是嬰幼兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生缺陷的重要因素，在出生之前，鉛已經(jīng)可以通過單獨(dú)或聯(lián)合作用的方式對(duì)孩子后期的認(rèn)知行為功能產(chǎn)生負(fù)面影響[21]。鉛暴露會(huì)引起兒童一氧化氮合酶的改變，從而改變大腦的血管系統(tǒng)，進(jìn)而影響血清素系統(tǒng)和血清腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平，這些變化會(huì)增強(qiáng)兒童的攻擊性行為[22-23]。

5 鉛的神經(jīng)毒性與阿爾茲海默病的關(guān)系

通過調(diào)查大量阿爾茨海默病病例表明，環(huán)境因素可能是誘發(fā)阿爾茨海默病的重要因素之一。阿爾茨海默病的顯著病理特征是淀粉樣蛋白斑塊，此特征在正常老年人群體中也同樣出現(xiàn)，這一現(xiàn)象提示阿爾茨海默病可能是由大腦中正常的與年齡相關(guān)的組織蛋白加速衰減引起的一種疾病，加速這些組織蛋白在腦部以淀粉樣形式積聚的分子，也許在大腦發(fā)育的早期階段就已經(jīng)形成了[24]。

科學(xué)家通過對(duì)209例因阿爾茲海默病去世的患者進(jìn)行的尸檢，驗(yàn)證了腦部淀粉樣斑塊這一病理特征與阿爾茲海默病的關(guān)系，并指出鉛暴露可能作為一種生理加速劑，加速這一病理特征出現(xiàn)，導(dǎo)致人的認(rèn)知能力下降[25]。

運(yùn)用核磁共振技術(shù)對(duì)30名鉛行業(yè)從業(yè)人員進(jìn)行檢查后發(fā)現(xiàn)，他們的腦部出現(xiàn)了與阿爾茲海默病患者一樣的海馬區(qū)-乙酰天冬氨酸(NAA)顯著下降這一現(xiàn)象，再次顯示了鉛與阿爾茲海默病關(guān)系密切。海馬區(qū)-乙酰天冬氨酸的降低與神經(jīng)元損傷或神經(jīng)軸突結(jié)構(gòu)變性關(guān)系密切，這些神經(jīng)結(jié)構(gòu)的改變，又與包括阿爾茲海默病在內(nèi)的許多神經(jīng)退行性疾病相關(guān)[26]。

種種臨床病例研究結(jié)果顯示，鉛參與了阿爾茲海默病的病理改變，鉛暴露增加了阿爾茨海默病的罹患率，但鉛暴露在阿爾茨海默病或其他神經(jīng)退行性疾病發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮的具體作用還未完全明了。

6 小結(jié)

在橫向和縱向研究中，鉛暴露與人類認(rèn)知功能障礙相關(guān)。盡管隨著汽油改為無鉛汽油，很多地區(qū)的血鉛水平大幅下降，但暴露水平升高仍然是一個(gè)重大的公共衛(wèi)生問題，特別是對(duì)社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位較低的人群和發(fā)展中國(guó)家尤為重要。慢性鉛神經(jīng)毒性仍然是一個(gè)很大的世界性問題。在許多國(guó)家和地區(qū)仍然有大量與鉛長(zhǎng)期接觸的工人，人們對(duì)鉛導(dǎo)致的認(rèn)知障礙等后遺癥的重視程度還需增強(qiáng)，鉛中毒的分子機(jī)制及防治手段仍需深入探索。