邵 毅,陳偲翊,廖許琳
甲狀腺相關(guān)性眼病(Graves ophthalmopathy, GO)是一種免疫系統(tǒng)攻擊眼部的一種自身免疫性疾病,可伴隨著有Graves病。約有25%~50%的Graves病患者表現(xiàn)有GO[1]。當(dāng)進(jìn)一步行CT或磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)檢查時,幾乎70%的Graves病患者能被檢測出患有GO[2]。據(jù)Bahn[3]的研究數(shù)據(jù)可知,GO在所有Graves病患者中的患病率為21%,其中近乎一半的患者出現(xiàn)臨床可見的眼部異常。Subekti等[4]在Cipto Mangunkusumo National General Hospital進(jìn)行的一項研究發(fā)現(xiàn),來醫(yī)院就診的Graves病患者中,37.3%患者出現(xiàn)眼畸形。而當(dāng)患者進(jìn)行眶部CT掃描時83.6%的Graves病患者能診斷為GO。在GO治療中,醫(yī)生并不能保證眼部的異常會隨著甲狀腺疾病的改善而改善。由于診斷與治療的參數(shù)尚未標(biāo)準(zhǔn)化,醫(yī)生較難直觀選擇最有效的診斷與治療方法[5]。因此,為了達(dá)到更好的治療效果,GO的臨床表征和評級、診斷治療管理必須規(guī)范進(jìn)行。本指南解讀將從危險因素、分類、診斷方式、治療與分層管理和監(jiān)控這幾個方面進(jìn)行解讀,旨在為廣大醫(yī)務(wù)人員提供GO診斷與治療指導(dǎo),以提高護(hù)理質(zhì)量和治療結(jié)果[1]。
GO是一種眼眶炎性眼病,它的發(fā)生與自身免疫性甲狀腺疾病有關(guān)[6]。
促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)受體受遺傳、外在環(huán)境和內(nèi)源因素的影響而改變,這些因素會導(dǎo)致B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生針對TSH受體的抗體(TSHR-Ab)。TSHR-Ab與TSH受體的結(jié)合會導(dǎo)致甲狀腺功能亢進(jìn),進(jìn)而導(dǎo)致甲狀腺毒癥;甲狀腺濾泡細(xì)胞增生還會導(dǎo)致腺體腫大。此外,TSHR-Ab還會與脂肪細(xì)胞和眼眶中的成纖維細(xì)胞的TSH受體結(jié)合,激活成纖維細(xì)胞分泌促炎因子T細(xì)胞和糖胺聚糖,其中,促炎因子可致細(xì)胞纖維化,而糖胺聚糖的積累會使眼外肌、結(jié)締組織和眶中脂肪細(xì)胞的體積增大[7]。
美國甲狀腺協(xié)會在2016總結(jié)了GO的危險因素[5]:(1)年齡越大,患有GO的風(fēng)險相對越高;(2)女性患GO的概率較高,但男性的癥狀可能更加嚴(yán)重;(3)從遺傳因素上來看,高加索人中GO的患病率最高,亞洲人中最低,這一現(xiàn)象很可能涉及到免疫調(diào)節(jié)基因的差異;(4)患者眼壁變厚的現(xiàn)象和TSHR-Ab的指標(biāo)改變可為GO的診斷與預(yù)測提供幫助;(5)吸煙會加重GO的病情進(jìn)展并對后續(xù)治療產(chǎn)生負(fù)面影響[8];(6)如患有甲狀腺疾病應(yīng)需盡快得到治療,解決甲狀腺功能亢進(jìn)并預(yù)防重癥疾病治療后造成的甲狀腺功能減退癥;(7)進(jìn)行放射性碘治療[9]也是GO的危險因素之一,可在術(shù)后6~12wk使用糖皮質(zhì)激素預(yù)防。
GO分級基于臨床活動評分和嚴(yán)重程度,是選擇適當(dāng)治療方案的依據(jù)。我們采用臨床活動評分(clinical activity score, CAS)對GO的臨床活動進(jìn)行評估,可反映患者炎癥程度的臨床癥狀和體征。GO可分為活躍期和非活躍期兩種[10]。CAS的首次檢查有以下7點:(1)自發(fā)性的眼球后疼痛;(2)嘗試向上或向下凝視時會感到疼痛;(3)眼瞼腫脹;(4)眼皮紅腫;(5)結(jié)膜充血;(6)結(jié)膜腫脹(化膿);(7)癤腫或皺襞。進(jìn)行首次檢查后的1~3mo間持續(xù)監(jiān)測以下3點:(1)測得的眼球突出增加>2mm;(2)任意方向?qū)⒀矍蜻\動極限降低>8度;(3)視力下降等于1 Snellen圖表線。當(dāng)在CAS評分中,初次檢查患者出現(xiàn)癥狀條數(shù)≥3/7或在監(jiān)測中總體>4/10時,分類為活躍期GO,反之為非活躍期GO。
我們以眼部解剖結(jié)構(gòu)變化、GO威脅視力的風(fēng)險和與生活質(zhì)量相關(guān)的臨床特征表現(xiàn)來評估GO的嚴(yán)重程度。根據(jù)NOSPECS評分,嚴(yán)重程度為0~6分,分別為無眼部癥狀;少許癥狀如眼瞼閉合不全;眼部紅腫;眼球突出;眼外肌受累;角膜受損;視力喪失(視神經(jīng)受累)。
GO的診斷可通過眼部癥狀和患者體征進(jìn)行確診。GO的眼部癥狀可包括有眼壓過高或疼痛(30%),復(fù)視(17%),流淚/畏光(15%~20%)和視力模糊(7.5%),結(jié)膜和眼瞼水腫,眼球突出,眼瞼后縮(>90%),眼瞼滯后(50%),限制性眼外肌病(40%)和視神經(jīng)功能障礙(5%)等。其他臨床特征可伴隨有脛前黏膜水腫(4%),肢端肥厚(1%)和重癥肌無力[11](<1%)等(以上百分比為統(tǒng)計中確診為GO的患者臨床特征占比)。對于具有典型眼部異常的Graves病,無需進(jìn)行眼眶影像檢查即可做出診斷。
在影像學(xué)中,GO影像學(xué)檢查方式為眼眶CT掃描和MRI[12-13]。眼眶成像用于評估:(1)是否有非特征/不對稱眼畸形或其嚴(yán)重程度;(2)是否視神經(jīng)受累/受壓或其嚴(yán)重程度;(3)眼眶結(jié)構(gòu)情況,為可能需要的減壓和康復(fù)手術(shù)做準(zhǔn)備。眼眶CT成像和MRI在GO患者的鑒別診斷和跨學(xué)科治療中具有重要的作用[2]。
每例GO患者都建議接受治療,盡早進(jìn)行戒煙和局部眼部護(hù)理,如伴有甲狀腺疾病應(yīng)同時治療。輕度GO患者可通過抗甲狀腺藥物和滴眼藥水控制。GO伴有甲狀腺功能亢進(jìn)的患者通過服用抗甲狀腺藥物可以減少甲狀腺激素的合成,或通過放射性碘或甲狀腺全切除術(shù)減少甲狀腺組織的數(shù)量來使甲狀腺功能表現(xiàn)恢復(fù)正常。甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥患者接受放射性碘治療后出現(xiàn)GO傾向或顯示有輕度活躍的GO,可給予糖皮質(zhì)激素進(jìn)行預(yù)防和治療[14]。基于評估標(biāo)準(zhǔn),不同類型GO治療方法不同,可包括局部眼部護(hù)理、藥物治療、放射治療、康復(fù)手術(shù)等。
6.1局部眼部護(hù)理GO導(dǎo)致的干眼可使用無防腐劑的人工淚液進(jìn)行治療和緩解。在早期可每日滴用多次,以保護(hù)眼表,角膜上皮并控制眼部不適癥狀。也可使用凝膠或藥膏,在晚上使用能有效防止夜間角膜干燥[15]。輕度復(fù)視可以配戴棱鏡鏡片改善輕度復(fù)視[16]。
6.2藥物治療和康復(fù)手術(shù)及放射治療藥物治療和康復(fù)手術(shù)及放射治療的選擇取決于患者的臨床表現(xiàn)和GO的嚴(yán)重程度。藥物治療中,糖皮質(zhì)激素是活躍期GO的藥物首選。糖皮質(zhì)激素可通過口服,靜脈注射或局部注射給藥,由于存在一定風(fēng)險且尚未經(jīng)有效證實,不建議通過結(jié)膜下或球后注射使用。指南中顯示,與口服給藥相比,靜脈注射糖皮質(zhì)激素療效更好。甲潑尼龍作為GO治療藥物的禁忌證包括:(1)病毒性肝炎病史;(2)肝功能異常;(3)嚴(yán)重的心血管疾??;(4)未控制的高血壓;(5)精神疾?。?6)未控制的糖尿病[16-17]。
質(zhì)子泵抑制劑可與糖皮質(zhì)激素同時使用,用來預(yù)防消化性潰瘍。高劑量口服糖皮質(zhì)激素的副作用包括白內(nèi)障、消化性潰瘍、長期抑制腎上腺功能、高血壓、糖尿病、骨質(zhì)疏松癥、慢性病(例如結(jié)核病),易發(fā)感染和精神疾病等[16]。運用此藥時需尤其注意有骨質(zhì)疏松癥患者的狀況,注意保護(hù)骨骼。
如不能選擇靜脈給藥,則可采用以下方案:口服潑尼松12wk,初始劑量為0.2g/d,逐漸降低為0.01g/wk(累積劑量為4g)[18-19]。利妥昔單抗、抗白介素6(IL-6)、托珠單抗受體、抗胰島素生長因子1受體(IGF-1R)、替普魯單抗等糖皮質(zhì)激素的替代品已被廣泛研究用于GO治療[20]。利妥昔單抗作為一種二線療法可用于初次治療失敗或顯示糖皮質(zhì)激素耐藥性的中度至重度活躍期GO[21]。托珠單抗體可改善視力、降低眼內(nèi)壓[22]。它的治療劑量小、成本低廉、易于管理。替普魯單抗可有效減輕眼球突出的癥狀,改善GO活躍程度[23],是一種新型的免疫抑制劑。
6.3GO的分型治療
6.3.1輕度GO 輕度GO中的治療管理重點是局部眼部護(hù)理并控制、減少可能的危險因素。當(dāng)GO對生活質(zhì)量的影響超過治療風(fēng)險時,活躍期GO可靜脈注射糖皮質(zhì)激素作為免疫抑制劑,非活躍期GO則可進(jìn)行康復(fù)手術(shù)。
指南中顯示,輕度GO的治療主要依賴于觀察,每日可服用2次硒100mg,持續(xù)6mo,以改善眼部癥狀和生活質(zhì)量,并防止GO的進(jìn)一步的進(jìn)展。硒對輕度慢性非活躍期GO的療效較差,因此如果需要,更建議選擇進(jìn)行康復(fù)手術(shù)。
6.3.2中度到重度活躍期GO 大劑量全身糖皮質(zhì)激素是中到重度活躍期GO的一線療法[24]。靜脈注射糖皮質(zhì)激素的療效為70%~80%,而口服糖皮質(zhì)激素的療效僅為50%。此外,靜脈糖皮質(zhì)激素注射比口服有更好的耐受性[1,15]??蛇B續(xù)3d每天給予甲基潑尼松龍500mg/d,重復(fù)4wk,累積劑量為6g進(jìn)行治療。如果患者在第一個療程中糖皮質(zhì)激素耐受性較好,但在第二個療程接受糖皮質(zhì)激素治療累積劑量未超過8g,則建議第二療程靜脈注射糖皮質(zhì)激素。
另外有將口服糖皮質(zhì)激素與放療相結(jié)合的療法,以及將口服糖皮質(zhì)激素和環(huán)孢素合用的治療方法。雖然口服糖皮質(zhì)激素與放療相結(jié)合的療法可能會出現(xiàn)眼部癥狀的短暫加重,但通過服用小劑量口服糖皮質(zhì)激素可以控制該癥狀,因而也有不錯的治療效果。視網(wǎng)膜病變和未控制的糖尿病是該方案的禁忌證,需注意避免。雖然這兩種方案具有相似療效,但相比之下,后者的耐受性較好[1]。
口服糖皮質(zhì)激素和環(huán)孢素合用可參考以下方案:潑尼松100mg/d逐漸降低劑量,持續(xù)3mo,之后單獨服用或與環(huán)孢素合用,持續(xù)12mo。需注意的是,20%~30%的患者使用糖皮質(zhì)激素治療療效不佳。有研究表明大約10%~20%的患者在停藥后仍會復(fù)發(fā)[25]。除此之外,該方案可能還會導(dǎo)致各類短期或長期副作用,包括肝毒性、心血管疾病和繼發(fā)性糖尿病。
除糖皮質(zhì)激素和其聯(lián)合療法外,指南還列舉了例如使用利妥昔單抗、甲氨蝶呤、曲安奈德[26]等藥物的一些新型、具有臨床前景的治療方案。在Salvi等[27]的報道中利妥昔單抗(RTX)在無后續(xù)治療的情況下,無論高劑量(2000mg)或低劑量(100mg)給藥,都有助于GO癥狀的長期緩解[28]。對于中重度活躍期GO來說,RTX似乎是一種安全可行的治療方法[29],但根據(jù)Eid等[30]的研究,RTX對長期患病的活躍期中重度GO僅有有限的改善作用。雖然RTX不能替代靜脈注射甲基潑尼龍,但它在激素難愈病例中確實能發(fā)揮一定作用。由于幾項小樣本隨機(jī)對照臨床研究的結(jié)論有差異,我們認(rèn)為RTX在中重度活躍期GO的治療中的應(yīng)用尚存爭議,醫(yī)師給藥需謹(jǐn)慎考慮[24]。對于RTX的劑量方面仍未有確切定量,仍需要大樣本的研究來探究RTX的最佳劑量、使用頻次及給藥途徑。
結(jié)膜下注射曲安奈德可有效緩解新發(fā)GO引起的眼瞼腫脹和輕度痙攣,并伴有眼內(nèi)壓短暫升高[1]。
甲氨蝶呤則通常作為避免糖皮質(zhì)激素副作用的替代藥物,可采用口服7.5~15mg/wk或皮下注射20mg的方案[15-16]。
上述治療方案在指南中被視為二線治療方案。在一病案研究中[31],考慮到患者為兒童,而由于有研究表明大劑量的靜脈注射類固醇[32]可能會引發(fā)致命的肝衰竭,因而選擇口服強(qiáng)的松以代替糖皮質(zhì)激素靜脈注射的方法進(jìn)行治療,這同樣獲得了良好的療效。我們認(rèn)為治療方案的選擇應(yīng)以多學(xué)科的方式共同決定,要考慮到患者各個方面的優(yōu)缺點。
利妥昔單抗、甲氨蝶呤、曲安奈德不僅可作為糖皮質(zhì)激素效果不佳時的備選藥物,更有望成為治療GO的一線治療藥物。然而在將以上生物制劑廣泛應(yīng)用于臨床前,還需進(jìn)一步開展高質(zhì)量的臨床研究來提供更多的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)[33]。
6.3.3中度至重度非活躍期GO 對于至少6mo癥狀不活躍的、視覺功能或生活質(zhì)量明顯改變的GO患者,指南建議進(jìn)行康復(fù)手術(shù)。如果需要多個康復(fù)手術(shù)流程,則應(yīng)按該流程的順序進(jìn)行,即減壓手術(shù),斜視手術(shù),然后按需進(jìn)行眶周和眼瞼手術(shù)。
眼眶減壓手術(shù)適用于嚴(yán)重且癥狀穩(wěn)定的眼球突出癥,特別是在對糖皮質(zhì)激素治療和眼眶放療的反應(yīng)不佳,并存在角膜炎和視神經(jīng)抑制引起的視神經(jīng)病變的患者[16]。減壓手術(shù)旨在降低眼壓,減輕疼痛、眼球突出和眼瞼縮回的癥狀。斜視手術(shù)能改善復(fù)視和斜視。眼周和眼瞼的手術(shù)旨在修復(fù)眼瞼[34]。眼眶減壓手術(shù)是較為復(fù)雜的手術(shù),可能會引起嚴(yán)重的并發(fā)癥,需經(jīng)驗豐富的眼眶整形醫(yī)生的參與[30]。
6.3.4極重度GO 伴有視神經(jīng)病變(DON)和暴露性角膜炎的極重度GO需要立即進(jìn)行治療。由于視神經(jīng)的牽引可能發(fā)生眼球半脫位,還可能會造成角膜損傷。
DON的一線治療方法是靜脈注射糖皮質(zhì)激素,可連續(xù)3d或隔天服用單藥甲潑尼龍500~1000mg,持續(xù)1wk。如反應(yīng)不良或視覺功能惡化,則需考慮立即進(jìn)行眼眶減壓手術(shù)[1]。
治療的初期反應(yīng)可以對糖皮質(zhì)激素治療的長期反應(yīng)進(jìn)行預(yù)測[35]。該指南建議糖皮質(zhì)激素的使用時間不得超過12wk,甲基強(qiáng)的松龍的累積劑量不得超過8g。在治療期間每月應(yīng)控制血糖,監(jiān)測肝功能和血壓。停止糖皮質(zhì)激素治療后,需監(jiān)測眼眶血管充血的癥狀,例如眼瞼浮腫、眼瞼或結(jié)膜發(fā)紅,需特別注意其中病程較長的患者[1,15]。
本實用指南解讀明確了GO的診斷治療管理。在患者管理方面,提出了針對不同嚴(yán)重程度的患者應(yīng)該采取不同的治療策略。在臨床工作中,該解讀可給醫(yī)師們提供一定的借鑒和指導(dǎo),但我們認(rèn)為在具體工作當(dāng)中,醫(yī)務(wù)工作者還應(yīng)綜合考慮患者的病情、經(jīng)濟(jì)能力以及其他因素,從而做出最合理的診療措施。該使用指南未詳細(xì)提及甲狀腺切除術(shù)(Tx)和全甲狀腺切除術(shù)(TTA)對于GO的緩解療效比較,Li等[36]認(rèn)為與單純使用TX相比,TTA可促進(jìn)輕度至中度-重度和活躍期GO患者更早、更穩(wěn)定地改善GO癥狀。已經(jīng)發(fā)表的比較不同療法的前瞻性隨機(jī)試驗較少。我們還需對Graves病的病理生理、療法以及每個患者的不同病程進(jìn)行更加全面的了解。