炎癥在糖尿病視網(wǎng)膜病變中的作用

李 秀，劉 暢

0引言

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病(diabetes mellitus，DM)的一種常見的微血管并發(fā)癥，也是全世界20～75歲人群視力損害致盲的主要原因[1]。其基本病理改變是血-視網(wǎng)膜屏障(blood retinal barrier，BRB)的破壞和視網(wǎng)膜新生血管的形成。DR按疾病的進(jìn)程分為非增殖性DR(non proliferative diabetic retinopathy，NPDR)和增殖性DR(proliferative diabetic retinopathy，PDR)，NPDR視網(wǎng)膜出現(xiàn)微血管瘤、出血、滲出等表現(xiàn)，而PDR以形成新生血管為主要特點(diǎn)[2]。雖然DR被認(rèn)為是一種微血管疾病，但越來(lái)越多的證據(jù)支持視網(wǎng)膜慢性低度炎癥和神經(jīng)變性才是DR更為早期的表現(xiàn)，神經(jīng)退行性病變、炎癥和血管交替的再生與損傷共同促進(jìn)DR的發(fā)生發(fā)展[3]。本文就炎癥在DR發(fā)病機(jī)制中的作用及干預(yù)機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 DR中的炎癥反應(yīng)

炎癥是機(jī)體對(duì)損傷或壓力的非特異性反應(yīng)，越來(lái)越多的證據(jù)表明，炎癥是DR發(fā)展的關(guān)鍵因素[4]。在DR發(fā)展過(guò)程中，視網(wǎng)膜血流量增加、白細(xì)胞異常淤滯、中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)、補(bǔ)體和小膠質(zhì)細(xì)胞活化、細(xì)胞因子上調(diào)、血管通透性增加和組織水腫、這些視網(wǎng)膜慢性炎癥的病理表現(xiàn)在動(dòng)物模型和DR患者中已被證實(shí)[5-6]。此外，DR動(dòng)物模型的研究證實(shí)，抑制或敲除促炎分子可抑制糖尿病誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜血管和神經(jīng)退行性病變[7]。

糖尿病患者血清和眼組織(玻璃體和房水)中多種炎性細(xì)胞因子和趨化因子升高，在NPDR患者眼組織中發(fā)現(xiàn)多種炎性細(xì)胞因子IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α和單核細(xì)胞趨化因子(monocyte chemotactic protein，MCP-1)等增加，最近研究報(bào)道，在患有NPDR的糖尿病患者眼中，IL-8和TNF-α的水平甚至比患有活動(dòng)性PDR的患者更高[8-9]。在缺血小鼠模型中，一些細(xì)胞因子如巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1(MIP-1)、IL-1和IL-3等這些炎性介質(zhì)的增加先于新生血管的形成，被認(rèn)為是早期糖尿病視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞死亡的原因，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、大膠質(zhì)細(xì)胞甚至后來(lái)的神經(jīng)元產(chǎn)生的這些細(xì)胞因子的增加，說(shuō)明了這些炎性細(xì)胞因子導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)在DR早期及整個(gè)DR發(fā)生發(fā)展中一直存在[10]。目前還沒(méi)有有效的生物標(biāo)記物來(lái)監(jiān)測(cè)DR的嚴(yán)重程度或有效地對(duì)患者進(jìn)行分類，以便對(duì)治療效果進(jìn)行最佳評(píng)估，但最近有研究指出，隨著DR從NPDR向PDR的發(fā)展，IL-6水平與視網(wǎng)膜黃斑厚度呈正相關(guān)，同時(shí)玻璃體內(nèi)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、 肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(hepatocyte growth factor，HGF)、IL-6和MCP-1的濃度也會(huì)增加[11]。以上提及的DR中各種炎癥介質(zhì)被激活后導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)的信號(hào)路徑目前尚不清楚。

2炎癥在DR神經(jīng)變性中的作用

視網(wǎng)膜是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一部分，視網(wǎng)膜神經(jīng)主要由神經(jīng)元及其周圍的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成，參與光傳導(dǎo)、調(diào)制和信號(hào)傳遞[12]。其中，神經(jīng)元由光感受器、雙極細(xì)胞、無(wú)長(zhǎng)突細(xì)胞和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞構(gòu)成，DR中神經(jīng)元受損是最早發(fā)現(xiàn)的變化之一。在糖尿病視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)的動(dòng)物模型中，神經(jīng)元丟失最早在高血糖誘導(dǎo)后5wk開始，db/db糖尿病小鼠從8周齡視網(wǎng)膜開始出現(xiàn)神經(jīng)變性[13-14]。

視網(wǎng)膜神經(jīng)保護(hù)介質(zhì)和促炎細(xì)胞因子的不平衡參與了DR中神經(jīng)變性的發(fā)展。體外研究證明，高血糖誘導(dǎo)視網(wǎng)膜神經(jīng)元及膠質(zhì)細(xì)胞為促炎表型，視網(wǎng)膜中高血糖導(dǎo)致神經(jīng)毒性因子，如谷氨酸、氧化應(yīng)激、半胱氨酸蛋白酶(caspase-3)、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMPs)和氧化亞氮的產(chǎn)生，同時(shí)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)介質(zhì)如神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nerve growth factor，NGF)、色素上皮衍生因子(pigment epithelial-derived factor，PEDF)、鐵反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(iron reactive element binding protein，IRBP)和生長(zhǎng)抑素下調(diào)，神經(jīng)元中炎癥轉(zhuǎn)錄因子NF-κB也被激活，導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙，引起神經(jīng)變性[15]。

最近的研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病小鼠的光感受器細(xì)胞中炎癥蛋白血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子-1(ICAM-1)、COX-2和iNOS的mRNA和蛋白表達(dá)水平升高，在體外研究表明葡萄糖水平升高時(shí)，光感受器細(xì)胞釋放的可溶性介質(zhì)通過(guò)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)激活酶和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NADP氧化酶)信號(hào)調(diào)節(jié)可誘導(dǎo)白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的TNF-α的表達(dá)，因此，光感受器細(xì)胞是糖尿病視網(wǎng)膜炎癥蛋白的來(lái)源，釋放的可溶性介質(zhì)可導(dǎo)致導(dǎo)致視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞死亡[16-17]。

3炎癥在DR血-視網(wǎng)膜屏障破壞中的作用

BRB具有血-腦屏障的特征，視網(wǎng)膜微血管及膠質(zhì)細(xì)胞形成了緊密的BRB，限制了毒素和病原體的進(jìn)入，并通過(guò)限制白細(xì)胞向周圍組織的遷移使視網(wǎng)膜成為免疫特權(quán)組織。因此，任何可能導(dǎo)致BRB破裂的微血管損傷都是有害的。

PDR患者視網(wǎng)膜以病理性新生血管生成、VEGF升高，內(nèi)皮細(xì)胞增殖，視網(wǎng)膜瘢痕和脫離為特征，新生血管比較脆弱，液體和蛋白質(zhì)容易滲入，導(dǎo)致視網(wǎng)膜增厚，黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)，導(dǎo)致嚴(yán)重的視力損害。在DR微血管損傷和視網(wǎng)膜病變的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，多種炎癥細(xì)胞因子和趨化因子誘導(dǎo)糖尿病視網(wǎng)膜微血管連接蛋白的紊亂和重新分布從而參與了BRB的分解，導(dǎo)致血漿通透性增加和外滲[3，18]。內(nèi)皮細(xì)胞極易受到細(xì)胞因子的影響，上調(diào)的促炎細(xì)胞因子可能通過(guò)與內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)合直接誘導(dǎo)血管形成，也可能通過(guò)誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生促血管生成介質(zhì)間接誘導(dǎo)血管形成，體外研究表明[19]，糖尿病相關(guān)的內(nèi)皮損傷主要是由高糖引起的內(nèi)皮細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子尤其是IL-1β、TNF-α和IFN-γ引起的，這些細(xì)胞因子可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞衍生細(xì)胞因子IL-8、MCP-1、VEGF的表達(dá)。

視網(wǎng)膜缺血缺氧對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞有較強(qiáng)的刺激作用。最近有學(xué)者通過(guò)氧誘導(dǎo)性視網(wǎng)膜病變(oxygen-induced retinopathy，OIR)大鼠模型模仿人類PDR患者，該模型利用低氧生成新生血管和毛細(xì)血管非灌注，研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比OIR大鼠視網(wǎng)膜NF-κB基因表達(dá)和IL-6、TNF-α蛋白表達(dá)顯著增加。在DR的早期和后期，OIR模型的研究有力地支持了血管改變和炎癥之間的相互聯(lián)系[20]。細(xì)胞內(nèi)葡萄糖過(guò)量不僅直接損傷神經(jīng)元，還可提高ICAM-1的表達(dá)水平，激活關(guān)鍵的黏附途徑，使白細(xì)胞及免疫細(xì)胞在血管表面積聚從而使得對(duì)血管膜的黏附性增加，并導(dǎo)致炎癥細(xì)胞因子的上調(diào)并促進(jìn)視網(wǎng)膜的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，使視網(wǎng)膜血管阻塞、缺血和BRB功能障礙[19]。高血糖引起的內(nèi)皮功能障礙，還導(dǎo)致細(xì)胞多糖-蛋白質(zhì)復(fù)合物Glycocalyx脫落，繼而介導(dǎo)白細(xì)胞黏附增加，降低NO的生物利用度，并增加活性氧(reactive oxygen species，ROS)的產(chǎn)生和氧化應(yīng)激。研究者發(fā)現(xiàn)， ROS是連接高血糖和所有通路激活的靶點(diǎn)[21]，高血糖誘導(dǎo)晚期糖基化終產(chǎn)物(advanced glycation end products，AGEs)、ROS和NOS的形成，從而激活NF-κB，NF-κB反過(guò)來(lái)會(huì)促進(jìn)炎癥細(xì)胞因子(如TNF-α、IL-1β、IL-6)和趨化因子(如CCL2、CCL5、CCL12)的表達(dá)，從而促使DR新生血管形成并增加血管通透性，導(dǎo)致BRB破裂。在TNF-α基因敲除的大鼠中，白細(xì)胞黏附和遷移顯著減少，TNF-α通過(guò)激活蛋白激酶(protein kinase C，PKC)促進(jìn)緊密連接蛋白-1(zonula occludens，ZO-1)下調(diào)，導(dǎo)致緊密連接組織改變并增加血管的通透性和BRB分解[22]。IL-1β是一種多功能促炎細(xì)胞因子，促進(jìn)白細(xì)胞的募集和組胺的釋放，導(dǎo)致BRB的破壞[23]。BRB的滲漏允許血清蛋白，如循環(huán)細(xì)胞因子和趨化因子，以及高血糖和AGEs進(jìn)入視網(wǎng)膜實(shí)質(zhì)，從而有助于激活小膠質(zhì)細(xì)胞和免疫細(xì)胞浸潤(rùn)到視網(wǎng)膜，因此，BRB破壞也可增加神經(jīng)毒性有助于神經(jīng)變性。

以上研究提示：白細(xì)胞淤滯是BRB破壞、內(nèi)皮細(xì)胞死亡的主要原因，因此，尋找導(dǎo)致白細(xì)胞黏附增加的內(nèi)皮細(xì)胞表面變化因素可能是治療DR的重要靶點(diǎn)，同時(shí)白細(xì)胞淤滯與炎癥的時(shí)間關(guān)系及確切機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

microRNA 在DR及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要調(diào)控，可作為視網(wǎng)膜病變的生物標(biāo)志物，靶基因microRNAs調(diào)控可促進(jìn)玻璃體內(nèi)大出血、蛋白滲漏、瘢痕形成及異常血管新生，最終導(dǎo)致纖維化和失明。目前，對(duì)視網(wǎng)膜microRNA和炎癥反應(yīng)的相關(guān)性研究較少，有研究報(bào)道[24-25]，microRNAs可調(diào)控代謝性疾病炎癥，參與視網(wǎng)膜病變巨噬細(xì)胞的激活和募集，并能夠靶向調(diào)控VEGF的表達(dá)。IL-6誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄激活因子3(STAT3)信號(hào)傳導(dǎo)，從而增加視網(wǎng)膜內(nèi)皮通透性和血管通透性使VEGF表達(dá)失衡引起緊密連接蛋白-5(ZO-5)和閉鎖蛋白-1表達(dá)顯著降低，進(jìn)而造成血管通透性增加。miR-146a在高糖條件下降低了IL-6/STAT3/VEGF的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，并且該microRNA的過(guò)度表達(dá)減少了細(xì)胞凋亡，以上提示，microRNA有望成為糖尿病及其并發(fā)癥的新的治療靶點(diǎn)，miR-146a是DR中減少炎癥和退行性變的潛在靶點(diǎn)。

4炎癥相關(guān)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在DR中的作用

神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞聯(lián)系著視網(wǎng)膜神經(jīng)元與血管系統(tǒng)，是神經(jīng)元功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器，主要包括小膠質(zhì)細(xì)胞、Müller細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞，它們不僅提供結(jié)構(gòu)支持，還通過(guò)吞噬碎片、調(diào)節(jié)新陳代謝、神經(jīng)遞質(zhì)及營(yíng)養(yǎng)因子的循環(huán)，參與維持視網(wǎng)膜的復(fù)雜穩(wěn)態(tài)。DR中炎癥的最初跡象之一是膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的激活。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，小膠質(zhì)細(xì)胞是第一反應(yīng)者，引發(fā)炎癥反應(yīng)，參與觸發(fā)Müller細(xì)胞增生。

4.1小膠質(zhì)細(xì)胞在DR中的作用小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫細(xì)胞，與神經(jīng)元相互作用維持視網(wǎng)膜正常生長(zhǎng)、免疫監(jiān)視、突觸修剪等。在高血糖、缺血缺氧等誘導(dǎo)下，小膠質(zhì)細(xì)胞處于激活狀態(tài)，正常情況下，小膠質(zhì)細(xì)胞的活化具有保護(hù)作用，但激活失調(diào)可能導(dǎo)致其免疫反應(yīng)性和遷移特性增強(qiáng)，并使促炎和抗炎性介質(zhì)(如白細(xì)胞介素、細(xì)胞因子、趨化因子、一氧化氮和活性氧等)增加，參與視網(wǎng)膜的神經(jīng)和血管損傷[26]。體外研究表明[13,24]，激活的小膠質(zhì)細(xì)胞有促炎(M1)和抗炎(M2)兩種極化狀態(tài)。因此，M2極化狀態(tài)認(rèn)為可能是防治DR的治療策略。

目前，DR中小膠質(zhì)細(xì)胞激活的確切機(jī)制尚不完全清楚。但在DR過(guò)程中，基因變異和遺傳易感性調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞的反應(yīng)[27]。使用組織學(xué)技術(shù)對(duì)NPDR患者視網(wǎng)膜橫截面觀察，在視網(wǎng)膜的叢狀層發(fā)現(xiàn)大量的小膠質(zhì)細(xì)胞，在PDR患者的組織中，在缺血區(qū)域和新生血管周圍發(fā)現(xiàn)成簇的小膠質(zhì)細(xì)胞，并且總數(shù)有更顯著的上升[28]。在嚙齒動(dòng)物視網(wǎng)膜中，糖尿病誘導(dǎo)后1mo小膠質(zhì)細(xì)胞開始活化，4mo后小膠質(zhì)細(xì)胞侵入內(nèi)叢狀層。14～16mo后，發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞遷移到外核和感光層[29]。因此，早期監(jiān)測(cè)小膠質(zhì)細(xì)胞的時(shí)間進(jìn)程和動(dòng)態(tài)是慢性神經(jīng)變性的敏感預(yù)測(cè)因素。

DR視網(wǎng)膜中的高血糖引起細(xì)胞內(nèi)線粒體衍生物ROS、超氧化物的異常產(chǎn)生，導(dǎo)致細(xì)胞氧自由基的生成增多，進(jìn)而激活下游細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路活化小膠質(zhì)細(xì)胞，釋放大量促炎因子，如TNF-α、IL-1β、IL-6、淋巴毒素、MIP-1、MMPs等，促進(jìn)局部炎癥及神經(jīng)元損傷[26]。高血糖還能夠誘導(dǎo)細(xì)胞PKC激活和AGEs的生成和堆積，另外細(xì)胞內(nèi)增多的ROS作為第二信使激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK) /p38絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和核因子NF-κB信號(hào)通路，促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞激活從而表達(dá)更多炎癥因子，導(dǎo)致炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)[30]。因此，通過(guò)抑制炎癥和調(diào)控細(xì)胞內(nèi)ROS能調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞促炎癥促損傷作用，可能成為治療DR的新靶點(diǎn)。

4.2Müller細(xì)胞在DR病變中的作用Müller細(xì)胞位于視網(wǎng)膜內(nèi)界膜與外界膜之間，是視網(wǎng)膜的主要膠質(zhì)細(xì)胞類型，在視網(wǎng)膜代謝和BRB功能方面具有重要調(diào)控作用。因此，對(duì)視網(wǎng)膜環(huán)境的任何干擾都會(huì)影響Müller細(xì)胞，進(jìn)而影響整個(gè)視網(wǎng)膜。

在糖尿病患者的玻璃體檢測(cè)和體外研究證明，Müller細(xì)胞是許多生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子和趨化因子的重要來(lái)源[31]。在DR中，高糖環(huán)境可以誘導(dǎo)Müller細(xì)胞分泌膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子(glial cell derived neurotrophic factor，GDNF)，抗氧化劑等對(duì)神經(jīng)元具有保護(hù)作用。在長(zhǎng)期慢性高糖環(huán)境下，異常活化的Müller細(xì)胞中膠質(zhì)原纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)、VEGF和IL-1β等炎性介質(zhì)的表達(dá)增加導(dǎo)致視網(wǎng)膜的谷氨酸鹽代謝紊亂和離子平衡紊亂，導(dǎo)致視網(wǎng)膜神經(jīng)元凋亡、血管通透性改變，新生血管生成，BRB的破壞，而且IL-1β也可刺激Müller細(xì)胞分泌VEGF，進(jìn)一步破壞BRB[32-33]。在STZ誘導(dǎo)的糖尿病6mo后Müller細(xì)胞的基因表達(dá)譜發(fā)現(xiàn)，在78個(gè)改變的基因中，三分之一與炎癥有關(guān)，包括補(bǔ)體因子、VEGF、ICAM-1和IL-1β。這些細(xì)胞因子能夠刺激Müller膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生其他細(xì)胞因子，從而產(chǎn)生炎癥放大效應(yīng)[34]。Müller細(xì)胞通過(guò)趨化和黏附細(xì)胞接觸增加了跨整個(gè)視網(wǎng)膜層的炎癥反應(yīng)，因此，了解視網(wǎng)膜內(nèi)Müller細(xì)胞的功能并在DR中恢復(fù)這種功能可能成為開發(fā)治療DR的有效療法。

4.3星形膠質(zhì)細(xì)胞在DR中的作用星形膠質(zhì)細(xì)胞主要位于神經(jīng)纖維層和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層，為神經(jīng)元提供能量底物，并調(diào)節(jié)營(yíng)養(yǎng)因子和抗氧化劑的產(chǎn)生。視網(wǎng)膜的血管區(qū)域富含星形膠質(zhì)細(xì)胞，而中央凹等無(wú)血管區(qū)不含星形膠質(zhì)細(xì)胞。在DR中，星形膠質(zhì)細(xì)胞激活后，改變其形態(tài)，增殖，遷移并可以上調(diào)各種基因編碼細(xì)胞因子、趨化因子與補(bǔ)體的表達(dá)，參與小膠質(zhì)細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的募集，增強(qiáng)炎癥反應(yīng)，參與破壞BRB的完整性，促進(jìn)視網(wǎng)膜變性[7]。

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，參與膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育的生長(zhǎng)因子在密切調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜微環(huán)境中也起著關(guān)鍵作用，因此膠質(zhì)細(xì)胞代謝的變化和隨后視網(wǎng)膜神經(jīng)元的損傷先于微血管損傷，這也是造成視網(wǎng)膜神經(jīng)系統(tǒng)早期損害的原因[35]。在DR早期，神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞之間的通訊破壞，功能失調(diào)的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的串?dāng)_，引發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，持續(xù)的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致膠質(zhì)細(xì)胞增生肥大，失去功能，最終形成抑制軸突再生和神經(jīng)元存活的膠質(zhì)瘢痕[33]。以上研究表明，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)可能是預(yù)防DR早期神經(jīng)元損傷的重要靶點(diǎn)，以此為靶點(diǎn)的抗炎藥也可能是預(yù)防糖尿病血管改變和神經(jīng)元變性的新療法。

5炎癥靶向治療DR

越來(lái)越多的證據(jù)表明炎癥是DR的一個(gè)關(guān)鍵因素，是DR更為早期的表現(xiàn)，因此，抑制炎癥成為DR治療的新方向。目前，DR的治療方案主要是視網(wǎng)膜光凝療法、手術(shù)和玻璃體腔注射抗VEGF、類固醇等藥物，這些治療干預(yù)措施都有顯著的副作用，并且只對(duì)那些視力已經(jīng)受損、神經(jīng)變性已經(jīng)發(fā)生的DR晚期患者有用[36-37]。在臨床試驗(yàn)的研究中發(fā)現(xiàn)，通過(guò)阻斷炎癥分子IL-1β抗體對(duì)減輕糖尿病性DME有很好的效果，治療后視網(wǎng)膜新生血管穩(wěn)定但沒(méi)有消退[38]；在DME患者進(jìn)行的另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，利用靶向MCP-1、CCR2/CCR5受體的口服抑制劑可以提高視力和降低視網(wǎng)膜中央厚度[39]；非甾體類抗炎藥阿司匹林能夠抑制環(huán)氧化酶COX介導(dǎo)的ICAM-1表達(dá)和白細(xì)胞淤積，顯著減輕早期DR患者視網(wǎng)膜微動(dòng)脈瘤的發(fā)展[40]；四環(huán)素類抗生素可以減少炎癥因子和細(xì)胞毒性物質(zhì)釋放，抑制視網(wǎng)膜炎癥及神經(jīng)元損傷，減輕DME、血管滲漏，神經(jīng)性疼痛，改善糖尿病患者的視覺(jué)功能[41]。最近，利用內(nèi)皮細(xì)胞上的特異性整合素拮抗劑Risuteganib來(lái)觸發(fā)白細(xì)胞黏附和浸潤(rùn)，能夠使DME患者的視力持續(xù)提高[42]；血管緊張素-2是血管生成的重要調(diào)節(jié)因子，能夠促進(jìn)單核細(xì)胞的黏附和組織炎癥，使用酪氨酸激酶Tie-2激活劑聯(lián)合抗VEGF治療能夠顯著提高DME患者的視力[43]；通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，低水平激光治療能有效抑制STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠超氧化物生成、白細(xì)胞減少和ICAM-1表達(dá)的增加，從而導(dǎo)致神經(jīng)節(jié)細(xì)胞死亡的顯著減少[44]。最近研究報(bào)道，N-3多不飽和脂肪酸通過(guò)抑制視網(wǎng)膜血管炎癥損傷，增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞的修復(fù)能力來(lái)預(yù)防DR，這與它們從M1到M2表型的小膠質(zhì)細(xì)胞極化的能力有關(guān)[45]。因此，增加M2型小膠質(zhì)細(xì)胞比例可能逆轉(zhuǎn)DR的病理過(guò)程，達(dá)到治愈DR的目的。因此，通過(guò)鑒定不同類型小膠質(zhì)細(xì)胞的活化標(biāo)志或分泌因子以及極化狀態(tài)具有潛在的早期診斷和治療價(jià)值，但小膠質(zhì)細(xì)胞活化標(biāo)志和表達(dá)分泌物質(zhì)缺乏特異性，目前國(guó)內(nèi)外對(duì)此尚無(wú)定論，這也是未來(lái)研究發(fā)展的方向和難點(diǎn)。

6總結(jié)與展望

隨著研究的不斷深入，人們逐步發(fā)現(xiàn)DR中視網(wǎng)膜的所有主要細(xì)胞類型都發(fā)生了改變，近年來(lái)的臨床和實(shí)驗(yàn)室研究證實(shí)，炎癥在早期DR的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用，并且貫穿DR的全過(guò)程，糖尿病環(huán)境下，視網(wǎng)膜的內(nèi)皮細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、Müller細(xì)胞和神經(jīng)元相互作用，引起炎癥細(xì)胞因子表達(dá)增加并促進(jìn)視網(wǎng)膜的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。因此，通過(guò)精準(zhǔn)靶向調(diào)控炎癥反應(yīng)的以上相關(guān)因素是解決視網(wǎng)膜血管改變和神經(jīng)元變性的新療法，為了更好地了解DR患者眼部炎癥的確切分子機(jī)制，仍需進(jìn)行研究。