microRNA在胃癌發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)移中的表達(dá)

魏曉妍，耿子昂 綜述，楊冬 審校

(1.錦州醫(yī)科大學(xué)，遼寧 錦州 121000；2.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)，遼寧 沈陽 110000；3.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院整形外科醫(yī)院，北京 100000)

近年來，由于傳染病被逐漸控制，惡性腫瘤對(duì)人類的威脅日益突出，目前已經(jīng)成為最常見的死亡原因之一。胃癌是臨床上較為常見的胃腸道惡性腫瘤，目前已成為亞洲最常見的惡性腫瘤；在中國(guó)位居惡性腫瘤發(fā)病率第一位和死亡率第二位[1]。胃癌的發(fā)生發(fā)展受多種因素的影響，如環(huán)境、飲食、遺傳因素等等。隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，胃癌的治療取得了一定的成效。但是胃癌患者的總體治療效果和預(yù)后情況仍然不容樂觀[2]?；颊甙l(fā)病初期的臨床表現(xiàn)往往不具有特異性，僅以惡性、嘔吐等常見的胃腸道反應(yīng)為癥狀就醫(yī)，導(dǎo)致胃癌的早期診斷變得較為困難[3]。microRNA是一類進(jìn)化高度保守，廣泛存在于真核細(xì)胞內(nèi)的單鏈小分子非編碼RNA，其平均長(zhǎng)度為22個(gè)核糖核苷酸，成熟microRNA由Dicer酶剪切其前體而成。這些成熟的microRNA與其他蛋白質(zhì)一起組成RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合體，通過與靶mRNA分子的3’-UTR互補(bǔ)匹配，促使該mRNA分子的降解或抑制其翻譯。已有研究表明，microRNA在多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中起重要調(diào)控作用。研究發(fā)現(xiàn)，microRNA同樣參與了胃癌發(fā)生、發(fā)展的全部過程[4]。因此，測(cè)定在胃癌發(fā)生發(fā)展過程中相關(guān)microRNA表達(dá)水平有助于對(duì)胃癌的臨床診斷、確定腫瘤分期、監(jiān)測(cè)腫瘤轉(zhuǎn)移、預(yù)后效果預(yù)測(cè)等一系列工作。本文就microRNA在胃癌發(fā)生發(fā)展、轉(zhuǎn)移及診斷和預(yù)后預(yù)測(cè)的過程中的表達(dá)水平及臨床意義的相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1 microRNA在胃癌發(fā)生發(fā)展中的表達(dá)情況

1.1 microRNA-20a

microRNA-20a是microRNA-17前體家族成員之一，已有研究表明，microRNA-20a在多種腫瘤細(xì)胞內(nèi)高表達(dá)。與正常胃上皮細(xì)胞相比，在胃癌細(xì)胞內(nèi)，miceroRNA-20a表達(dá)水平升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[5]。miceroRNA-20a的靶基因有很多，利用在線數(shù)據(jù)庫進(jìn)行靶點(diǎn)預(yù)測(cè)發(fā)現(xiàn)，在胃癌細(xì)胞內(nèi)，其靶基因?yàn)镋GR-2[6]。通過QT-PCR技術(shù)測(cè)定發(fā)現(xiàn)，EGR-2表達(dá)水平在胃癌細(xì)胞內(nèi)顯著降低。EGR-2作為一種早期反應(yīng)蛋白，可以抑制細(xì)胞的增殖及遷移。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在胃癌細(xì)胞內(nèi)，microRNA-20a含量與EGR-2含量成負(fù)相關(guān)，提示microRNA-20a可能通過影響EGR-2表達(dá)，進(jìn)而影響胃癌細(xì)胞的增殖。MicroRNA-20a作為胃癌細(xì)胞增殖過程中的促進(jìn)因子，在胃癌細(xì)胞內(nèi)表達(dá)水平升高，抑制EGR-2的表達(dá)。EGR-2為胃癌發(fā)生發(fā)展的抑制因子，其表達(dá)水平降低后，胃癌細(xì)胞的增殖能力提高，促進(jìn)胃癌的發(fā)生發(fā)展。

1.2 microRNA-21

研究表明，microRNA-21 作為一種促癌因子，在肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌等癌癥中表達(dá)水平升高。胃癌患者內(nèi)癌組織中microRNA-21表達(dá)水平高于正常組織，二者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[7]。同時(shí)，不同TNM分期的患者癌組織內(nèi)microRNA-21表達(dá)水平不盡相同。研究發(fā)現(xiàn)，microRNA-21可以促進(jìn)胃癌細(xì)胞的增殖，抑制其凋亡，同時(shí)還可增加胃癌細(xì)胞的耐藥性，其影響的通路有很多。microRNA-21可以抑制NOxa的表達(dá)，促進(jìn)胃癌細(xì)胞的增殖；可以抑制PDCD4的表達(dá)，抑制胃癌細(xì)胞的凋亡。最新研究表明，microRNA-21對(duì)胃癌細(xì)胞的耐藥性有重要影響，免疫印跡結(jié)果顯示，在胃癌細(xì)胞內(nèi)，microRNA-20表達(dá)水平升高，同時(shí)Bcl-2的表達(dá)水平也升高，而PTEN、Bax的表達(dá)水平則下降[8]，提示microRNA-21通過影響B(tài)cl-2-PTEN通路影響胃癌細(xì)胞的耐藥性。microRNA-21通過抑制PTEN的表達(dá)，經(jīng)PI3K/AKT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，升高Bcl-2與Bax的比值，參與胃癌細(xì)胞耐藥性的形成。

1.3 microRNA-27a

microRNA-27a位于人類第19號(hào)染色體上，在多種腫瘤細(xì)胞內(nèi)均會(huì)出現(xiàn)異常表達(dá)的情況。研究結(jié)果顯示，在胃癌組織中，microRNA-27a的表達(dá)水平升高，與正常胃黏膜組織細(xì)胞相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[9]。該研究利用MiRNSA等靶基因預(yù)測(cè)結(jié)果顯示，PHLPP2為microRNA-27a的靶分子。PHLPP2屬于PHLPP家族的重要成員，PHLPP指的是PH結(jié)構(gòu)域富亮氨酸重復(fù)蛋白磷酸酶蛋白，該家族成員已被證實(shí)為重要的抑癌因子。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，PHLPP2在胃癌細(xì)胞內(nèi)表達(dá)水平降低。實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，microRNA-27a可能抑制PHLPP2的表達(dá)，使得PHLPP2對(duì)Akt的磷酸化水平降低，通過PI3k/Akt信號(hào)通路，促進(jìn)胃癌細(xì)胞的增殖。因此，microRNA-27a可通過影響PHLPP2，通過下游Akt及相關(guān)分子通路，促進(jìn)胃癌細(xì)胞的增殖。

1.4 microRNA-124

研究表明，microRNA-124在多種腫瘤細(xì)胞內(nèi)起到抑癌因子的作用。在胃癌細(xì)胞內(nèi)，microRNA-124的表達(dá)水平下降，與正常胃黏膜組織相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[10]。與microRNA-27a相似的是，microRNA-124的下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路同樣為PI3k/Akt信號(hào)通路。該通路在腫瘤細(xì)胞的增殖過程中被活化[11]，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，microRNA-124模擬物組PI3k/Akt通路中關(guān)鍵蛋白含量均降低，提示microRNA-124為該通路的抑制因子。PI3k/Akt通路被激活后，Atk分子磷酸化水平升高，Akt作為該通路中的中心蛋白分子，對(duì)胃癌細(xì)胞的增殖和凋亡起到重要調(diào)控作用。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，microRNA-124在胃癌細(xì)胞內(nèi)表達(dá)水平降低，對(duì)PIP3/Akt通路抑制效應(yīng)降低，使得PIP3/Akt通路活化，Atk磷酸化水平升高，對(duì)胃癌細(xì)胞的促進(jìn)凋亡作用減弱，導(dǎo)致胃癌細(xì)胞的增殖。

1.5 microRNA-140-5p

microRNA-140-5p是一種參與調(diào)控癌細(xì)胞細(xì)胞周期的微小RNA，其抑制癌細(xì)胞在G1/S期的增殖。應(yīng)用QT-PCR檢測(cè)胃癌患者癌組織和癌旁組織中microRNA-140-5p的表達(dá)水平，檢測(cè)結(jié)果顯示，microRNA-140-5p在胃癌組織內(nèi)表達(dá)水平降低，相較于癌旁組織，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[12]。在實(shí)驗(yàn)中，采用雙熒光素酶報(bào)告實(shí)驗(yàn)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，EGR2為microRNA-140-5p的下游靶分子，這與microRNA-20a的下游靶分子是相同的。不僅如此，在最近的基礎(chǔ)研究中發(fā)現(xiàn)，TGF-β1和Smad2在胃癌組織中的表達(dá)水平高于正常胃黏膜組織[13]，實(shí)驗(yàn)結(jié)果同樣證實(shí)，microRNA-140-5p可以抑制TGF-β1和Smad2的表達(dá)。因此，在胃癌細(xì)胞內(nèi)，microRNA-140-5p表達(dá)水平降低，對(duì)TGF-β1和Smad2的抑制作用減弱，二者表達(dá)水平升高，對(duì)胃癌患者的不良影響增多；同時(shí)，microRNA-140-5p抑制EGR2蛋白的表達(dá)，使其作為抑癌因子的作用減弱，促進(jìn)胃癌細(xì)胞的增殖。

1.6 microRNA-148a-3p

microRNA-148a-3p在多種腫瘤細(xì)胞內(nèi)表達(dá)水平降低。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，microRNA-148a-3p在胃癌組織內(nèi)表達(dá)水平低于癌旁組織，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[14]。microRNA-148a-3p可能通過調(diào)控細(xì)胞自噬，影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展。實(shí)驗(yàn)通過測(cè)定自噬相關(guān)蛋白LC3與Beclin1的含量，證實(shí)二者的表達(dá)水平與microRNA-148a-3p呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)。Beclin1為自噬通路中的關(guān)鍵蛋白，其表達(dá)水平升高已被證實(shí)為胃癌發(fā)生發(fā)展過程中的早期事件。Beclin1作為自噬體的組裝原料之一，參與到胃癌細(xì)胞內(nèi)損傷線粒體的清除過程，降低由線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡通路的活化。因此，microRNA-148a-3p在胃癌組織內(nèi)表達(dá)水平降低，對(duì)Beclin1的抑制作用減弱，Beclin1表達(dá)水平升高，通過增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)自噬過程，清除受損線粒體，減少細(xì)胞凋亡，促進(jìn)胃癌細(xì)胞的增殖和穩(wěn)定。

1.7 microRNA-152

microRNA-152作為一種抑癌因子，已被證實(shí)在結(jié)直腸癌等癌癥中出現(xiàn)低表達(dá)情況。近年來，在胃癌細(xì)胞內(nèi)同樣發(fā)現(xiàn)microRNA-152的表達(dá)水平降低。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，microRNA-152在胃癌組織內(nèi)表達(dá)水平低于癌旁組織，二者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[15]，而且其與胃癌的浸潤(rùn)程度和TNM分期密切相關(guān)。癌基因E2F3為microRNA-152的靶基因，E2F3是轉(zhuǎn)錄因子E2F家族成員之一，其與下游靶基因結(jié)合后，激活相關(guān)細(xì)胞周期蛋白，促進(jìn)細(xì)胞從G1期向S期的轉(zhuǎn)化[16]，microRNA-152則會(huì)抑制E2F3的表達(dá)。因此，在胃癌細(xì)胞內(nèi)，microRNA-152表達(dá)水平降低，對(duì)E2F3的抑制作用減弱，E2F3表達(dá)水平升高，其作為促癌因子調(diào)控細(xì)胞周期，促進(jìn)胃癌細(xì)胞增殖。

1.8 microRNA-433

microRNA-433是一種具有抗腫瘤效應(yīng)的微小RNA，在胃癌細(xì)胞內(nèi)，microRNA-433表達(dá)水平顯著降低，其機(jī)制可能與MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相關(guān)。絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是一種參與細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育、分裂分化等過程的重要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶ERK是MAPK通路上的一個(gè)關(guān)鍵性成員。蛋白印跡檢測(cè)表明，利用慢病毒轉(zhuǎn)染胃癌細(xì)胞內(nèi)microRNA-433表達(dá)水平升高后，細(xì)胞內(nèi)ERK1/2含量下降[17]，提示，ERK可能為microRNA-433的一類下游靶分子。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，胃癌細(xì)胞內(nèi)，microRNA-433表達(dá)水平降低，對(duì)ERK的表達(dá)抑制作用減弱，激活MAPK通路，促進(jìn)胃癌細(xì)胞的增殖。

2 microRNA在胃癌轉(zhuǎn)移中的表達(dá)情況

2.1 microRNA-181c

microRNA-181c為microRNA-181家族成員之一，有研究表明，在幽門螺桿菌陽性的胃癌患者中，microRNA-188c表達(dá)水平升高[18]。可見，microRNA-181c在胃癌細(xì)胞內(nèi)作為促癌因子，特別是感染Hp的患者內(nèi)，microRNA-181c表達(dá)水平顯著升高。不僅如此，劃痕實(shí)驗(yàn)表明，在人為下調(diào)microRNA-181c表達(dá)后，胃癌細(xì)胞的遷移能力和侵襲能力均有所減弱[19]。應(yīng)用QT-PCR和western blot測(cè)定相關(guān)分子表達(dá)水平發(fā)現(xiàn)，低表達(dá)microRNA-181c后，凋亡相關(guān)基因Bcl-2和侵襲標(biāo)志基因MMP-9、N-cad的表達(dá)水平均降低。因此，microRNA-181c在Hp陽性的胃癌患者內(nèi)表達(dá)水平升高，促進(jìn)相關(guān)分子的表達(dá)，增加胃癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力，有可能對(duì)胃癌的轉(zhuǎn)移起到重要作用。

2.2 microRNA-221

研究證實(shí)，microRNA-221作為一種促癌因子，在多種癌癥細(xì)胞內(nèi)抑制抑癌基因的表達(dá)，促進(jìn)癌癥的發(fā)生發(fā)展。在胃癌細(xì)胞內(nèi)，microRNA-221表達(dá)水平升高，并且與胃癌的TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等密切相關(guān)。同時(shí)，在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在胃癌發(fā)生遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的患者內(nèi)，microRNA-221表達(dá)水平要高于未轉(zhuǎn)移的患者，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[20]，其機(jī)制與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)。上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)可以破壞細(xì)胞間黏附，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。E-cadherin分子作為EMT中的關(guān)鍵分子，在腫瘤的轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用[21]。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在胃癌細(xì)胞內(nèi)，microRNA-221表達(dá)水平與E-cadherin的表達(dá)水平呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)。因此，在胃癌細(xì)胞內(nèi)，microRNA-221表達(dá)水平升高，抑制E-cadherin的表達(dá)，E-cadherin作為EMT的抑制分子，當(dāng)E-cadherin水平降低時(shí)，細(xì)胞啟動(dòng)EMT通路，細(xì)胞間黏附狀態(tài)被破壞，促進(jìn)胃癌細(xì)胞的遷移，進(jìn)而導(dǎo)致胃癌發(fā)生轉(zhuǎn)移。

2.3 microRNA-1301

microRNA-1301作為一種新發(fā)現(xiàn)的微小RNA，在不同腫瘤中起到的作用并不相同。在胃癌組織中，microRNA-1301表達(dá)水平低于正常組織，而且，具有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃癌患者內(nèi)，其表達(dá)含量也低于未出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者內(nèi)microRNA-1301表達(dá)含量，二者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[22]。通過生物信息學(xué)檢索分析，STAT3可能為microRNA-1301的下游靶分子之一。既往研究表明，STAT3在胃癌細(xì)胞內(nèi)呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)，作為促癌因子促進(jìn)胃癌的發(fā)生發(fā)展。同時(shí)，MMP-2作為腫瘤細(xì)胞侵襲促進(jìn)因子，其表達(dá)受到STAT3的調(diào)控。因此，microRNA-1301可能通過影響STAT通路影響胃癌細(xì)胞的遷移。通過蛋白印跡實(shí)驗(yàn)證實(shí)，過表達(dá)microRNA-1301會(huì)抑制STAT3的表達(dá)。因此，在胃癌細(xì)胞內(nèi)，microRNA-1301表達(dá)水平降低，對(duì)STAT3的抑制作用減弱，STAT3表達(dá)升高，通過MMP-2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，增加胃癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力，促進(jìn)胃癌的轉(zhuǎn)移。

3 microRNA對(duì)胃癌診斷的臨床意義

3.1 microRNA-16、microRNA-93和microRNA-196b

microRNA-16、microRNA-93和microRNA-196b等3種微小RNA近年來被證實(shí)，在不同種類的腫瘤患者中存在異常表達(dá)情況，并且，可在腫瘤的診斷方面有著重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。研究發(fā)現(xiàn)，在胃癌患者血清內(nèi)。3種microRNA表達(dá)含量同樣上升，與非胃癌患者血清內(nèi)相比，含量差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[23]。同時(shí)，對(duì)不同分期、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等患者現(xiàn)血清內(nèi)3種microRNA表達(dá)水平進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在進(jìn)展期的患者和已經(jīng)出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中，3種microRNA含量也要升高。實(shí)驗(yàn)通過測(cè)定3種microRNA不同組合作為血清標(biāo)志物對(duì)胃癌進(jìn)行診斷的特異性和敏感性發(fā)現(xiàn)，3種microRNA聯(lián)合診斷時(shí)，胃癌的診斷的敏感性和特異性最高，同時(shí)ROS曲線分析也可證實(shí)這一結(jié)論。因此，microRNA-16、microRNA-93和microRNA-196b等3種微小RNA聯(lián)合檢測(cè)，可以提高胃癌診斷的準(zhǔn)確性，三者可作為胃癌診斷的血清學(xué)標(biāo)志物，在胃癌的診斷及轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)等方面起到重要作用。

3.2 microRNA-26a和microRNA-199a

microRNA-26a是一種可以抑制多種促癌基因表達(dá)的微小RNA，已有研究發(fā)現(xiàn)，在胃癌患者血清內(nèi)，microRNA-26a的表達(dá)水平降低[24]，并且其表達(dá)情況與TNM分期及預(yù)后有相關(guān)性。microRNA-199a與microRNA-26a相反，在胃癌患者血清內(nèi)存在高表達(dá)現(xiàn)象。因此，二者聯(lián)合作為胃癌診斷的血清標(biāo)志物，可能對(duì)胃癌診斷的準(zhǔn)確率起到促進(jìn)作用。利用QT-PCR檢測(cè)胃癌患者行胃癌根治術(shù)術(shù)前及術(shù)后兩種microRNA在血清內(nèi)的含量，結(jié)果顯示，術(shù)前患者血清內(nèi)，microRNA-26a含量低于術(shù)后患者，而microRNA-199a則高于術(shù)后患者。因此，兩種microRNA可作為診斷胃癌的聯(lián)合血清學(xué)標(biāo)志物，對(duì)胃癌診斷的準(zhǔn)確性起到促進(jìn)作用。

3.3 microRNA-27b-3p

microRNA-27b-3p基因位于人類第9號(hào)染色體上，對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展起到促進(jìn)作用。已有研究表明，microRNA-27b-3p在胃癌患者內(nèi)表達(dá)含量與胃癌的進(jìn)展程度相關(guān)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在胃癌患者血清內(nèi)，microRNA-27b-3p表達(dá)水平升高，且與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況呈現(xiàn)正相關(guān)[25]。同時(shí)，研究還發(fā)現(xiàn)RNA-27b-3p、CA15-3和CEA等3種分子在胃癌患者血清內(nèi)表達(dá)水平均升高，而PGR表達(dá)水平降低。CA15-3和CEA均為相關(guān)腫瘤的血清學(xué)標(biāo)志物，PGR是胃蛋白酶原Ⅰ與胃蛋白酶原Ⅱ的比值， PGR異常常常與胃黏膜破壞相關(guān)，有研究表明，PGR的表達(dá)水平與胃癌進(jìn)程呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)。因此，microRNA-27b-3p可聯(lián)合CA15-3、CEA和PGR，共同作為胃癌診斷的血清學(xué)標(biāo)志物，提高胃癌診斷的特異性和敏感性。

3.4 microRNA-223

研究表明，相比于癌旁組織，microRNA-223在胃癌組織中表達(dá)水平升高，microRNA-223通過抑制FBXW7/hCdc4通路[26]，發(fā)揮促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖的功能。microRNA-223不僅在癌組織內(nèi)表達(dá)含量升高，在患者血清內(nèi)也有高表達(dá)的現(xiàn)象出現(xiàn)。檢測(cè)結(jié)果顯示，microRNA-223在胃癌患者血清內(nèi)含量升高，并且與腫瘤的大小、TNM分期、幽門螺桿菌感染等相關(guān)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[27]。利用ROS曲線分析，microRNA-223作為血清標(biāo)志物診斷胃癌，其靈敏度、特異度分別為95.0%和97.5%，曲線下面積為0.81。表明microRNA-233作為胃癌診斷的血清學(xué)標(biāo)志物，具有良好的敏感性和特異性。與CEA和CA199相比，microRNA-233診斷曲線下面積較高。因此，臨床上可將microRNA-233作為診斷胃癌的血清學(xué)標(biāo)志物，對(duì)胃癌的診斷和分期做出更加準(zhǔn)確的判斷。

4 microRNA對(duì)預(yù)測(cè)胃癌治療預(yù)后的意義

4.1 microRNA-144-3p

研究表明，microRNA-144-3p在多種惡性腫瘤中呈現(xiàn)低表達(dá)狀態(tài)，對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展、轉(zhuǎn)移及預(yù)后的影響作用較為明顯。在胃癌組織中，microRNA-144-3p通過靶向前白血病轉(zhuǎn)錄因子 3，抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，抑制胃癌細(xì)胞增殖，同時(shí)，microRNA-144-3p還可以調(diào)控ABCG2 信號(hào)通路，對(duì)胃癌細(xì)胞侵襲和遷移能力 產(chǎn)生影響[28]。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，胃癌組織中microRNA-144-3p表達(dá)水平低于癌旁組織，并且在TNM III和IV期患者和產(chǎn)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)喲的患者中，microRNA-144-3p表達(dá)水平也低于I期和II期、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者[29]。利用COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析，microRNA-144-3p可作為影響胃癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在隨訪100例胃癌患者5年結(jié)果中，microRNA-144-3p低表達(dá)者，5年生存率低于microRNA-144-3p高表達(dá)者，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，臨床上可以通過檢測(cè)microRNA-144-3p表達(dá)水平，預(yù)測(cè)胃癌患者預(yù)后情況。

4.2 microRNA-214

研究表明，microRNA-214可以調(diào)節(jié)相關(guān)基因的活性，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起調(diào)控作用。在胃癌組織內(nèi)，microRNA-214表達(dá)水平高于癌旁組織，同時(shí)，MGAT5的表達(dá)含量也高于癌旁組織[30]。并且，二者表達(dá)水平程度與胃癌患者的分期、是否出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等具有明顯相關(guān)性。而在患者血清內(nèi)，microRNA-214同樣呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)[31]。研究發(fā)現(xiàn)，microRNA-214表達(dá)水平高的胃癌患者，其胃癌組織分化程度較低，且生活質(zhì)量不如表達(dá)水平低的患者。因此，microRNA-214可作為預(yù)測(cè)胃癌患者預(yù)后狀況的有效microRNA，其機(jī)制可能是通過調(diào)節(jié)糖蛋白MGAT5的表達(dá)，影響癌癥的發(fā)生發(fā)展。

4.3 microRNA-381

microRNA-381基因位于人類第14號(hào)染色體上，該基因位點(diǎn)存在多種microRNA基因，均作為抑癌因子，影響癌細(xì)胞的增殖。檢測(cè)結(jié)果顯示，在胃癌患者的胃癌組織內(nèi)，microRNA-381的表達(dá)水平降低，同時(shí)與TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和胃癌轉(zhuǎn)移等具有顯著相關(guān)性[32]。同時(shí)通過對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)Kaplan—Meier曲線做總體生存分析，發(fā)現(xiàn)低表達(dá)microRNA-381的患者總體生存率低于microRNA-381高表達(dá)的患者。利用Cox回歸分析也可以得出，microRNA-381表達(dá)水平與患者的預(yù)后存在相關(guān)性，低表達(dá)microRNA-381的患者，其預(yù)后效果不如高表達(dá)患者。提示，microRNA-381可作為胃癌患者預(yù)測(cè)預(yù)后的獨(dú)立標(biāo)志物?？稍谂R床上通過測(cè)定microRNA-381的表達(dá)情況，對(duì)胃癌患者的生存及預(yù)后情況做出更為可靠的判斷。

5 結(jié) 語

自從microRNA 發(fā)現(xiàn)以來，研究人員對(duì)其在人體內(nèi)參與生理病理過程的作用和機(jī)制進(jìn)行了大量的研究，近年來，microRNA在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中被證實(shí)起到重要的調(diào)控作用。胃癌作為臨床上較為常見的消化道惡性腫瘤，其發(fā)生發(fā)展的各個(gè)階段幾乎都有相關(guān)的microRNA進(jìn)行調(diào)控。不同的microRNA在調(diào)控的過程中扮演著不同的角色，有的可以抑制下游抑癌基因的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤發(fā)生；有的可以抑制下游促癌基因表達(dá)，抑制腫瘤發(fā)生；有的可以調(diào)控相關(guān)蛋白表達(dá)，影響胃癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力；有的可以作為血清標(biāo)志物，對(duì)胃癌的臨床診斷及預(yù)測(cè)預(yù)后起到重要作用。通過本文的綜述，我們可以看出，不同的microRNA通過影響下游不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，進(jìn)而影響胃癌發(fā)生發(fā)展的各個(gè)階段。例如microRNA-21調(diào)控Bcl-2—PTEN通路、microRNA-433調(diào)控MAPK通路等等。而且，同一類型的通路也可受到不同microRNA的調(diào)控，例如PIP3/Akt通路既受到microRNA-27a的調(diào)控，又受到microRNA-124的調(diào)控；EGR-2通路既受到microRNA-20a的調(diào)控，又受到microRNA-140-5p的調(diào)控。根據(jù)相關(guān)理論，可以認(rèn)為，這些microRNA及其對(duì)應(yīng)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路構(gòu)成了一張復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，對(duì)胃癌細(xì)胞的命運(yùn)過程起著精細(xì)的調(diào)控作用。由于一些microRNA不僅對(duì)胃癌細(xì)胞具有調(diào)控作用，在其他種類的癌細(xì)胞中依舊發(fā)揮作用，因此，單一的microRNA往往其特異性不高。因此，可以利用多種microRNA聯(lián)合檢測(cè)，提高胃癌的診斷率。未來，可以在這個(gè)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)里面，尋找特異性和敏感性更高的通路，使得在胃癌的診斷、預(yù)測(cè)預(yù)后等方面更加的精準(zhǔn)，提高胃癌患者的治療效果和生存率，為胃癌患者的生存質(zhì)量起到積極作用。