PCA3在前列腺癌中的應(yīng)用研究進展

夏韻 綜述 田源 審校

1.貴州省疾病預(yù)防控制中心，貴州 貴陽 550004；2.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，貴州 貴陽 550004)

前列腺癌是全球五大癌癥之一，是發(fā)生于男性的發(fā)病率極高的惡性腫瘤之一，常起源于前列腺外周帶，近年來該病發(fā)病率逐漸升高，目前已經(jīng)是男性第二大癌癥群[1]。前列腺癌的早期診斷和早治療是保證生存率最為關(guān)鍵的因素，因此提高早期前列腺癌的檢出和確診率非常關(guān)鍵，但這不可避免的又會帶來過度診療的問題。目前對于早期前列腺癌的最佳檢查手段為直腸指檢聯(lián)合前列腺特異性抗原(PSA)檢查，但PSA在前列腺癌檢測中的表現(xiàn)不太理想，PSA檢查敏感性高，但特異性較低；其他常見的情況如良性前列腺增生、前列腺炎和尿路感染都可能導(dǎo)致PSA水平升高[2]。而前列腺癌的確診又必須要依靠前列腺穿刺活檢，這意味著很多患者可能要進行反復(fù)的穿刺或者不必要的穿刺活檢，造成過度診療。因此目前迫切一種診斷早期前列腺癌的可靠指標(biāo)。PCA3基因即Prostate cancer gene 3，是一種非編碼的大鏈RNA，與非癌前列腺組織相比，它在前列腺癌中高度過表達[3]。有研究[4]證明PCA3基因mRNA檢測可作為前列腺癌患者有效診斷方法。而且PCA3可以在前列腺癌患者的尿液中檢測到，并且被發(fā)現(xiàn)與前列腺大小和血清PSA水平無關(guān)。2012年2月，美國食品和藥物管理局通過了一項決策，PCA3可作為前列腺癌的風(fēng)險評估中用于評價既往前列腺活檢陰性的男性的是否必要活檢的指標(biāo)[5]。

1 PCA3的檢查方法

由于PCA3在前列腺癌細胞中的表達明顯高于非腫瘤性前列腺組織或其他組織，所以只要能檢測到前列腺腫瘤細胞的樣本中一般都能檢出PCA3的存在，例如前列腺癌患者的前列腺細胞組織、尿液、血液、精液及前列腺液[6]，而尿中 PCA3測定作為一種方便無創(chuàng)的檢查手段應(yīng)用較多。采用上述樣本行RNA抽提，再把所得總RNA用于RT-PCR，之后即可用特定引物擴增出PCA3基因片段。

2 PCA3的單獨應(yīng)用

2.1對早期前列腺癌的診斷的影響 PCA3作為前列腺癌腫瘤標(biāo)記物特異性極高，它在前列腺癌組織中過表達，在非前列腺癌的癌組織和正常的前列腺組織中不表達或低表達[7]，早在2013年就有研究[8]提出 PCA3是早期前列腺癌檢測的一項很好的選擇，近幾年也有研究者提出類似觀點，付衛(wèi)華[9]等研究發(fā)現(xiàn)尿 PCA3 評分對 PSA為10～20 ng/mL的男性具有更高的前列腺癌預(yù)測價值，還有研究[10]發(fā)現(xiàn)通過受試者工作特征曲線(ROC)曲線分析后，尿沉渣和尿外泌體中PCA3評分診斷PCa的曲線下面積(AUC)顯著大于血清PSA(P=0.042、0.027)，對PCa更具預(yù)測價值。

2.2對前列腺穿刺活檢的影響 目前，前列腺癌的確診主要是依靠前列腺穿刺活檢，但活檢的陽性率低，使得過度診療不可避免，這對患者來說是有創(chuàng)而痛苦的。而PCA3的特點可以在一定程度上作為對穿刺結(jié)果進行預(yù)測，如果能妥善應(yīng)用，可以減少很多不必要的檢查。有研究[11]顯示PCA3對于選擇第一次活檢為陰性時應(yīng)重復(fù)活檢的患者特別有用，J.T.Wei等[12]在研究中引入了尿PCA3評分，發(fā)現(xiàn)當(dāng)評分大于60的情況下，對此類患者進行初次活檢組的陽性率高達80%(95%CI，72%～86%)，重復(fù)活檢組陰性預(yù)測值(NPV)為88% (95% CI，81%～93%)，這表明如果PCA3的應(yīng)用能顯著減少不必要的前列腺穿刺。而近來關(guān)于PCA3的研究越來越多，其他研究者發(fā)現(xiàn)尿PCA3評分的確是一種診斷價值極高的檢查手段，它能幫助判斷PSA升高的患者行前列腺穿刺活檢的必要性，和提供初次活檢陰性的患者是否需行二次前列腺穿刺活檢依據(jù)[13]。還有些國外研究者也提出在全球范圍內(nèi)，目前的研究趨勢顯示，在特異性和預(yù)測值方面，PCA3評分優(yōu)于 PSA；且有很多研究都表明，PCA3 評分提高了活檢陽性的預(yù)測；PCA3評分在預(yù)測活檢結(jié)果方面也優(yōu)于 PSA、游離/總PSA和PSA密度[14]，因此使用 PCA3 作為二線標(biāo)記可能會避免至少 50%不必要的活檢[15]。

2.3PCA3的預(yù)后價值 H.Alexander等[16]研究發(fā)現(xiàn)前列腺高級別上皮內(nèi)瘤變(HGPIN)患者的PCA3評分明顯高于無HGPIN的患者，如臨床分期T2的PCA3評分比T1的高，Gleason評分≥7的PCA3評分比<7的高，癥狀顯著的PCA3評分比不顯著的高；何平勝等[17]研究中也發(fā)現(xiàn)尿PCA3評分與腫瘤體積、分期和Gleason評分均有關(guān)，并且有隨著腫瘤體積增大、分期和Gleason評分增加而升高的趨勢，他們推測這種現(xiàn)象可能與腫瘤細胞間連接疏松程度有關(guān)，并提出尿PCA3評分對前列腺癌病情評估及監(jiān)測的有重要參考價值。但也有研究[18]發(fā)現(xiàn)Gleason評分和尿PCA3水平之間沒有顯著的關(guān)系。另有研究[19]提出低PCA3評分似乎與腫瘤無關(guān)和腫瘤體積小顯著相關(guān)，并可能有助于選擇前列腺癌患者進行主動監(jiān)測。綜上看來，PCA3評分在預(yù)測前列腺活檢較高Gleason分級中的確切作用仍然是一個有爭議的話題，有待進一步研究。

3 與其他指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用

PCA3作為新型前列腺癌參考診斷指標(biāo)，與其他指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用時，能發(fā)揮更大的作用。有研究[20]顯示，對于位于PSA灰區(qū)的患者，PSA、PCA3和預(yù)測概率位于臨界值時，PSA聯(lián)合檢測PCA3能極大的提高前列腺癌診斷的特異度和敏感度，有助于早期確診。S.A.Tomlins等發(fā)現(xiàn)[21]結(jié)合尿液T2：ERG和PCA3評分可以提高血清 PSA(或PCPTrc)預(yù)測活檢中前列腺癌和高級別前列腺癌的表現(xiàn)。另有研究[22]也表明，PCA3與TMPRSS2-ERG基因融合檢測相結(jié)合，使PCa檢測比單一生物標(biāo)志物更優(yōu)，可顯著減少前列腺活檢次數(shù)。張建華等[23]的研究表明，當(dāng)PCA3、fPSA、tPSA三者聯(lián)合應(yīng)用時，對前列腺癌檢測的靈敏度、特異度都顯著高于它們單獨應(yīng)用，證實 PCA3、fPSA、tPSA 三者聯(lián)合確實有較高的實用價值。還有人提出尿液中 PCA3、ERG、SPDE基因聯(lián)合能作為前列腺癌診斷的ExoDx評價體系，并有研究[24]發(fā)現(xiàn)此檢測能影響推遲或繼續(xù)活檢的總體決定，并改善患者分層。與mMRI的聯(lián)合應(yīng)用提高了PCA3檢測的準(zhǔn)確性和敏感性，全模型的使用顯著提高了成本/效益比，可以避免不必要的活檢[25]。

4 PCA3的不足之處

其一，相對高昂的檢查費用和較為復(fù)雜檢測程序限制了它在臨床中的應(yīng)用[26]。其二，PCA3評分的表現(xiàn)取決于活檢病史；雖然在重復(fù)活檢中設(shè)置 PCA3評分的低分界點時，診斷不足的比率相當(dāng)?shù)?；但在初次的活檢設(shè)置中，這一比率不可以忽略，使得PCA3檢查存在一定的診斷不足的問題[15]。M.C.Gittelman等[27]在關(guān)于重復(fù)活檢的研究中也發(fā)現(xiàn)了類似不足，在他們的研究中25閾值PCA3的評分仍會導(dǎo)致8例高級別的癌癥患者漏檢。其三、隨著MRI 的應(yīng)用變多，對于MRI高度懷疑的男性，PCA3的陰性預(yù)測值較低，陽性預(yù)測值較高；在對患者年齡和PSA進行控制后，發(fā)現(xiàn)單獨使用MRI懷疑評分對PCa的診斷比單獨使用PCA3更準(zhǔn)確(AUC 0.815 vs 0.690，P= 0.0013)[15]。

5 展 望

目前國內(nèi)外常用于PCa診斷的PSA、直腸指檢等方法仍然是一線診斷的方法，雖然目前這些方法沒有更好的替代者，但是或多或少這些檢查方法都在某些方面表現(xiàn)出了一定的局限性。而PCA3檢查，尤其是尿PCA3檢查，其檢測樣本簡單易得，安全無創(chuàng)，并且已有研究證據(jù)顯示尿PCA3評分在前列腺癌診斷的特異性和預(yù)測重復(fù)活檢陽性風(fēng)險方面有獨到的臨床效用。雖然PCA3目前只能作為二線的輔助檢查指標(biāo)，但PCA3評分在指導(dǎo)活檢決策方面的臨床價值現(xiàn)已得到證實。未來的PCA3評分肯定會在活檢決策過程中起到重要作用，以減少不必要的活檢。而多種生物標(biāo)志物和檢查手段的聯(lián)合應(yīng)用也可能會成為以后臨床檢驗的主要發(fā)展方向，以提高PCa的診斷準(zhǔn)確率。