青錢柳降血糖作用及其在輔助降血糖代用茶開發(fā)上的應(yīng)用前景

劉 均，李 強，譚 蓉

中華全國供銷合作總社 杭州茶葉研究院/浙江省茶資源跨界應(yīng)用技術(shù)重點實驗室，浙江 杭州 310016

代用茶（Herbal tea）是指采用除茶（Camellia sinensisL.O.Kunts）以外、由國家行政主管部門公布的可用于食品的植物的芽葉、花及花蕾、果（實）、根莖等為原料，經(jīng)加工制作、采用類似茶葉沖泡（浸泡或煮）的方式供人們飲用的產(chǎn)品[1]。截止目前，國家衛(wèi)計委發(fā)布的藥食兩用植物已達110種，如菊花、蒲公英、木瓜、玉竹、決明子、金銀花、枸杞、桑葉等；新食品原料113種，如茶樹花、辣木葉、竹葉黃酮、枇杷葉等；明確作為普通食品使用的有48種，如沙棘葉、牛蒡根、冬青科苦丁茶等。

青錢柳（Cyclocarya paliurus，CP），別名搖錢樹、青錢李、山麻柳等，屬于胡桃科、青錢柳屬植物，乃冰川世紀幸存下來的珍稀樹種，僅存于中國。2013年，國衛(wèi)辦食品函〔2013〕31號文將青錢柳納入新食品原料管理。當前科學研究表明，青錢柳具有降血糖、降血脂等功能[2]，其在輔助降血糖代用茶開發(fā)應(yīng)用上市場前景廣闊。本文分別綜述了青錢柳及其提取物對血糖的影響、降血糖功能活性物質(zhì)基礎(chǔ)與青錢柳多糖（CPP）、青錢柳黃酮（CPF）、青錢柳三萜酸（CPT）等主要功能活性物質(zhì)降血糖及其作用機制以及青錢柳配方配伍在輔助降血糖代用茶開發(fā)上的應(yīng)用研究等方面的研究進展。

1 青錢柳及其提取物的降血糖作用

青錢柳及其水提取物改善機體抗氧化水平和調(diào)節(jié)血脂平衡。盧振華[3]研究發(fā)現(xiàn)，青錢柳可以顯著降低糖尿病大鼠血糖、糖化血紅蛋白（HbA1c）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）和丙二醛（MDA）含量，顯著增強超氧化物歧化酶（SOD）活性，并呈劑量依賴效應(yīng)。陳旺等研究發(fā)現(xiàn)，青錢柳水提物（CPAE）能夠明顯降低空腹血糖（FBG），顯著降低血清中TC、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和TG含量[4]。

青錢柳水提物改善胰島素抵抗可能與炎癥通路及胰島素通路相關(guān)蛋白的表達調(diào)控有關(guān)[5]。青錢柳水提物可以顯著降低FBG、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素1β（IL-1β）、白細胞介素6（IL-6）、脂肪酸合成酶（FAS）蛋白及mRNA的表達，顯著增加肝臟磷酸化胰島素受體底物1（P-IRS1）/胰島素受體底物1（IRS1）蛋白比值以及IRS1蛋白mRNA的表達[6]。此外，青錢柳水提物可以顯著降低骨骼肌中游離脂肪酸、炎癥通路蛋白IκB激酶（IKK）、核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF-κB）、c-Jun氨基端激酶1（JNK1）含量，顯著增加IRS1、P-IRS1、磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）、葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4（GLUT4）、糖原合成酶表達量及糖原含量。綜合表明青錢柳水提物改善胰島素抵抗可能與改善炎癥通路、胰島素通路及糖原合成相關(guān)蛋白的表達有關(guān)[7,9-10]。

青錢柳水提物保護胰島細胞可能與抑制β細胞凋亡有關(guān)[11]。有研究發(fā)現(xiàn)，青錢柳水提物可以降低糖尿病模型大鼠FBG和曲線下面積（AUC）值及胰腺FFA、可溶性細胞凋亡因子（Fas）、可溶性細胞凋亡因子配體（Fasl）、活化半胱氨酸蛋白酶8（Caspase 8）含量以及總JNK1和磷酸化JNK1的表達量，表明青錢柳水提物降血糖可能與抑制胰腺β細胞凋亡有關(guān)[12-13]。此外，青錢柳水提物可以改善糖耐量，上調(diào)胰腺組織中與細胞循環(huán)、細胞凋亡的負調(diào)控以及糖代謝等過程，下調(diào)胰島素抵抗通路、化學致癌通路等過程，干預(yù)miR-200-3p、miR-375-3p和轉(zhuǎn)錄因子Hes1等表達，上調(diào)DNA損傷誘導轉(zhuǎn)錄因子4、成纖維細胞生長因子21等與胰腺細胞功能、存活相關(guān)的關(guān)鍵基因的表達[14-15]。

青錢柳水提物保護肝臟并影響肝臟代謝。肝臟在糖脂代謝中發(fā)揮重要作用，研究發(fā)現(xiàn)，青錢柳水提物處理后下調(diào)了肝臟組織中與脂肪酸代謝、化學致癌通路、依賴于細胞色素P450的異物代謝等過程，同時還下調(diào)了miR-100-3p、miR-200a-3p、miR-221-5p和 miR-375-3p的表達，表明青錢柳水提物可以改善異常代謝來預(yù)防糖尿病[14-15]。

另有研究發(fā)現(xiàn)，青錢柳水提物和青錢柳醇提物均明顯降低糖尿病實驗?zāi)Ｐ蛣游镅侵?，改善糖耐量，減緩體重降低，抑制餐后血糖的快速上升，但青錢柳醇提物降糖效果優(yōu)于青錢柳水提物[16-17]。

2 青錢柳的功能活性物質(zhì)

2.1 青錢柳的功能活性物質(zhì)基礎(chǔ)

青錢柳中降血糖功能活性成分豐富、復雜，主要含有萜類、黃酮類、甾體類、鞣質(zhì)、有機酸、生物堿及多糖類等化學成分[18-19]。其中，黃酮類與多糖類降血糖作用研究已有諸多報道[20-23]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)青錢柳中的苯甲酸衍生物、三萜類化合物與齊墩果酸等也具有降糖活性，其調(diào)控途徑可能通過抑制α-葡萄糖苷酶和抑制糖原磷酸化酶活性來實現(xiàn)的[24]。另青錢柳中的2-氨基-3,4-二羥基-5-甲氧基苯甲酸、沒食子酸、香草酸、齊墩果酸、β-香樹脂醇、a-乳香酸、β-香樹脂酮、β-乳香酸和3β-O-反式-咖啡酸-19-烯-28-齊墩果酸等對α-葡萄糖苷酶活性、糖原磷酸化酶活性也都有抑制作用。其中，2-氨基-3,4-二羥基-5-甲氧基苯甲酸和沒食子酸的抑制作用最強，對α-葡萄糖苷酶的抑制活性強于阿卡波糖，對糖原磷酸化酶的抑制活性與咖啡因相當。綜合化合物的結(jié)構(gòu)來看，苯甲酸衍生物的羧基可能是抑制α-葡萄糖苷酶活性及糖原磷酸化酶活性的重要基團[25-27]。

2.2 青錢柳的主要功能活性物質(zhì)

2.2.1 青錢柳多糖

青錢柳多糖保護胰腺可能與抗氧化、清除自由基和抑制凋亡有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)青錢柳水提物可以顯著降低血糖值，紅外光譜檢測發(fā)現(xiàn)青錢柳水提物中顯示出典型多糖吸收特征[28]。青錢柳多糖可以明顯改善胰島細胞形態(tài)及結(jié)構(gòu)，降低壞死細胞及炎性細胞數(shù)量[20-21]。此外，青錢柳多糖對CCl4、H2O2等誘導的肝臟脂質(zhì)氧化和氧自由基損傷有緩解作用。青錢柳多糖還能顯著增加小鼠脾臟和腎臟的濕重，促進受損胰島細胞恢復和胰島素分泌，且高劑量組作用效果與陽性藥物二甲雙胍相當[22]。青錢柳多糖可抑制糖尿病大鼠胰腺Bax表達，提高Bcl-2表達，促進胰腺細胞再生。

青錢柳多糖改善糖尿病可能與菌群調(diào)節(jié)有關(guān)。青錢柳多糖可增加疣微菌科屬UCG-005有益菌，促進糞便短鏈脂肪酸排泄；可通過營養(yǎng)代謝（氨基酸和嘌呤）和能量代謝（TCA循環(huán)）調(diào)節(jié)建立腸道上皮細胞對炎癥的防御，并作為益生元促進微生態(tài)平衡來改善宿主的健康狀態(tài)[29]。

2.2.2 青錢柳黃酮

青錢柳黃酮降血糖可能與促進增加血糖去路和減少葡萄糖來路有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，青錢柳黃酮可顯著降低糖尿病模型鼠血糖值，效果與格列本脲陽性藥物相當[23]。青錢柳多糖和青錢柳黃酮均可顯著增加細胞葡萄糖和單位細胞葡萄糖的消耗量，抑制α-葡萄糖苷酶活性，且青錢柳黃酮與α-葡萄糖苷酶親和性非常高，僅反應(yīng)0.5 min時抑制率達5%以上，推測抑制作用屬于非競爭性抑制，同時抑制效果呈劑量依賴效應(yīng)[30-31]。

青錢柳黃酮可影響腸道菌群微生態(tài)平衡。肥胖是導致代謝綜合征的主要因素，同時也是引起糖尿病的主要病因。研究發(fā)現(xiàn)，C青錢柳黃酮可顯著降低腸道菌群厚壁菌門/擬桿菌門的比值，增加氨基酸、細菌雙組分系統(tǒng)、ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運蛋白等生物合成相關(guān)基因的表達，表明青錢柳黃酮可能具有益生元活性對調(diào)節(jié)菌群微生態(tài)平衡有益[32]。

2.2.3 青錢柳三萜酸

青錢柳三萜酸通過IRS/PI3K/蛋白激酶（Akt）和AMPK-p38等信號通路途徑改善胰島素抵抗。青錢柳三萜酸可使高糖誘導的胰高糖素瘤細胞株細胞的胰高血糖素的分泌量減少，增加胞內(nèi)IRS1、PI3K和Akt的基因表達和磷酸化水平，飼喂渥曼青霉素（PI3K抑制劑）后結(jié)果發(fā)生逆轉(zhuǎn)，表明青錢柳三萜酸具有改善胰島素抵抗作用，且可能與激活I(lǐng)RS/PI3K/Akt信號通路有關(guān)[33]。此外，青錢柳三萜酸可增加胰島素刺激3T3-L1脂肪細胞和C2C12肌管對葡萄糖的攝取量以及激活A(yù)MPK-p38途徑增強脂肪細胞的胰島素敏感性[34]。

青錢柳三萜酸保護腎臟可能與自噬作用減輕腎損傷有關(guān)。青錢柳三萜酸可顯著降低血清白蛋白、肌酐和尿素氮含量，改善系膜基質(zhì)升高和腎小球纖維化，顯著增加AMPK磷酸化水平，降低其下游效應(yīng)因子mTOR的磷酸化，經(jīng)AMPK抑制劑Dorsomorphin dihydrochloride處理后LC3-II的表達受到抑制，表明青錢柳三萜酸可能通過AMPK-mTOR自噬調(diào)控途徑可改善腎損傷[35]。

3 青錢柳配伍在輔助降血糖代用茶開發(fā)上的應(yīng)用

張浩等[36]通過對比發(fā)現(xiàn)富硒青錢柳多糖降糖效果和促進血脂平衡效果均要強于青錢柳多糖組，表明富硒青錢柳多糖具有更強的血糖調(diào)節(jié)能力。

喬峰等[37]以青錢柳水提物與抗性糊精復配，研究發(fā)現(xiàn)復配組可以顯著降低餐后0.5 h和2 h血糖和AUC值，且血糖調(diào)節(jié)能力要顯著強于單獨處理組，表明兩者聯(lián)用血糖調(diào)節(jié)能力增強。高飛等[38]研究發(fā)現(xiàn)青錢柳與葛根復方可以顯著降低血糖與AUC值及HOMA-IR，顯著增加胰島素含量以及修復胰島細胞損傷，表明兩者聯(lián)用降血糖功效顯著。盛雪萍等[39]研究發(fā)現(xiàn)，青錢柳和桑葉復配可以明顯降低血糖、改善糖耐量和胰腺組織受損狀態(tài)，另外還可以降低TC、LDL-C、尿素氮和肌酐含量。

李東山等[40-41]以富硒青錢柳水提取物、發(fā)酵蟲草菌粉、枸杞提取物、茯苓提取物等制成富硒青錢柳組方，研究發(fā)現(xiàn)組方可以顯著降低血糖值，與陽性療藥物消渴丸相當，另外還提高SOD和GSH-Px活力，且呈劑量依賴效應(yīng)。

李榛[42]以CP、杜仲葉、綠茶（CP∶杜仲葉 ∶ 綠茶 =7∶1∶2）制成青錢柳復方，研究發(fā)現(xiàn)復方醇提物和水提物濃度在低濃度時對前脂肪細胞的增殖均有促進作用，在高濃度存在極顯著抑制作用，甚至引起細胞凋亡；另外糖尿病小鼠試驗表明該復方降血糖功效顯著，且效果優(yōu)于二甲雙弧炎性治療藥物。

林彩霞[43]以青錢柳、高良姜、桑葉、苦瓜、木瓜和蒲公英制成青錢柳袋泡茶，研究發(fā)現(xiàn)可以改善糖尿病大鼠“三多一少”病癥，顯著降低FBG、空腹血清胰島素、穩(wěn)態(tài)胰島抵抗指數(shù)、AUC、谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、尿素氮、肌酐、血清FFA、血漿抵抗素和瘦素，顯著增加ISI及體重；顯著降低IRS2、PI3K p85、Akt2和AMPKα2等mRNA的表達，顯著增加IRS2、PI3K p85、p-Akt、Akt和AMPKα等蛋白表達量，表明該復合組方可以增加胰島素敏感性、改善肝腎功能、調(diào)節(jié)血脂穩(wěn)定，其調(diào)節(jié)機制可能與PI3K/Akt信號通路激活有關(guān)。

諶夢奇等[44]以人為對象，以青錢柳與十余種中藥配伍構(gòu)建降糖組方，同時用青錢柳、黨參、黃芪、淮山、菊花、枸杞等制成保健茶，研究發(fā)現(xiàn)降糖組方與保健茶聯(lián)用可以有效降低治療糖耐量下降者和輕2型糖尿病患者的血糖，降糖有效率達到73.3%，控制率在53% ～ 60%；另外，在此基礎(chǔ)上聯(lián)用二甲雙弧可以有效治療降糖藥已耐受的2型糖尿病人，降糖有效率88.6%，控制率達74.3%。

有研究發(fā)現(xiàn)，以青錢柳、石斛、玉竹、桑白皮等制成青錢柳組方可以顯著降低血糖與AUC值及HbA1c含量，增加血清胰島素含量，減輕胰島組織損傷，表明組方可促進胰島素分泌，改善糖耐量受損，減輕胰島β細胞損傷[45]；以青錢柳、石斛、桑白皮和陳皮（1∶1∶0.7∶0.3）制成青錢柳組方可以明顯降低HOMA-IR，明顯增加肝糖原、肌糖原含量和胰島素敏感指數(shù)，且呈劑量依賴效應(yīng)，表明復方可以改善胰島素抵抗增加葡萄糖消耗量[46]；以青錢柳、石斛、桑白皮和陳皮復配的青錢柳組方可以增加糖尿病大鼠體重、血清SOD、GSH-Px活性和胰島素含量，降低HbA1c、IL-1β和TNF-α水平，表明組方保護胰島組織可能與增強抗氧化和抗炎作用有關(guān)[47]；以青錢柳、石斛、桑白皮和陳皮等制成青錢柳組方可以顯著降低FBG，增加肝糖原含量，減少胰島細胞凋亡，降低肝臟脂質(zhì)堆積；另外組方還下調(diào)了胰腺中NF-κB和Bax基因的表達以及下調(diào)了肝臟中非酒精性脂肪肝、糖原異生等過程，上調(diào)了胰腺中胰島素合成基因Ins1、Ins2和抗凋亡基因Bcl2以及肝臟中與脂肪酸代謝、PPAR信號通路、肝臟發(fā)育和器官再生等過程，表明組方通過抑制細胞凋亡、減少肝臟組織的脂肪堆積、減少糖異生、增加糖原合成來預(yù)防糖尿病[14,48-49]。

4 展望

綜上，青錢柳降血糖作用顯著，青錢柳的降糖功能活性物質(zhì)基礎(chǔ)研究較為全面，青錢柳多糖、青錢柳黃酮、青錢柳三萜酸等物質(zhì)在降血糖方面發(fā)揮著重要作用，青錢柳降血糖的作用機制研究也已經(jīng)從整體、組織細胞水平深入到了分子基因組學及其轉(zhuǎn)錄后調(diào)控表達水平研究；此外，青錢柳配方配伍輔助降血糖研究也已起步，且取得了良好效果。但當前青錢柳的降血糖研究主要以水提物為主，醇提物等對血糖的影響研究較少，且干預(yù)機制深度研究明顯不足。青錢柳水提物或者青錢柳醇提物中內(nèi)含的功能活性成分均具有降血糖作用，醇提物中富含的功能活性成分可能降血糖效果更優(yōu)，但具體成分差異尚缺乏系統(tǒng)研究。再者，青錢柳提取物對血糖的干預(yù)機制研究較多，但單一成分如CPP、CPF或CPT等對血糖的影響機制方面尚缺乏系統(tǒng)研究，而且在臨床人群研究方面也有待加強；此外，青錢柳單飲產(chǎn)品在口感等方面還存在明顯缺陷，青錢柳泡飲后具有回甘特點，但并不能掩飾或者覆蓋其濃烈清苦味，且藥味十足；以青錢柳為對象開發(fā)的代用茶飲，并不是作為藥飲使用，尚很難滿足消費新需求，需要加強味覺和口感成因分析研究，力爭在加工方式、口感復合上有所突破，切實改善、提升產(chǎn)品的口感并豐富產(chǎn)品內(nèi)涵；還有，目前個性化消費需求比較旺盛，除傳統(tǒng)泡飲方式外，還需要加強新產(chǎn)品研發(fā)，著力提升打造核心產(chǎn)品，衍生個性化形式產(chǎn)品和附加值產(chǎn)品，提升產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟效益，傳播健康福音。