藥物性肝衰竭發(fā)生雙下肢深靜脈血栓1例引發(fā)的思考并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

陳立暢 盛滋科 周惠娟 蔡偉 謝青

患者女性，61歲，2019年12月18日因“納差2月余，膚黃尿黃3周”入院?；颊咴?個(gè)月前無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)食欲減退，3周前出現(xiàn)尿黃、皮膚鞏膜黃染，無(wú)惡心嘔吐，無(wú)腹痛腹瀉，無(wú)頭暈頭痛、乏力。1周前外院就診，查血生化示：ALT 1 956 IU/L，AST 1 934 IU/L，GGT 200 U/L，TBil 387.8 μmol/L，PT 23.4 s，INR 2.10；外院予保肝退黃等治療，因病毒檢測(cè)結(jié)果示HEV IgM(-)/IgG(+)轉(zhuǎn)入我科繼續(xù)治療。2010年患者因子宮內(nèi)膜癌行“子宮全切術(shù)”。2018年行“回盲部惡性腫瘤根治術(shù)”，有輸血史、化療史。2019年2月末次化療前查肝功能示ALT 58 IU/L、AST 58 IU/L，曾予保肝藥口服，復(fù)查肝功能好轉(zhuǎn)；自2019年6月開始在上海某草藥店配中藥湯劑(2019年8月開始服用含補(bǔ)骨脂、仙鶴草、雞血藤等成分的方劑)調(diào)理，連續(xù)服用至就診前。否認(rèn)不潔飲食史，否認(rèn)過(guò)敏史，否認(rèn)傳染病史。否認(rèn)高血壓、糖尿病、冠心病史。否認(rèn)煙酒嗜好。已絕經(jīng)，育有1女。

查體示：身高 163 cm，體質(zhì)量72 kg，BMI 27.1，生命體征平穩(wěn)，神清，精神可，皮膚、鞏膜黃染，腹平軟、無(wú)壓痛，肝、脾肋下未及，Murphy征(-)，移動(dòng)性濁音(-)，雙下肢無(wú)水腫。

入院后完善相關(guān)檢查：血常規(guī)：WBC 5.09×109/L，N% 65.4%，EOS 0.06×109/L，Hb 107 g/L，PLT 49×109/L。血生化：ALT 313 IU/L，AST 274 IU/L，ALP 146 IU/L，GGT 61 IU/L，TBil 554.8 μmol/L，DBil 256.9 μmol/L，前白蛋白49 mg/L，Alb 30 g/L，Cr 68 μmol/L，血氨 54.0 μmol/L。凝血指標(biāo)：PT 24.1 s，INR 2.12，D-二聚體20.4 mg/L。HAV～HEV均(-)，包括HEV IgM/IgG(-)，CMV、EBV、HSV、HIV、梅毒均(-)。免疫：ANA 1:80，ENA7項(xiàng)(-)，ANCA(-)，肝炎ENA(-)，dsDNA(-)，SMA(-)，AMA(-)，除IgE 257.0 IU/mL外，余免疫球蛋白均正常。腫瘤：AFP 128.77 ng/mL(參考值：≤7 ng/mL，AFP異質(zhì)體 3.84%)，CEA、SCC、CA125、CA242均正常，CA724 9.9 U/mL，CA199 45.4 U/mL。腹部B超：肝內(nèi)回聲增粗；膽囊壁增厚，膽囊隆起樣病變(考慮膽囊息肉)；腹腔少量積液(17 mm)；胰體脾腎未見異常，雙側(cè)胸腔未見積液。腹部MR增強(qiáng)：實(shí)質(zhì)信號(hào)不均，慢性肝炎可能；肝內(nèi)散在小囊性灶；膽囊炎，膽囊息肉可能；膽管炎；少量腹水；右側(cè)腹壁及背部水腫。胸部CT平掃：未見明顯異常。盆腔CT平掃：回盲部術(shù)后，吻合口未見明確增厚；子宮未見顯示；盆腔積液。

患者入院后復(fù)查HEV IgM/IgG均陰性，結(jié)合長(zhǎng)期服用中藥史，RUCAM量表評(píng)分7分，考慮“亞急性肝衰竭，藥物性肝炎可能(肝細(xì)胞損傷型)”。予保肝降酶、退黃、降血氨、促肝細(xì)胞生長(zhǎng)、利尿、質(zhì)子泵類抑酸藥物(PPI)、補(bǔ)充白蛋白、補(bǔ)充Vit K1、輸血漿、調(diào)節(jié)免疫、化痰、維持電解質(zhì)、抗感染等治療。因總膽紅素進(jìn)行性升高，最高734.7 μmol/L，2020年1月6日、1月9日、1月13日、1月16日先后四次行血漿置換治療；出現(xiàn)中量腹水(80 mm)、雙下肢水腫，予托拉塞米、托伐普坦、螺內(nèi)酯等利尿，腹水、雙下肢水腫消退不明顯，多次行腹腔穿刺，取腹水送檢，腹水生化示漏出液，微生物培養(yǎng)、有核細(xì)胞計(jì)數(shù)、脫落細(xì)胞檢查均無(wú)殊。2020年3月出現(xiàn)血肌酐升高，最高249 μmol/L，伴尿少，加用特利加壓素治療2個(gè)月后，肌酐逐漸恢復(fù)至90 μmol/L，在尿少期間，腹水逐漸增加至120 mm，腎功能恢復(fù)后，經(jīng)過(guò)積極利尿治療腹水減少至94 mm。

2020年2月出現(xiàn)情緒低落，心理科會(huì)診考慮“抑郁狀態(tài)”，予艾司西酞普蘭控制，2020年4月有煩躁、被害妄想、情緒不耐煩，請(qǐng)上海市精神衛(wèi)生中心會(huì)診后考慮“精神異?！备臑槔嗤诜?。

經(jīng)過(guò)約5個(gè)月的綜合治療，患者總膽紅素下降至140.3 μmol/L，PT波動(dòng)于18～23 s，肌酐維持在95 μmol/L左右，持續(xù)無(wú)發(fā)熱、腹痛，但仍有中量腹水(90 mm左右)、雙下肢水腫明顯。自2020年3月底開始D-二聚體升高，持續(xù)波動(dòng)于15～25 mg/L，2020年5月行雙下肢靜脈超聲示“雙側(cè)下肢深靜脈及淺靜脈血栓形成(雙側(cè)腘靜脈、小腿肌間靜脈，右側(cè)小隱靜脈)”，門靜脈血管超聲示血流參數(shù)正常，門靜脈+腹腔血管CTA未見血栓形成；患者雙下肢水腫程度相近，無(wú)瘀斑、疼痛、擠壓痛，追問(wèn)病史，無(wú)深靜脈栓塞史，入院后無(wú)突發(fā)下肢腫脹、疼痛。在匯總相關(guān)科室會(huì)診意見后，科室討論后決定予以邁之靈(2片，2次/d口服)和丹參注射液(5 mL，1次/d靜脈)治療。

討論患者為亞急性肝衰竭(藥物性可能)，經(jīng)過(guò)5個(gè)月的治療，肝功能逐漸恢復(fù)，病程中出現(xiàn)的腎功能異常、精神異常，經(jīng)積極治療也逐漸改善，但患者持續(xù)的雙下肢水腫、D-二聚體升高，經(jīng)下肢血管超聲證實(shí)為雙側(cè)下肢深靜脈血栓形成，處于慢性期。

肝衰竭患者通常會(huì)發(fā)生凝血功能異常，但這一方面的變化非常復(fù)雜，不只僅僅歸類為“凝血功能下降”或“處于低凝狀態(tài)”。肝衰竭時(shí)，肝臟合成功能顯著下降，凝血因子(如Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ、ⅩⅢ因子)減少，若維生素K吸收減少，維生素K依賴的凝血因子(如凝血酶原、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子)也會(huì)減少，但纖維蛋白原和抗凝因子(如抗凝血酶、蛋白C、蛋白S)同樣減少，后兩者是纖溶系統(tǒng)和抗凝系統(tǒng)的重要組成。脾功能亢進(jìn)使血小板大量減少，內(nèi)皮細(xì)胞釋放的一氧化氮和前列環(huán)素也會(huì)抑制血小板的聚集，但肝臟合成的ADAMTS13減少反而會(huì)使抑制血小板聚集的能力下降，長(zhǎng)期炎癥反應(yīng)也會(huì)破壞血管內(nèi)皮使其暴露，內(nèi)皮也會(huì)分泌大量VIII因子和vWF。因此，肝衰竭患者同時(shí)存在凝血、纖溶、抗凝功能的下降，血小板數(shù)量減少、聚集與抗聚集能力下降、內(nèi)皮暴露，是一個(gè)過(guò)度凝血與過(guò)度抗凝血“再平衡”的過(guò)程——可能會(huì)發(fā)生出血，也可能會(huì)血栓形成，極其脆弱，且很難預(yù)測(cè)[1-3]。

meta分析顯示在肝硬化患者中靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加(OR: 1.703；P<0.0001)[4]。研究顯示，美國(guó)肝硬化人群中VTE發(fā)生率0.54～1.87%，亞洲人群(日本、印度尼西亞)的發(fā)生率為1.39～4.69%[5]，中國(guó)單中心回顧性研究顯示為0.4%[6]。下肢深靜脈血栓(deep venous thrombosis，DVT)與肺栓塞(pulmonary embolism，PE)發(fā)生率相近[7]。目前，在肝衰竭患者中VTE的發(fā)生率尚缺乏數(shù)據(jù)。但一些研究顯示，肝硬化失代償事件發(fā)生后VTE風(fēng)險(xiǎn)增加(OR1.30～2.03)，而發(fā)生急性腎衰竭、急性呼吸衰竭后VTE風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(OR分別為3.82、7.29)[7]。

在肝衰竭患者中，傳統(tǒng)出血指標(biāo)如PT不能很好地評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)檫@反映肝臟凝血因子的合成減少，卻沒(méi)有同時(shí)評(píng)估抗凝因子的缺乏情況[8-9]，血小板計(jì)數(shù)減少反映脾功能亢進(jìn)，但在低血小板時(shí)血栓生成能力依然存在[10]。血栓彈力圖(thromboelastogram，TEG)、旋轉(zhuǎn)血栓彈力測(cè)定法(rotational thromboelastometry，ROTEM)可以評(píng)估凝血、血小板功能、纖溶的整體情況。國(guó)內(nèi)主要使用TEG，應(yīng)用于肝移植術(shù)中監(jiān)測(cè)，其在肝衰竭、肝硬化中的具體指導(dǎo)意義仍有待探索[10-12]。APASL、EASL制定的肝衰竭指南強(qiáng)調(diào)了傳統(tǒng)出血指標(biāo)的局限，推薦TEG、ROTEM[8, 13]，臨床上也常根據(jù)臨床表現(xiàn)、D-二聚體評(píng)估出血或血栓情況。

針對(duì)內(nèi)科住院患者，有多種模型(如Padua評(píng)分)評(píng)估VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)合出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，根據(jù)不同風(fēng)險(xiǎn)分層予以相應(yīng)預(yù)防措施。值得強(qiáng)調(diào)的是，大量證據(jù)顯示內(nèi)科住院患者VTE發(fā)生的復(fù)雜性，Padua評(píng)分存在局限[14]。有文獻(xiàn)[14-15]也推薦IMPROVE評(píng)分(https://www.outcomes-umassmed.org/IMPROVE/risk_score/index.html)，可以同時(shí)評(píng)估VTE和出血風(fēng)險(xiǎn)，在肝衰竭領(lǐng)域值得進(jìn)一步研究。目前缺少對(duì)肝衰竭、肝硬化患者的VTE及出血風(fēng)險(xiǎn)綜合評(píng)分系統(tǒng)。由于肝衰竭時(shí)凝血與抗凝血“再平衡”很脆弱，VTE高危人群是否需要預(yù)防性抗凝、如何抗凝及如何監(jiān)測(cè)，同樣有待研究。在抗凝有禁忌時(shí)可以選擇抗血栓彈力襪、間歇充氣壓縮泵或足底靜脈泵。美國(guó)重癥醫(yī)學(xué)會(huì)推薦使用低分子肝素預(yù)防，認(rèn)為優(yōu)于機(jī)械氣壓措施，不過(guò)也承認(rèn)證據(jù)非常有限[16]。而諸如適當(dāng)下床活動(dòng)、多做踝關(guān)節(jié)及腓腸肌股四頭肌活動(dòng)(包括被動(dòng)活動(dòng))、多做深呼吸及咳嗽活動(dòng)等等一般預(yù)防措施，對(duì)所有患者是適用的、易行的。本例患者老年、有惡性腫瘤病史、長(zhǎng)期臥床、下肢極少活動(dòng)，且發(fā)生急性腎衰竭，為VTE高危人群，肝衰竭、血小板低、腎功能不全，同時(shí)也是出血高風(fēng)險(xiǎn)人群。

發(fā)生VTE后，通常根據(jù)慢性或急性期選擇不同治療方案，包括抗凝、溶栓、血栓清除術(shù)、置入下腔靜脈濾器等，但抗凝治療是基礎(chǔ)?？鼓幬锇ㄐ滦涂诜鼓?如利伐沙班、達(dá)比加群酯)和低分子肝素、華法林等[17-19]。

在肝衰竭患者中，目前沒(méi)有指南明確指導(dǎo)如何抗凝治療[9, 20]，美國(guó)重癥醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)制定的慢加急性肝衰竭指南則提到針對(duì)門靜脈血栓、肺栓塞建議使用低分子肝素或華法林，優(yōu)于不抗凝，有條件推薦且證據(jù)等級(jí)低[16]，不過(guò)并未給出具體抗凝方案。華法林的傳統(tǒng)監(jiān)測(cè)指標(biāo)是INR，針對(duì)肝衰竭患者的INR范圍有待確定。利伐沙班的使用已有報(bào)道，但說(shuō)明書指出肝功能Child B/C級(jí)患者禁忌使用。低分子肝素已被部分使用且安全，但仍缺乏合適的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，可嘗試監(jiān)測(cè)抗Xa因子活性。肝衰竭患者可能合并腎功能不全，大大增加了抗凝治療的難度。在肝衰竭患者中的抗凝并非絕對(duì)禁忌，更需要在合適的監(jiān)測(cè)指標(biāo)指導(dǎo)下個(gè)體化定制方案(藥物、劑量、療程等)，有待開展更多的臨床試驗(yàn)深入研究。