血清可溶性生長刺激表達基因2在慢性心力衰竭患者診斷與預(yù)后評估中的應(yīng)用

劉壯壯，黃宇理

(蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，安徽 蚌埠 233000)

慢性心力衰竭(CHF)是目前心血管疾病中最常見的致死因素。雖然心血管疾病的預(yù)防和診療的技術(shù)發(fā)展迅速，但CHF的患病率和死亡率均逐年增長[1]，加之我國人口老齡化加劇，冠心病、高血壓、糖尿病等慢性病的患病率增加，CHF的患病率可能會繼續(xù)上升[2]。目前觀點[3]認為，作為CHF發(fā)生、發(fā)展的基礎(chǔ)，心室重塑時機體通過心肌牽張、肌細胞損傷、神經(jīng)-激素激活、基質(zhì)重塑、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、腎功能不全7個途徑促進CHF的發(fā)生、發(fā)展。在這些途徑中多種生物標(biāo)志物可作為臨床診斷、預(yù)后評估的指標(biāo)，其中血清可溶性生長刺激表達基因2蛋白(sST2)作為一種新興的標(biāo)志物，與不良心血管事件的風(fēng)險增加有關(guān)[4]。本研究檢測CHF患者血清sST2水平，分析其在CHF診斷和預(yù)后評估中的價值，為臨床診斷和評估CHF提供相關(guān)線索。

1 資料與方法

1.1 研究對象及分組

選取 2018年12月至2019年5月于蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科住院治療的107例CHF患者作為研究對象。其中，男55例、女52例，年齡29～93歲。按照NYHA心功能分級標(biāo)準，將所有患者(107例)分為3組，包括：Ⅱ級組(19例)、Ⅲ級組(64例)、Ⅳ級組(24例)。

所有患者符合入組標(biāo)準要求且不存在排除標(biāo)準中的情況。入組標(biāo)準：1)年齡≥18歲；2)與《2018中國心力衰竭診斷和治療指南》所示相關(guān)診斷標(biāo)準相符[5]。排除標(biāo)準：1)合并有急性心肌梗死、心肌炎、縮窄性心包炎、先天性心臟病、肺栓塞的患者；2)嚴重的肝腎功能不全患者；3)嚴重貧血、凝血功能障礙者；4)惡性腫瘤患者；5)妊娠期女性；6)嚴重感染性疾病患者。

1.2 方法

1.2.1 酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清sST2的水平

一次性無內(nèi)毒素試管收集患者清晨空腹肘靜脈血2 mL，室溫靜置2 h或4 ℃冰箱過夜后，離心(1000 g·min-1，20 min)，收集血清于EP中，存儲于-20 ℃?zhèn)溆谩Ｊ褂妹嘎?lián)免疫吸附試劑盒(武漢伊萊瑞特生物公司)，參照試劑盒說明書檢測3組患者血清sST2水平。

1.2.2 全自動電化學(xué)發(fā)光分析儀檢測血清氨基末端腦鈉肽前體

所有患者入院當(dāng)天抽取平臥位的肘靜脈血2 mL，轉(zhuǎn)移到抗凝試管(內(nèi)含乙二胺四乙酸二鈉)，全自動電化學(xué)發(fā)光分析儀(Roche公司，型號Elecsys E170)在3 h內(nèi)檢測氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)的濃度。

1.2.3 心臟彩超及6分鐘步行實驗

所有患者入院第2天進行心臟彩超(GE VIVID7)檢測心臟血流動力學(xué)指標(biāo)，包括左室射血分數(shù)(LVEF)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、室間隔厚度(IVST)、左室后壁厚度(LVPWT)，并根據(jù)公式計算左室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)，LVMI=1.04×{[(LVEDD+IVS+LVPWT)3-LVEDD3]-13.6}/體表面積，左室肥厚標(biāo)準為LVMI>115 g·m-2(男)，LVMI>95 g·m-2(女)[6]。6分鐘步行實驗(6MWT)于入院當(dāng)天在心血管內(nèi)科完成，并根據(jù)Borg-Scale量表進行評分。

1.2.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 3組患者基線資料的比較

3組患者的年齡、性別、血肌酐、cTnI水平、病程、基礎(chǔ)病因，藥物使用情況：包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體抑制劑(ARB)、血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制(ARNI)、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑(MRA)等基線資料比較，其差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。 見表1。

表1 3組患者基線資料的比較

2.2 3組sST2、NT-proBNP、LVEF、LVMI 和6MWT的比較

與Ⅱ級組比較，Ⅲ級組和Ⅳ級組的NT-proBNP、sST2、LVMI和6MWT均明顯升高，而LVEF明顯降低(均P<0.01)；與Ⅲ級組比較，Ⅳ級組的sST2、6MWT、NT-proBNP更高，而LVEF更低(均P<0.01)，但2組LVMI比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 3組sST2、NT-proBNP、LVEF、LVMI 和6MWT的比較 m(q)

2.3 血清sST2水平與心功能分級、NT-proBNP、LVEF、LVMI、6MWT及性別、年齡的相關(guān)性分析

Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示，血清sST2水平與患者心功能分級、NT-proBNP、LVMI和6MWT呈正相關(guān)(r=0.741、r=0.840、r=0.378、r=0.843，均P<0.01)，與LVEF(r=-0.657，P<0.01)呈負相關(guān)，與年齡及性別相關(guān)性無統(tǒng)計學(xué)意義(r=0.064、r=0.051，P>0.05)。見表3。

表3 血清sST2水平與心功能分級、NT-proBNP、LVEF、LVMI、6MWT、性別、年齡的相關(guān)性分析

3 討論

CHF作為多種心血管疾病的終末期表現(xiàn)，由于其癥狀嚴重，治療效果欠佳，預(yù)后差等原因，患者常需反復(fù)住院治療。即使在CHF“金三角”藥物即ACEI/ARB、MRA、β受體阻滯劑得到大范圍推廣的情況下，CHF的病死率仍居高不下。

目前NT-proBNP對CHF患者的診斷與預(yù)后評估的價值已被普遍認可，但NT-proBNP水平受到如年齡、腎功能、顱腦疾病等因素的影響[7]，易導(dǎo)致解讀出現(xiàn)偏差，所以亟待其他的標(biāo)志物來完善CHF的診斷與預(yù)后評估。生長刺激表達基因2蛋白(ST2)屬于白細胞介素(IL)-1受體家族，目前發(fā)現(xiàn)它包括膜結(jié)合受體ST2L、sST2和變異型STV三種亞型。ST2L可與IL-33結(jié)合，減弱血管緊張素Ⅱ和核因子-κB(NF-κB)的激活，保護心肌細胞免受不適應(yīng)性肥厚、纖維化和細胞凋亡的影響，減少心功能障礙的發(fā)生[8]。而當(dāng)心肌細胞受到損傷刺激時可分泌大量sST2，sST2競爭性抑制ST2L/IL-33的心臟保護功能，導(dǎo)致心室重塑、心肌纖維化和功能喪失[9]。

有研究[9]發(fā)現(xiàn)，sST2水平與HF患者的不良心血管事件有關(guān)，是預(yù)測急性或慢性HF患者住院和死亡的獨立危險因子。在2017 ACC/AHA指南[10]中也指出sST2是一種良好的心肌纖維化標(biāo)志物，并且可預(yù)測HF患者住院和死亡的風(fēng)險。sST2水平較高的患者，NYHA分級、NT-proBNP水平也較高，而6MWT下降[11]。本研究中發(fā)現(xiàn)，CHF患者中sST2 出現(xiàn)了不同程度的升高，并且隨著心功能的嚴重程度，其表達水平呈遞增趨勢。表明sST2在CHF過程中可能起到促進心室重塑，加快CHF進程的作用，可作為其嚴重程度評估的一個理想指標(biāo)。另有研究[12]報道，sST2水平與LVEF、右心室收縮壓和右心室的運動減退有關(guān)。本研究對sST2與臨床常用的心力衰竭標(biāo)志物NT-proBNP以及臨床指標(biāo)LVEF、6MWT進行Spearman相關(guān)分析，發(fā)現(xiàn)sST2同上述指標(biāo)均存在較明顯關(guān)聯(lián)性，更加證實sST2作為標(biāo)志物在CHF診斷中的價值。此外，本研究應(yīng)用LVMI來描述左心室體積，由于LVMI可根據(jù)患者的身高、體重及超聲形態(tài)學(xué)指標(biāo)進行更加準確的分析，相對LVEDD有更好的診斷價值。而且，有研究[13]表明LVMI與心血管不良事件密切相關(guān)，且有學(xué)者[14]證實sST2可預(yù)測HF的預(yù)后。本研究發(fā)現(xiàn)sST2與LVMI具有良好的相關(guān)性，提示sST2與HF的預(yù)后有一定的聯(lián)系。另有學(xué)者[15]發(fā)現(xiàn)sST2水平與患者的性別相關(guān)，男性顯著高于女性。本研究結(jié)果未顯示sST2與性別存在明顯的相關(guān)關(guān)系。其差異可能與研究所納入的樣本量不同或存在偏倚，而相悖于部分文獻報道，尚需通過更為深入的研究來分析其中的原因。

綜上所述，sST2與CHF的嚴重程度、預(yù)后有一定的關(guān)聯(lián)性，提示其可作為CHF診斷與預(yù)后評估的標(biāo)志物。故今后的研究可利用其與其他心力衰竭(HF)生物標(biāo)志物聯(lián)合，進一步提高HF診斷和預(yù)后的評估，改善患者的生活質(zhì)量，減少再入院率與死亡率。