表現為磨玻璃結節(jié)的肺腺癌診斷研究進展

王思齊 付澤輝 邱建國*

隨著肺癌篩查的廣泛普及，磨玻璃結節(jié)（ground glass nodule，GGN）檢出率顯著提高，而且 GGN 與肺腺癌密切相關[1]。2011 年，國際肺癌研究協(xié)會/美國胸科學會/歐洲呼吸學會多學科委員會針對肺腺癌提出了新的分類[2]，將肺腺癌分為浸潤前病變、微浸潤腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）及浸潤性腺癌（invasive adenocarcinoma，IAC）3 類，其中浸潤前病變包括不典型腺瘤樣增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH） 和 原 位 腺 癌（adenocarcinoma in situ，AIS）。研究[3]報道 AAH、AIS和MIA 病人的5 年無病生存率幾乎達到100%，顯著高于IAC 病人（80%），因此正確診斷表現為GGN的肺腺癌病理亞型對于有效提高病人的生存率至關重要。目前，關于實性結節(jié)的研究已有許多報道，而對于表現為GGN 的肺腺癌識別與診斷的研究報道尚較少。隨著CT、PET、MRI 等成像方法和人工智能的廣泛應用，可以無創(chuàng)地評估人體組織特征。因此，加強對表現為GGN 肺腺癌的認識可有效地指導隨訪及治療，有助于改善肺癌病人預后。本文就表現為GGN 肺腺癌的病理學基礎以及各種影像特征在鑒別其病理亞型方面的研究進展予以綜述，以幫助臨床及放射科醫(yī)生更好地認識和處理肺結節(jié)。

1 表現為GGN 肺腺癌的病理學基礎

GGN 被定義為在薄層CT 肺窗影像上表現為肺實質內不完全遮蓋支氣管和血管結構的局部密度增高影，根據GGN 的密度是否均勻及有無實性成分，可將其分為純 GGN（pure GGN，pGGN）和混合GGN（mixed GGN，mGGN）。GGN 形成可能與肺泡上皮增生、肺泡間隙增厚、肺泡氣體減少、細胞數量增多或局部液體增多有關[4]。近幾年關于肺腺癌的研究有了新的進展，并強調了AAH、AIS、MIA 到IAC是一個自然發(fā)展過程。IAC 可以進一步被劃分為貼壁生長為主型、腺泡型、乳頭型、微乳頭型及實性生長型5 型。2015 年WHO 更新的肺癌分類標準出現了一些新的變化[5]，即不再使用單獨的生長亞型描述IAC，而是以5%的增量半定量地測量和記錄每一種組織成分（貼壁、腺泡、乳頭狀、微乳頭狀和實性）在腫瘤組織總面積中所占的比例，原因是在實踐過程中發(fā)現IAC 不再是單一的生長亞型，而更傾向于混合生長。肺腺癌各個階段的病理改變各不相同，當病變處于AAH、AIS 階段時，此時肺泡腔并未出現塌陷，腫瘤細胞多沿肺泡間隔生長導致肺泡壁增厚；當病變逐漸進展成為MIA 時，GGN 實性部分的形成是由于病灶內的纖維化成分增多或者腫瘤細胞浸潤所致；隨著病變進一步進展為IAC 時，在影像上多表現為實性成分增多，并且病灶內的腫瘤細胞浸潤明顯增加。

2 表現為GGN 肺腺癌的CT 診斷

盡管肺部病變檢查手段多種多樣，但CT 檢查仍被認為是觀察GGN 最主要的影像方法，薄層CT掃描、多平面重組以及對病灶進行靶掃描有助于縮小GGN 鑒別診斷范圍，從而更好地對GGN 進行管理決策。

2.1 CT 定性研究 客觀準確地了解GGN 的CT 定性征象對于鑒別肺腺癌病理亞型具有重要意義。常見的GGN 外部定性特征包括邊緣分葉毛刺、胸膜凹陷征等。GGN 內部定性特征包括結節(jié)類型、內部血管及支氣管的改變、血管集束征、空泡征等。Qi 等[6]研究表明IAC 組較浸潤前及MIA 組GGN 更常出現分葉狀或毛刺狀的邊緣，其病理基礎是各種細胞生長速度存在差異以及結節(jié)內纖維組織收縮。此外，隨著腫瘤細胞的浸潤性生長，纖維化收縮牽拉鄰近臟層胸膜，在CT 上表現為胸膜凹陷征。也有研究[7]表明，胸膜凹陷征和血管集束征與pGGN 浸潤程度存在一定的相關性。Chen 等[8]研究發(fā)現，mGGN 更常被診斷為IAC，而AIS 和MIA 通常以pGGN 的形式出現。

在腫瘤發(fā)展的早期常有新生血管的出現和脈管系統(tǒng)重塑，這可為GGN 和相關供血血管的分析提供有關GGN 分化的信息。Gao 等[9]將血管形態(tài)以及與GGN-血管關系分為4 種類型：Ⅰ型（從旁經過），血管經過，無供應分支；Ⅱ型（通過），血管通過病變，走向或形態(tài)無明顯改變；Ⅲ型（扭曲/擴張），病變內血管扭曲或僵硬，數量無增加；Ⅳ型（復雜），病變內出現更復雜的血管系統(tǒng)。結果顯示Ⅲ型和Ⅳ型強烈提示惡性，病變內的間質纖維增生是導致Ⅲ型和Ⅳ型GGN-血管關系的主要因素。也有研究[10]根據血管的數量對GGN 進行分析，當血管數量“≥1”作為診斷標準時，診斷IAC 的敏感度為100%，當血管數量“＝0”作為診斷標準時診斷AAH、AIS 的特異度均為100%。另外，由于病灶內增生的纖維組織或瘢痕形成，受累血管可能朝著病變方向出現扭曲、僵硬或集中，在CT 上表現為血管集束征。

與手術切除的標本相比，薄層CT 能夠更好地顯示病灶內的支氣管影，其病理機制可能是由于軟骨彈性層發(fā)生變化，或者癌細胞累及支氣管管壁，進而在影像上表現為支氣管走行扭曲、僵硬，而支氣管管腔擴張可能是由于病灶內促纖維化反應所致。有研究[11]將GGN 內部的支氣管分為3 型：Ⅰ型，管腔完整的支氣管穿行；Ⅱ型，支氣管管腔擴張或扭曲；Ⅲ型，支氣管管腔阻塞、截斷。同時發(fā)現隨著肺腺癌侵襲性的增加，更易觀察到Ⅱ型和Ⅲ型支氣管。楊等[12]將GGN 內部的支氣管簡單分為異常與正常支氣管，結果表明異常支氣管可以鑒別病變有否浸潤性?？张菡魇侵钢睆剑? mm 的位于病灶內的小透亮區(qū)，形狀可以多種多樣。Liang 等[13]研究顯示IAC 組GGN 較浸潤前病變組更常出現空泡征，且2組出現空泡征比例的差異有統(tǒng)計學意義。為了避免將小支氣管影誤診為空泡征，對GGN 進行薄層掃描且多方位觀察是十分必要的。小支氣管影可通過薄層多平面掃描追溯至較大的支氣管影，但空泡并不與支氣管相通，從而可以鑒別兩者。

2.2 CT 定量研究 CT 影像上所觀察到的形態(tài)學特征通常存在一定的主觀性，僅使用形態(tài)學特征很難鑒別GGN 的浸潤性，CT 定量參數較定性CT 征象更為客觀且重復性較好。CT 定量參數主要包括GGN 的直徑、體積、質量、CT 值、實性成分直徑、實性成分比率（consolidation tumor ratio,CTR）、結節(jié)的生長速率以及通過影像組學方法所獲得的一系列定量參數等。其中，質量、CTR 需要利用公式計算得到，即①質量＝體積（mm3）×平均密度（即平均 CT 值＋1 000）；②CTR＝實性成分最大直徑/結節(jié)最大直徑，實性成分及結節(jié)的最大直徑均在肺窗條件下測量。

肺GGN 直徑的測量一般是在肺窗條件下測量病變的最大直徑，一項研究[14]顯示pGGN 中出現的IAC 最大直徑均≥10 mm，但對于mGGN，IAC 的大小會有所不同（直徑范圍5～26.5 mm），盡管mGGN的直徑較小，也可能被診斷為IAC。與常規(guī)的直徑測量相比，體積測量可以更好地評估腫瘤大小，而且在體積測量中可以實現更好的觀察者間可重復性。與體積或直徑測量相比，質量測量可以同時反映GGN的體積和密度的變化，并且變異性較小。有研究[6]發(fā)現mGGN 的直徑、體積和質量有助于鑒別IAC 與AAH、AIS 及MIA，其中質量是IAC 的唯一獨立危險因素。

GGN 病灶CT 值與所保留的含氣腔隙密切相關，表現為pGGN 肺腺癌的癌細胞通常沿著肺泡結構呈貼壁生長，如果進一步發(fā)展成IAC，肺泡壁會增厚，實性成分將增加，含氣腔隙相對減少。有研究[15]表明，≤10 mm 的 pGGN 且平均 CT 值＜-520 HU 時有助于鑒別AIS、AAH 與MIA。另有研究[16]顯示，能譜曲線所獲得的各單能量CT 值對鑒別AIS/AAH/MIA 和IAC 有一定價值。Zhou 等[17]研究了一維和三維平均CT 值，一維CT 值是在GGN 的橫斷面最大斷面手動勾畫興趣區(qū)獲得，三維平均CT 值是在GGN 的橫斷面、冠狀面、矢狀面分別勾畫最大興趣區(qū)求平均值獲得。對于pGGN，病灶大小與一維CT值是預測肺腺癌浸潤性的最佳定量參數；而對于mGGN，預測肺腺癌浸潤性的最佳定量參數則是病灶的大小與三維平均CT 值。Mao 等[18]考慮將窗寬作為GGN 浸潤性的預測指標，改變窗寬直至GGN 正好消失時，若此時窗寬＜1 250 HU，則表明該GGN 更可能有浸潤性。

實性成分的定義是肺窗條件下該區(qū)域下面的支氣管和血管結構被完全掩蓋。但是，在CT 上測量實性成分的最佳方法仍存在爭議。Yanagawa 等[19]研究認為肺窗條件下測量實性成分比縱隔窗條件下測量更為合適，且當肺窗條件下實性成分＞0.8 cm多預示具有病理學浸潤性。但是，需要注意的是除了浸潤性病灶可以表現為實性成分外，塌陷的肺泡、液體潴留等也可能表現為實性成分，通過影像表現可以初步對兩者進行鑒別，前者通常以多發(fā)偏心性分布為主，多與周圍的磨玻璃影界限不清；后者通常為單發(fā)且以中心分布為主，與周圍的磨玻璃影界限較為清晰[20]。

CTR 的概念是基于GGN 實性成分最大徑占結節(jié)最大徑的比例提出的，又稱為實性/腫瘤（C/T）比，pGGN 的C/T 比為0，實性結節(jié)的C/T 比為1。依據C/T 可進一步將mGGN 分為磨玻璃成分為主結節(jié)（0＜C/T＜0.5）及實性成分為主結節(jié)（0.5≤C/T＜1）[21]。與磨玻璃成分為主結節(jié)相比，以實性成分為主結節(jié)病人的復發(fā)風險更高[22]。關于鑒別肺腺癌浸潤性的C/T 臨界值的研究，各家結果并不一致。一項多中心回顧性研究[23]顯示，早期肺癌中C/T＜0.25 是診斷浸潤及非浸潤性肺癌的臨界值；也有研究[24]顯示C/T＞0.5 更傾向于被診斷為IAC 且GGN 更有可能出現淋巴結轉移。

表現為GGN 肺腺癌生長緩慢，腫瘤倍增時間常超過2 年[25]。雖然體積倍增時間（volume double time,VDT）在臨床上應用較少，但卻是估計生長率的最敏感指標。VDT 變化一個單位相當于結節(jié)直徑增加26%[26]。VDT 超過400 d 的結節(jié)被歸為惰性/生長緩慢的肺癌，而VDT 少于400 d 的結節(jié)被認為是侵襲性/快速生長的肺癌[27]。

影像組學可以高通量地從CT、MRI 及PET 中提取定量影像特征，并且通常與人工智能和機器學習相關聯。崔等[28]建立了由8 個影像組學特征構成的模型來鑒別表現為pGGN 肺腺癌的侵襲性，其受試者操作特征曲線下面積（AUC）高達0.951。Gao等[29]定量分析了CT 平掃和增強掃描時的紋理特征，結果表明CT 平掃所提取的紋理特征有助于鑒別表現為GGN 肺腺癌的侵襲性，而增強掃描較平掃并沒有體現出額外的診斷價值。Chae 等[30]利用人工神經網絡結合反向傳播算法建立了基于紋理特征的判別模型，結果顯示人工神經網絡模型在區(qū)分浸潤性病變和浸潤前病變方面具有良好的準確性，AUC高達0.981。值得注意的是，影像組學和人工智能可能是解決問題的有效工具，但由于所涉及的結構和參數的復雜性以及可能出現的過擬合問題，還需要內部和外部驗證來確保結果的可靠性。

3 表現為GGN 肺腺癌的MRI 診斷

由于胸部受到呼吸運動的影響，而且肺組織含氣體較多，MRI 在肺部疾病應用上較為局限，并且既往研究多為實性結節(jié)，很少納入GGN，可能與GGN 實性成分較少時周圍磁場不均勻成像效果較差有關。隨著MRI 技術的發(fā)展，信噪比低的問題已經得到了改進，MRI 的成像速度也在不斷加快，使得MRI 在肺部的應用逐漸受到重視。GGN 的MRI特征可能與其組織成分有關。Koo 等[31]應用多參數MRI 對肺實性結節(jié)及GGN 結節(jié)進行了分析研究，結果表明MRI 的表觀擴散系數（ADC）等參數有助于區(qū)分肺結節(jié)良惡性以及不同類型的惡性腫瘤，并可以作為PET/CT 等成像方法的替代方法之一。張等[32]應用3.0 T MRI 掃描發(fā)現，對于表現為GGN 的肺腺癌，較高的T2WI 信號強度有助于鑒別IAC 組及非IAC 組，這可能與IAC 代謝旺盛、含水量較多相關?？梢?，MRI 在肺GGN 的診斷中有一定價值。

4 表現為GGN 肺腺癌的PET/CT 診斷

PET/CT 是通過觀察腫瘤攝取葡萄糖類似物18FDG 的能力來反映物質的代謝，在肺癌的診斷方面發(fā)揮著重要作用。然而，有研究[33]表明不論結節(jié)大小，常規(guī)術前PET 掃描對表現為pGGN 肺腺癌的診斷價值均較小，因為掃描并沒有提供關于結節(jié)管理的額外信息。Tsao 等[34]研究表明，最大標準攝取值（standard uptake value，SUV）對于肺癌診斷、分期、療效判斷、預后評估等方面有一定的優(yōu)勢，可能與腫瘤細胞不斷生長，肺泡壁增厚不均勻，肺泡腔逐漸閉塞，進而導致磨玻璃成分和實性成分密度增加有關。Son 等[35]研究發(fā)現以SUV=1.0 為界值時，鑒別IAC 與MIA 的敏感度和特異度分別為61%和71%，AUC 為0.697。有文獻[36]報道應用高分辨力CT 上獲得的GGN 定性、定量征象聯合GGN 的SUV 值鑒別表現為GGN 肺腺癌的浸潤性，其診斷效能優(yōu)于單獨的高分辨力CT 或PET/CT，是目前研究肺GGN的重要手段。但是，由于GGN 通常不伴隨淋巴結轉移及遠處轉移[2]，PET/CT 在缺少這種繼發(fā)征象的提示下診斷惡性病變的敏感性會相應降低。

5 GGN 的管理

2017 年Fleischner 學會發(fā)布的肺結節(jié)管理指南在國內應用較為廣泛[37]，對孤立亞實性肺結節(jié)的處理如下：GGN 直徑＜6 mm 的低危病人不需要隨訪，因為很難判斷這類結節(jié)是否存在實性成分；而影像表現可疑或者有肺癌家族史的高危病人，可進行2年或4 年的隨訪。當GGN 直徑≥6 mm 時，則需要隨訪；其中≥6 mm pGGN 建議先在6～12 個月內進行第1 次隨訪，評估結節(jié)是否持續(xù)存在；然后每2年隨訪1 次，直到第5 年；對于≥6 mm 的部分實性結節(jié)，根據實性成分的大小分為2 種情況進行隨訪：當實性成分＜6 mm 時建議先在發(fā)現結節(jié)后的3～6 個月間進行第1 次隨訪，然后每年隨訪1 次，至少要持續(xù)隨訪5 年；當實性成分≥6 mm 時，應考慮先在3～6 個月內評估結節(jié)是否持續(xù)存在。還需要注意的是，在隨訪過程中發(fā)現GGN 形態(tài)不規(guī)則、實性成分持續(xù)增長或實性成分＞8 mm 時，建議進行PET/CT檢查、活檢或者手術切除。

6 小結

隨著肺部GGN 檢出率的提高，人們對GGN 的認識逐漸加深。診斷GGN 的金標準是病理活檢，但由于其有創(chuàng)、成本高，難以適用于所有病人。此外，由于缺乏具體的臨床癥狀和腫瘤學指標，僅僅依靠臨床難以確診。CT 檢查已成為目前評價GGN 的主要手段，MRI 及PET/CT 也在GGN 的診斷中發(fā)揮著重要作用。探討GGN 的影像表現和未來研究前景不僅有助于術前評估病情，還有助于選擇合理的管理及治療方案。進一步分析表現為GGN 肺腺癌病理亞型的影像學特點，并探究其臨床價值對全面認識GGN 尤為重要。今后應不斷探索CT、MRI 及PET/CT 對表現為GGN 肺腺癌病理亞型的診斷作用，并在此基礎上結合人工智能和機器學習，以利于更加客觀且真實地評價GGN 肺腺癌的浸潤程度，進一步提高CT、MRI 及PET/CT 在診斷與鑒別，以及評估GGN 中的作用。