促進(jìn)冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)形成的研究進(jìn)展

張興 申強(qiáng)

1 冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)形成的機(jī)制

冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)(CCC)在生理狀態(tài)下處于關(guān)閉狀態(tài)，直徑約為10～200 μm，當(dāng)冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄或閉塞時(shí)，CCC在各種生長(zhǎng)因子、炎性因子和血管剪切應(yīng)力的作用下由關(guān)閉變?yōu)殚_(kāi)放狀態(tài)，從無(wú)功能到有功能，直徑也擴(kuò)大到100～800 μm。這個(gè)過(guò)程需要10～14 d，包括血管新生、動(dòng)脈生成[1]。血管新生形成的小血管存在于心內(nèi)膜無(wú)平滑肌細(xì)胞，脆性高，無(wú)法承受正常灌注壓；而動(dòng)脈生成的小血管存在于心外膜，在平滑肌細(xì)胞的作用下構(gòu)成動(dòng)脈中膜，可以承受正常灌注壓。

2 CCC的評(píng)估方法

CCC評(píng)估方法有定性和定量?jī)煞N。定性方法主要有Rentrop分級(jí)和Werner CC分級(jí)，可以直接通過(guò)冠狀動(dòng)脈造影評(píng)估，有一定局限性，受血壓、造影注射力等因素的影響。Rentrop分級(jí)有較多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，獲取方便，是應(yīng)用最廣泛的CCC評(píng)估方式。定量方法主要有冠狀動(dòng)脈內(nèi)血流指數(shù)(CFI)和冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備，雖然CFI為CCC評(píng)估的金標(biāo)準(zhǔn)，但僅適用于完全閉塞患者，并且需要特定的測(cè)量器械，技術(shù)要求較高，應(yīng)用較少。因微導(dǎo)管獲取相對(duì)方便，經(jīng)微導(dǎo)管測(cè)得的CFI與經(jīng)特定器械測(cè)得的CFI有很好的相關(guān)性，可能成為一種有潛力的CCC評(píng)估的新方法[2]。

3 藥物治療

3.1 粒細(xì)胞集落刺激因子

單核細(xì)胞在CCC的血管新生和動(dòng)脈生成中起重要作用，而通過(guò)單核細(xì)胞相關(guān)機(jī)制促進(jìn)CCC形成的主要研究集中在粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)等。臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，皮下注射GM-CSF 2周后，CFI顯著提高(從0.116增至0.159)，但在治療期間冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)組17例患者中有2例發(fā)生急性冠脈綜合征(ACS)[3-4]。

由于動(dòng)脈生成與動(dòng)脈粥樣硬化具有許多共同機(jī)制，GM-CSF在促進(jìn)動(dòng)脈生成過(guò)程中也會(huì)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化，即“劍齒現(xiàn)象”[5]。2019年一項(xiàng)臨床試驗(yàn)將54例冠心病患者按2∶1隨機(jī)分為聚乙二醇化G-CSF組和安慰劑組，6個(gè)月后聚乙二醇化G-CSF組CFI值從0.096增至0.126，而安慰劑組的CFI值從0.157減至0.122，隨訪期間聚乙二醇化G-CSF組患者僅在治療前幾天出現(xiàn)流感樣癥狀，無(wú)其他不良反應(yīng)[6]。為期10年的RIGENERA試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，G-CSF治療與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，主要不良事件雖然無(wú)差異，但不良的左室重構(gòu)減少(9%對(duì)48%，P<0.05)、平均預(yù)期壽命提高[(15±4)年對(duì)(12±4)年，P<0.05)。[7]

3.2 伊伐布雷定

2000年P(guān)atel等[8]發(fā)現(xiàn)，心動(dòng)過(guò)緩與CCC形成有較好的相關(guān)性。伊伐布雷定可以選擇性抑制竇房結(jié)內(nèi)向離子通道，減慢心率，延長(zhǎng)心臟舒張期，增加舒張期血流切應(yīng)力，從而促進(jìn)動(dòng)脈生成，并且可以避免β-受體阻滯劑或鈣通道拮抗劑的不良反應(yīng)[9]。Gloekler等[10]將46例冠心病患者隨機(jī)分為安慰劑組(n=23)或伊伐布雷定組(n=23)，治療6個(gè)月后，安慰劑組CFI值從0.140降至0.109(P=0.12)，伊伐布雷定組從0.107增至0.152(P<0.05)。Hohneck等[11]研究發(fā)現(xiàn)，伊伐布雷定可以降低心率增加內(nèi)皮依賴性血管舒張，降低動(dòng)脈僵硬度，改善血流灌注。

然而，2017年一項(xiàng)納入36 577例冠心病患者的薈萃分析顯示[12]，伊伐布雷定并不能減少全因死亡率和冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建，反而會(huì)增加不良反應(yīng)(視力模糊、心動(dòng)過(guò)緩等)，且?guī)醉?xiàng)大型臨床試驗(yàn)(BEAUTIFUL、SIGNIFY試驗(yàn))也得出相似結(jié)論。

4 康復(fù)治療

4.1 運(yùn)動(dòng)鍛煉

運(yùn)動(dòng)鍛煉可通過(guò)增強(qiáng)冠狀動(dòng)脈血管切應(yīng)力、改善內(nèi)皮功能等方面促進(jìn)動(dòng)脈生成。早在1981年Scheel等[13]就發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)對(duì)冠狀動(dòng)脈狹窄犬模型有促進(jìn)CCC的作用，且運(yùn)動(dòng)鍛煉促進(jìn)CCC的前提是冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄。Zbinden等[14]首次證實(shí)了運(yùn)動(dòng)鍛煉可以增加健康人的CCC，他們對(duì)1名沒(méi)有心血管危險(xiǎn)因素的業(yè)余長(zhǎng)跑運(yùn)動(dòng)員進(jìn)行3個(gè)階段的有氧訓(xùn)練：低體能(2 h/周，作為基線)；中體能(4 h/周，4個(gè)月)；高體能(8 h/周，4個(gè)月)。中體能階段CFI為0.23，高體能CFI為0.37，高體能階段較中體能階段CFI增加了60%，證明運(yùn)動(dòng)可誘發(fā)正常人心肌缺血、缺氧，也可以促進(jìn)CCC。另有幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)也證實(shí)了運(yùn)動(dòng)鍛煉對(duì)CCC的積極影響[15-17]。Moblus-Winkler等[16]設(shè)計(jì)了運(yùn)動(dòng)鍛煉對(duì)CCC影響的隨機(jī)臨床試驗(yàn)，60例嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈狹窄患者，隨機(jī)分為高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)組(20例)、中強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)組(20例)、對(duì)照組(20例)，4周后高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)組CFI增加了39.4%(從0.142±0.07到0.198±0.09，P<0.01)，中強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)組CFI增加了41.3%(從0.143±0.06到0.202±0.09，P<0.01)，而對(duì)照組CFI變化不明顯(從0.149±0.09到0.150±0.08)。Petrovic等[17]發(fā)表了一項(xiàng)普通肝素聯(lián)合運(yùn)動(dòng)鍛煉對(duì)“無(wú)選擇”患者(因血運(yùn)重建高昂的費(fèi)用、眾多的禁忌證等原因，無(wú)法接受血運(yùn)重建的患者)CCC的影響，32例“無(wú)選擇”患者接受2周的運(yùn)動(dòng)鍛煉(2次/d，每周5 d)，隨機(jī)分為安慰劑組(0.9%生理鹽水)和普通肝素組，肝素加運(yùn)動(dòng)組的側(cè)支改善率為80%(12/15)，而安慰劑組僅為12.5%(2/16)(P<0.01)，結(jié)果顯示肝素加運(yùn)動(dòng)較僅運(yùn)動(dòng)鍛煉更有利于CCC形成。

關(guān)于運(yùn)動(dòng)鍛煉促進(jìn)CCC形成，仍有很多問(wèn)題需解決，如合適的運(yùn)動(dòng)方式、強(qiáng)度、是否聯(lián)合其他治療方式等。

4.2 增強(qiáng)體外反搏治療

增強(qiáng)體外反搏治療(EECP)已成為冠心病二線治療推薦[18-20]。EECP在心臟舒張期對(duì)下肢血管進(jìn)行袖帶加壓,使舒張壓升高,冠狀動(dòng)脈血流增加，在收縮期松開(kāi)減壓,使外周動(dòng)脈迅速擴(kuò)張,血流阻力下降,降低心臟后負(fù)荷，增加血流切應(yīng)力、舒血管物質(zhì)等觸發(fā)動(dòng)脈生成，促進(jìn)CCC形成[21]。

Buschmann等[22]將23例冠心病患者按2∶1隨機(jī)分為EECP組(n=16)和對(duì)照組(n=7)，7周后EECP組CFI下降(從0.08到0.15，P<0.01)，而對(duì)照組CFI(從0.15到0.14，P>0.05)無(wú)明顯變化。Gloekler等[23]將20例冠心病患者按1∶1隨機(jī)分為EECP組(300 mmHg充氣壓力)與假EECP組(80 mmHg充氣壓力)，4周后，EECP組CFI從0.125增至0.174，而假EECP組CFI從0.129減至0.111，也證實(shí)了EECP可以促進(jìn)CCC的形成。

EECP的應(yīng)用存在一定的局限性,其通過(guò)血流動(dòng)力學(xué)的改變發(fā)揮作用，但評(píng)估血流動(dòng)力學(xué)需要進(jìn)行有創(chuàng)操作，故尋找一種方便、經(jīng)濟(jì)的方法評(píng)估其有效性至關(guān)重要。EECP由于較高的充氣壓力，個(gè)體對(duì)治療壓力的耐受有差異，可導(dǎo)致皮膚破損、肌肉骨骼損傷等不良反應(yīng)，降低患者的依從性。Picard等[24]發(fā)現(xiàn)了一項(xiàng)新的治療策略，即個(gè)體剪切速率療法，它基于不同治療壓力下動(dòng)脈的多普勒血流參數(shù)，調(diào)整EECP的治療壓力，不僅降低了EECP治療壓力范圍(從250～300 mmHg下降到160～220 mmHg)，還取得了更好的治療效果，提高了患者的接受度。雖然個(gè)體剪切療法為EECP的個(gè)性化治療、無(wú)創(chuàng)評(píng)估提供了可行方案，但目前僅進(jìn)行了一些單中心、小樣本、短期研究。EECP起效慢、實(shí)施方案單一等問(wèn)題尚需進(jìn)一步改進(jìn)。

5 乳內(nèi)動(dòng)脈結(jié)扎術(shù)治療

冠狀動(dòng)脈循環(huán)除了冠狀動(dòng)脈之間的動(dòng)脈吻合外，還可以通過(guò)支氣管動(dòng)脈、乳內(nèi)動(dòng)脈(IMA)等將冠狀動(dòng)脈血管分支吻合到心臟。早在1932年Hudson等[25]通過(guò)向冠狀動(dòng)脈注入墨水，已經(jīng)證實(shí)IMA可以通過(guò)其鄰近分支(即心包-膈動(dòng)脈)與冠狀動(dòng)脈直接相連，這種解剖特點(diǎn)為結(jié)扎IMA促進(jìn)CCC形成提供了理論依據(jù)。

1959年，Battezzati等[26]對(duì)304例冠心病患者進(jìn)行雙側(cè)IMA結(jié)扎，結(jié)果顯示94.8%的患者癥狀改善,IMA中遠(yuǎn)端結(jié)扎可通過(guò)心包膈支分流回流到心臟，而因?yàn)楣Ｗ栊纬删植扛邏籂顟B(tài)會(huì)增加通向心臟的側(cè)支血流灌注。2014年，一項(xiàng)臨床試驗(yàn)對(duì)120例胸痛患者進(jìn)行2次時(shí)長(zhǎng)1 min的冠狀動(dòng)脈球囊閉塞，第一次同時(shí)進(jìn)行遠(yuǎn)端IMA球囊阻塞，CFI為0.110±0.074，第二次不同時(shí)進(jìn)行遠(yuǎn)端IMA球囊阻塞，CFI為0.096±0.072(P<0.01)，表明同時(shí)阻塞IMA可以改善血流灌注[27]。2017年，Stoller等[28]對(duì)50例冠心病患者進(jìn)行永久性右IMA遠(yuǎn)端裝置閉塞，6周后CFI從基線的0.071增加到0.132(P<0.01)。

以上研究表明，通過(guò)IMA結(jié)扎促進(jìn)CCC形成有效、可行。雖然患者的CFI、血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)、心絞痛癥狀都有所改善，但是通過(guò)此方式增加CCC是否能改善臨床結(jié)局還不清楚。2019—2023年永久性IMA閉塞隨機(jī)臨床試驗(yàn)(NCT03710070)可能將會(huì)揭曉答案。

6 其他治療

還有一些新興的促進(jìn)CCC形成的方式，如心肌激光血管重建術(shù)[29]、心臟沖擊波療法[30]、冠狀靜脈竇縮窄裝置[31]等在冠心病治療的臨床研究中已經(jīng)初見(jiàn)效果,可作為藥物、血運(yùn)重建的輔助治療，但還缺乏大型臨床試驗(yàn)證明。良好的CCC對(duì)冠心病患者的生存獲益有益，促進(jìn)CCC形成在未來(lái)必將成為一種有前途的治療策略。