基于miRNAs探析“恐傷腎”對胃癌進展的影響

張 雯，王常松

（1.福建中醫(yī)藥大學，福州 350108；2.福建中醫(yī)藥大學證研究基地，福州 350108）

微小RNAs（microRNAs，miRNAs）是一類廣泛存在于真核細胞中，長度約為22個核苷酸的非編碼類小分子RNA，對基因表達具有重要的調(diào)控作用[1]，主要體現(xiàn)在miRNAs的轉(zhuǎn)錄水平及對相關(guān)靶基因蛋白翻譯過程的調(diào)控。目前，研究發(fā)現(xiàn)miRNAs可調(diào)控細胞的分化、增殖與凋亡，且與胃癌等多種惡性腫瘤的發(fā)生和演進有密切關(guān)系[2]，并扮演促癌基因和抑癌基因的雙重角色[3]。在臨床中發(fā)現(xiàn)，不少于三分之一的癌癥患者不是死于疾病本身，而是死于對癌癥恐懼所帶來的不良情緒。故本研究立足于“恐傷腎”理論與miRNAs的關(guān)系，探討“恐”在推動胃癌進一步惡化中的作用。

1 miRNAs與胃癌

最早的miRNA是1993年Lee等在線蟲中發(fā)現(xiàn)的miRNA-lin-4；2000年Reinhart等發(fā)現(xiàn)了第二個miRNA分子let-7，此后miRNAs逐漸成為研究的熱點，并發(fā)現(xiàn)其參與了胃癌及其他癌癥的發(fā)生、發(fā)展?；蛐酒騌T-PCR技術(shù)可測定胃癌組織中具有差異性表達的miRNAs，如Shen等[4]通過基因芯片的方法檢測出多種miRNAs在胃癌組織中明顯下降，充分說明miRNAs異常表達與胃癌密切關(guān)系。

胃癌的產(chǎn)生多為胃黏膜長期持續(xù)暴露在不良刺激之下，使細胞基因發(fā)生改變并不斷分裂，引起組織形態(tài)的變化。由于基因改變的積蓄效應，癌癥發(fā)生后會不斷地轉(zhuǎn)移、浸潤，從而使疾病進一步加重[5]，而miRNAs在此過程中發(fā)揮重要作用。

1.1 miRNAs促進胃癌發(fā)生發(fā)展

miRNAs可通過促進胃癌細胞的增殖及遷移而促進胃癌的發(fā)展。胃癌細胞中miRNA-106a與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、浸潤程度密切相關(guān)[6]，且miRNA-106a上調(diào)促使癌細胞淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并增強其分化能力；miRNA-21在胃癌患者腫瘤組織和外周血中表達均升高[7]，而且患者血中miRNA-21表達水平的高低與腫瘤組織大小有關(guān)[8]，說明miRNA-21表達上調(diào)可促進胃癌的發(fā)展，其機制可能是miRNA-21通過下調(diào)PTEN基因的表達而促進胃癌細胞的遷移和侵襲能力[9]；miRNA-30b對人胃癌HGC-27細胞具有調(diào)控作用[10]，胃癌組織中miRNA-30b低表達而影響癌細胞的增殖、分化。

1.2 miRNAs抑制胃癌發(fā)生發(fā)展

不同的miRNAs在胃癌組織中具有不同的作用，不僅具有促進胃癌細胞增殖、遷移作用，也具有抑制胃癌發(fā)展的作用。miRNA-596過表達可抑制胃癌細胞增殖，促使其凋亡[11]，其機制可能與miRNAs通過調(diào)控其下游的凋亡相關(guān)靶蛋白（如bcl-2、bax等）的表達有關(guān)；另一方面，miRNAs調(diào)控其下游的癌基因或抑癌基因來達到抑制腫瘤的生長與發(fā)展，其中程序性細胞死亡因子（PDCD4）作用于蛋白翻譯及轉(zhuǎn)錄階段以達到抑制腫瘤的目的[12]，其高表達可能抑制胃癌的發(fā)展[13]，臨床研究也發(fā)現(xiàn)胃癌組織中PDCD4的表達情況明顯低于癌旁組織[14]，而PDCD4為miRNA-21的靶基因之一，故miRNA-21低表達可上調(diào)PDCD4表達，起到抑制胃癌發(fā)展的效果。

2 “恐”對癌癥進展的影響

情志因素“恐”屬中醫(yī)“七情”之一，其過激可致病，早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》就記載：“怒則氣上，悲則氣消，恐則氣下，驚則氣亂，思則氣結(jié)”，可見，“七情”致病首先影響人體的氣機，在臨床中，因過度恐懼而常致患者出現(xiàn)二便失禁、遺精、肢體痿軟等腎虛病癥[15]，即過“恐”會耗傷腎氣，正如《素問玄機原病式·熱論》所說：“恐為腎志，其志過度，則勞傷本藏，故恐則傷腎”；腎為先天之本，是生命活動的源動力，對人體健康起著決定性作用，因此，腎氣耗傷，人之根本不固，導致正氣虧虛，一方面，正虛無力御邪，外邪乘虛而入；另一方面，腎虛則人體陰陽失衡，易“內(nèi)生五邪”和人體氣機失調(diào)，日久導致氣滯、痰凝和血瘀相互博結(jié)，膠結(jié)難去，漸生癌毒[16]。

與此同時，“恐癌”作為一種強烈的負性情緒，可進一步導致人體正氣耗散，從而推動癌癥患者病情的不斷惡化。在很多人看來，癌癥與死亡幾乎可以畫上等號，一些人一旦被確診為癌癥，就早早進入“等死”狀態(tài)，故恐癌反而促癌[17]，臨床研究也證實心理因素在癌癥的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸中都起著重要的作用[18]，說明“恐”促癌癥不斷惡化有臨床依據(jù)。

現(xiàn)代實驗研究也表明，“恐”作為一種心理應激，可引起大鼠生理與病理上的變化，致使大鼠出現(xiàn)腎虛證表現(xiàn)，Trange等[19]證實心理應激與腫瘤生長有聯(lián)系，其機制為“恐”長期作用于人體，激活單核巨噬細胞，從而破壞免疫穩(wěn)態(tài)，促進腫瘤進展，而健脾補腎方可顯著抑制胃癌細胞增殖，下調(diào)胃癌干細胞表面標志物CD44等表達，并可降低CD44+EpCAM+干細胞比例[20]。

3 “恐傷腎”促miRNAs表達失衡推動胃癌進展

恐為腎之志，驚恐過度，最先且最易傷腎氣，故為“恐傷腎”。腎為先天之本，秉承父母的“兩神相搏”之精，因而與遺傳密切關(guān)系[21]，恐懼作為不良的精神刺激可通過“傷腎”導致基因表達的異常而致疾病的產(chǎn)生，并推動疾病的進展、惡化或轉(zhuǎn)歸。

從以上分析可知，miRNAs作為人體的微小基因，也是一種與生俱來的遺傳物質(zhì)，因而與“腎為先天之本”有顯著的趨同性，為腎氣與miRNAs間的聯(lián)系提供了科學依據(jù)。隨著對miRNAs的深入研究，其生理功能及表達失衡導致人體疾病的觀點逐漸為學者所認識，尤其miRNAs異常表達與惡性腫瘤相關(guān)性依然成為目前研究的熱點。那么，“腎主一身之本”，寓于元陰元陽，對人體整體機能有推動、激發(fā)功能，也必然對miRNAs表達有重要的調(diào)節(jié)作用。而“恐”也定會通過“傷腎”導致miRNAs表達失衡而致病。在胃癌演進方面，由于“恐癌”的強烈而持久的刺激，必然導致腎氣虧虛而導致miRNAs表達失調(diào)，相關(guān)靶蛋白表達失控，進一步加劇胃癌細胞異常增殖、浸潤、遷移，導致胃癌的不斷惡化。

4 小結(jié)及展望

近些年來，胃癌發(fā)病率與死亡率逐年增加，“恐癌”成為社會普遍大眾的心態(tài)，中醫(yī)學認為“七情”對于癌癥有巨大的影響，“恐”作為中醫(yī)七情之一，損傷腎氣，破壞體內(nèi)環(huán)境，使許多胃癌患者病情加重，縮短了患者的生命周期。從而可以推測，通過對“恐傷腎”與miRNAs表達間相關(guān)性研究，有助于闡述“恐癌”可加重胃癌患者病情的微觀機制，為臨床加強情志調(diào)節(jié)，顧護腎氣，提高中醫(yī)藥防治胃癌的臨床療效具有深遠的意義。