匹多莫德聯(lián)合孟魯司特鈉/布地奈德/福莫特羅對(duì)兒童咳嗽變異性哮喘肺功能及氣道炎癥的影響

趙娟麗，張會(huì)俠，劉建軍

1.澄城縣醫(yī)院兒科，陜西 渭南 715200；2.神木市醫(yī)院藥劑科，陜西 榆林 719300

咳嗽變異性哮喘是臨床常較為特殊的哮喘，刺激、持續(xù)性咳嗽是其主要表現(xiàn)，且發(fā)生于深夜，主要發(fā)病群體為兒童，若治療不及時(shí)可嚴(yán)重影響患兒的生長發(fā)育及生活質(zhì)量[1]?？人宰儺愋韵l(fā)病機(jī)制復(fù)雜，既往臨床多采用β-受體激動(dòng)劑、糖皮質(zhì)激素或支氣管舒張劑對(duì)其進(jìn)行治療，該治療方案對(duì)青少年具有理想的治療效果，但在兒童中，經(jīng)上述治療后癥狀可得到緩解，但停藥易復(fù)發(fā)，且其不良反應(yīng)對(duì)兒童組織、器官功能均造成損傷[2]。孟魯司特鈉為白三烯受體劑，是治療兒童咳嗽變異性哮喘的常用藥物，可有效緩解癥狀，抑制氣道高反應(yīng)，抑制支氣管痙攣，但因其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且無統(tǒng)一定論，因此尚無行之有效的治療方案[3]。匹多莫德為新型口服免疫抑制劑，可糾正T淋巴細(xì)胞亞群紊亂，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫能力，但其對(duì)于咳嗽變異性哮喘的治療應(yīng)用研究較少[4]。因此，筆者開展了布地納德/福莫特羅吸入聯(lián)合孟魯司特鈉與匹多莫德治療兒童咳嗽變異性哮喘的研究，旨在為臨床診療提供合理方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019 年1 月至2020年1月期間澄城縣醫(yī)院兒科收治的150例兒童咳嗽變異性哮喘的診療情況。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中國兒童慢性咳嗽診斷與治療指南(2013 年修訂)[5]中咳嗽變異性哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)；②咳嗽時(shí)間≥4 周，初次就診；③血常規(guī)正常，無異物吸入史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤疾病或先天性心臟病者；②合并重要臟器功能不全或甲狀腺異常者；③近1 個(gè)月內(nèi)接受激素或免疫抑制劑藥物治療者；④伴有免疫性疾病或凝血功能障礙者；⑤因肺炎、哮喘、肺結(jié)核等引起咳嗽者。按照治療方法不同將患兒分為觀察組、對(duì)照組1、對(duì)照組2，每組50 例。觀察組中男性26 例，女性24 例；年齡 4～12 歲，平均(7.23±1.32)歲；病程1～10 個(gè)月，平均(5.23±1.39)個(gè)月。對(duì)照組1中男性28例，女性22例；年齡 2～12 歲，平均(7.19±1.43)歲；病程 1～10 個(gè)月，平均(5.19±1.42)個(gè)月。對(duì)照組2中男性27例，女性23例；年齡3～11 歲，平均(7.20±1.50)歲；病程 1～10 個(gè)月，平均(5.21±1.39)個(gè)月。三組患兒的上述一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

1.2.1 對(duì)照組1 采用吸入布地納德/福莫特羅治療。給予布地奈德混懸液(生產(chǎn)廠家：阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)；規(guī)格：2 mL：1 mg；國藥準(zhǔn)字：J20110806)吸入治療，每次100～200 μg，2 次/d；福莫特羅(生產(chǎn)廠家：天衡制藥有限公司；規(guī)格：40 μg*20片；國藥準(zhǔn)字：H20080780)吸入治療，每次 40 μg，1 吸/1 次，2 次/d，治療8周。

1.2.2 對(duì)照組2 在對(duì)照組1 治療基礎(chǔ)上聯(lián)合孟魯司特鈉治療?？诜萧斔咎剽c片(生產(chǎn)廠家：杭州鑫宏醫(yī)藥公司；規(guī)格：10 mg×5 片/盒；國藥準(zhǔn)字：HZ20130047)5 mg，1次/d，睡前口服，1周為1個(gè)療程，治療8周。

1.2.3 觀察組 在對(duì)照組1 和對(duì)照組2 基礎(chǔ)上聯(lián)合匹多莫德治療。給予匹多莫德口服液(生產(chǎn)廠家：江蘇吳中醫(yī)藥有限公司；規(guī)格：0.4 g/支；國藥準(zhǔn)字：H20030463)治療，3次/d，1周為1個(gè)療程，連續(xù)治療8周。

1.3 觀察指標(biāo) ①治療效果及不良反應(yīng)情況；②治療前后的肺功能變化：包括呼氣峰流速值(PEF)、肺活量(FVC)、第一秒時(shí)間用力呼出氣體容量(FEV1)，采用V max6200 型肺功能儀檢測肺功能。③治療前后炎癥因子的變化：炎癥因子包括血清腫瘤壞死因子-α (TNF-α)、白細(xì)胞介素-4 (IL-4)、免疫球蛋白 E(IgE)及全血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(EOS)。檢測方法：采集患兒入院次日和治療8周時(shí)空腹靜脈血4 mL，離心待測，血清TNF-α、IL-4 的檢測采用放射免疫法血，IgE 的檢測用放射免疫法；采用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀器(生產(chǎn)廠家：濟(jì)南漢南醫(yī)療器械有限公司；型號(hào)：HF-3800)測定EOS變化，步驟按儀器或試劑盒說明書進(jìn)行。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[6]顯效：癥狀顯著減輕，咳嗽消失；有效：咳嗽明顯減輕，偶有咳嗽但不影響睡眠；無效：癥狀無改善，影響睡眠。總有效率=(治愈+顯效+有效)/病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS20.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，兩兩比較采用t檢驗(yàn)，多組比較采用方差分析，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患兒的治療效果比較 觀察組患兒的治療總有效率為94.0%，明顯高于對(duì)照組1的80.0%和對(duì)照組2 的74.0%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

2.2 三組患兒治療前后的肺功能比較 與治療前比較，三組患兒的PEF、FCV、FEV1 均升高，且觀察組上述指標(biāo)明顯高于對(duì)照組1、對(duì)照組2，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

2.3 三組患兒治療前后的炎癥因子水平比較 與治療前比較，患兒患兒的TNF-α、IL-4、IgE、EOS 表達(dá)水平明顯降低，且觀察組明顯低于對(duì)照組1、對(duì)照組2，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表2 三組患兒治療前后的肺功能比較()

表2 三組患兒治療前后的肺功能比較()

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組1比較，bP＜0.05；與對(duì)照組2比較，cP＜0.05。

組別 例數(shù)PEF(L/s) FVC(L) FEV1(L)50 50 50觀察組對(duì)照組2對(duì)照組1 F值P值治療前108.13±9.37 107.98±9.78 107.32±8.77 0.112 0.898治療后142.25±11.14abc 131.21±10.31a 130.98±12.02a 16.601 0.001治療前2.98±0.41 2.95±0.48 3.02±0.56 0.261 0.772治療后3.95±0.62abc 3.21±0.52a 3.30±0.41a 29.721 0.001治療前1.21±0.21 1.27±0.30 1.26±0.29 0.712 0.493治療后1.89±0.34abc 1.52±0.36a 1.49±0.33a 21.032 0.001

表3 三組患兒治療前后的炎癥因子水平比較()

表3 三組患兒治療前后的炎癥因子水平比較()

注：與本組治療前比較，aP＜0.05;與對(duì)照組1比較，bP＜0.05；與對(duì)照組2比較，cP＜0.05。

組別 例數(shù)TNF-α(ng/L)IL-4(ng/L) IgE(U/mL) EOS(×109)觀察組對(duì)照組2對(duì)照組1 F值P值50 50 50治療前98.23±7.12 97.89±6.59 97.82±7.02 0.051 0.905治療后65.13±5.17abc 76.28±6.23a 77.52±4.02a 85.701 0.001治療前105.23±8.16 104.98±7.98 105.12±9.02 0.010 0.988治療后76.12±6.13abc 89.17±6.20a 90.12±5.79a 83.811 0.001治療前112.25±10.14 113.02±9.58 114.78±6.79 1.052 0.353治療后71.12±8.23abc 85.37±7.94a 86.12±6.47a 62.072 0.001治療前1.56±0.31 1.52±0.28 1.53±0.32 0.23 0.792治療后0.89±0.21abc 1.24±0.30a 1.26±0.12a 43.741 0.001

2.4 三組患兒的不良反應(yīng)比較 治療后，三組患兒的總不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表4。

表4 三組患兒的不良反應(yīng)比較(例)

3 討論

隱匿性哮喘亦稱兒童咳嗽變異性哮喘，多發(fā)生于兒童，與哮喘的病理改變類似，且大約30%的兒童咳嗽與變異性哮喘息息相關(guān)，嚴(yán)重?fù)p害呼吸系統(tǒng)，肺功能，以致使病情遷延難愈，增加臨床治療難度[7]。資料顯示[8]，5年中大約有30%的咳嗽變異性哮喘患兒隨著病情進(jìn)展，逐漸發(fā)展為典型的支氣管哮喘，有礙患兒生長發(fā)育，增加社會(huì)及家庭負(fù)擔(dān)。

布地納德是常見的糖皮質(zhì)激素類藥物，抗炎作用強(qiáng)大，具有抑制氣道炎癥及穩(wěn)定細(xì)胞的作用，且霧化吸入的形式給藥可促進(jìn)肺部吸收，生理利用度高[9]。福莫特羅是治療支氣管哮喘、慢性氣管炎、肺氣腫等疾病的常用藥物，發(fā)揮擴(kuò)張氣管的作用，以吸入的方式給藥，藥效持續(xù)時(shí)間長達(dá)12 h[10]。但上述兩種藥物聯(lián)合用于治療兒童咳嗽變異性哮喘雖可緩解癥狀，但不能緩解因白三烯所介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[11]。隨著研究的不斷深，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，孟魯司特鈉為特異性白三烯受體拮抗劑，有效彌補(bǔ)了上述兩種藥物聯(lián)合的不足之處[12]。其作用機(jī)制主要為：通過抑制半胱氨酰白三烯受體及血管通透性，從而可以有效緩解氣道痙攣。且以口服的方式給藥，能夠使得藥效得以快速吸收，并在服藥3 h后將藥效達(dá)到峰值，與血漿的結(jié)率以＞99.00%，患兒耐受性好，其不良反應(yīng)與安慰劑相似，發(fā)生率低且程度輕，將其長期用于哮喘疾病的治療，具有較高的安全性[13]。匹多莫德為人工合成的新型二肽免疫調(diào)節(jié)劑，具有促進(jìn)特異性免疫反應(yīng)的作用，激活自然殺傷細(xì)胞，提高呼吸道免疫力的作用。本研究重點(diǎn)分析了上述藥物聯(lián)合治療兒童咳嗽變異性哮喘的作用。結(jié)果表明，上述藥物聯(lián)合治療的總有效率為94.0%，明顯高于布地納德/福莫特羅聯(lián)合孟魯司特鈉治療總有效率(80.0%)及單純布地納德/福莫特羅治療總有效率(74.0%)，提示四藥聯(lián)合具有協(xié)同增效的作用，可提高臨床治療兒童咳嗽變異性哮喘的臨床效果。

夜間、凌晨是患兒咳嗽高發(fā)階段，若出現(xiàn)氣道高反應(yīng)性，則加速疾病進(jìn)展，增加臨床治療難度。肺功能檢測能夠充分體現(xiàn)人體呼吸系統(tǒng)的真實(shí)生理功能，幫助判斷及鑒別疾病，以助于準(zhǔn)確反映兒童咳嗽變異性哮喘的病情嚴(yán)重程度[14]。結(jié)果表明，四藥聯(lián)合治療可有效改善患兒的肺功能，且改善效果明顯優(yōu)于吸入布地奈德/福莫特羅聯(lián)合孟魯司特鈉及單純吸入布地納德/福莫特羅治療的患兒，表明四藥聯(lián)合應(yīng)用可有效緩解咳嗽癥狀，促進(jìn)肺功能恢復(fù)。分析原因?yàn)椋好萧斔咎剽c可有效和閾值白三烯導(dǎo)致的支氣管痙攣，從而促進(jìn)肺功能恢復(fù)，而匹多莫德屬于免疫調(diào)節(jié)劑，可有效提高呼吸道免疫力，從而改善患兒的肺功能?？人宰儺愋韵陌l(fā)生是由多種炎癥細(xì)胞及氣道持續(xù)性炎癥作用所致，與免疫狀態(tài)密切相關(guān)[15]。研究發(fā)現(xiàn)[16]，免疫因子IgE與咳嗽變異性哮喘的發(fā)生、發(fā)展緊密相關(guān)，當(dāng)機(jī)體組織受到刺激時(shí)其表達(dá)水平異常升高，提示病情加重。IL-4位T淋巴細(xì)胞成員，具有調(diào)劑T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞作用。TNF-α是臨床常見的促炎因子，主要由單核、巨噬分泌而來，存在于多種病變改變中。EOS 為咳嗽變異性哮喘的病理基礎(chǔ)，白三烯是引發(fā)支氣管哮喘的重要炎性介質(zhì)，與受體結(jié)合后促使EOS 聚集，誘導(dǎo)支氣管痙攣，從而引發(fā)哮喘[17]。本研究結(jié)果表明，四藥聯(lián)合治療后患兒的TNF-α、IL-4、IgE、EOS 表達(dá)水平明顯降低，表明四藥聯(lián)合具有協(xié)同作用，可有有效抑制炎癥反應(yīng)，改善機(jī)體免疫功能。

此外，從安全性方面看，兩種方案治療后不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異。表明四藥聯(lián)合應(yīng)用于兒童咳嗽變異性哮喘不會(huì)增加不良反應(yīng)。但本次研究所納入的樣本量較少，且研究時(shí)間較短，在今后的臨床研究中可擴(kuò)大樣本量，增加隨訪時(shí)間進(jìn)行分析探討。

綜上所述，孟魯司特鈉聯(lián)合吸入布地納德/福莫特羅/匹多莫德治療兒童咳嗽變異性哮喘可有效改善患兒肺功能，降低氣道炎癥反應(yīng)，改善患兒免疫功能，效果顯著，安全性高，可在臨床推廣使用。