加味參芪地黃湯治療老年慢性心腎綜合征的臨床研究

曾凡玉，吳華堂，劉建和，張 穩(wěn)，馮 君

心力衰竭常見于各種心血管疾病終末期，老年病人具有較高的發(fā)病率和死亡率[1]，已成為心內科醫(yī)生面臨的最大問題，同時造成巨大的經(jīng)濟負擔。隨著奈西立肽[2]、沙庫巴曲纈沙坦[3]等新藥和心臟再同步化治療(cardiac resynchronization therapy，CRT)[4]的普及應用，單純性心力衰竭病人預期壽命得到了延長，但高齡病人常合并腎功能不全導致預后不良。有研究表明，7 154例高齡心力衰竭病人1年出現(xiàn)腎功能惡化比例為25%[5]，2年生存率由93%下降至76%[6]。為加強心臟科醫(yī)生和腎臟科醫(yī)生對心力衰竭合并腎功能不全病人的重視，2005年荷蘭學者Bongartz等[7]首次提出心腎綜合征的概念，但心腎綜合征的發(fā)病機制尚未完全明確，臨床缺乏有效的治療方法，加之該病逐年升高的發(fā)病率和死亡率，成為困擾臨床醫(yī)生的一大難題[8]。

Ronco等[9]將心腎綜合征定義為：在心、腎功能紊亂病理狀態(tài)下，一個器官急性、慢性功能損傷導致另一個器官急性或慢性功能受損，并將心腎綜合征分為5種類型。心腎綜合征作為一種病理現(xiàn)象和臨床綜合征，可反映心臟和腎臟功能的損害，導致的危害超過兩者之和。春秋戰(zhàn)國時期，我國古代醫(yī)家已認識到心腎兩臟的聯(lián)系，《素問·刺禁論》記載：“心部于表，腎治于里”，提出了心腎的密切聯(lián)系。關于其機制的闡述，《內經(jīng)》有云：“女子五七、男子五八則腎氣自半，精血漸衰”，闡明虛是老年心腎綜合征的重要因素。氣虛則推動無力，水飲內停，上凌于心，下泛于腎，故全身水腫、氣促等；同時氣虛亦致血運失司，瘀血內停，阻滯心脈，腎精不足，發(fā)為心悸、乏力。相關研究認為炎癥、腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性升高、氧化應激、交感神經(jīng)系統(tǒng)活性升高等與心腎綜合征發(fā)病存在聯(lián)系[10]，如虛證致慢性炎癥持續(xù)存在[11-12]，瘀血所致氧化應激等。本研究在既往研究基礎上，觀察炎性因子與本病發(fā)展的相關性，同時辨證論治，采用益氣養(yǎng)陰、活血利水的參芪地黃湯治療氣陰虧虛、瘀水內阻證老年慢性心腎綜合征，取得較好的臨床療效，并證實其在降低炎性因子方面更具優(yōu)勢，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年10月—2019年5月湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院老年病科收治的慢性心腎綜合征病人60例，按隨機數(shù)字表法分為對照組與治療組。治療組30例，男17例，女13例，年齡60～84歲；對照組30例，男15例，女15例，年齡65～88歲。兩組性別、年齡比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。病人或家屬均簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準 納入標準：年齡60～88歲，性別不限；符合心腎綜合征的西醫(yī)診斷標準，符合紐約心臟病協(xié)會心功能分級Ⅲ級、Ⅳ級標準；慢性腎功能不全慢性腎臟病分期為3期、4期；符合中醫(yī)氣陰虧虛、瘀水內阻證辨證標準。排除標準：正在使用對心、腎功能可能造成影響的藥物，包括西藥及中成藥；觀察病情加重或出現(xiàn)嚴重不良的事件；依從性差或中途退出研究的病人。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予以西醫(yī)常規(guī)治療，螺內酯片(國藥準字H33020070，規(guī)格：每片20 mg)每次40 mg口服，每日1次；呋塞米片(國藥準字H12020163，規(guī)格：每片20 mg)每次20 mg口服，每日1次，利尿消腫；注射用硝普鈉(國藥準字H20033674，規(guī)格：每支50 mg)加入5%葡萄糖注射液，以0.5～3.0 μg/(kg·min)靜脈泵入，擴張血管以減輕心臟后負荷，收縮壓<120 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)后停用；地高辛(國藥準字H231020678，規(guī)格：每片0.25 mg)每次0.125～0.250 mg口服，每日1次(每周連用5 d)，強心、控制心室率；根據(jù)基礎疾病情況加用促紅細胞生成素、碳酸氫鈉、調脂穩(wěn)斑、抗血小板聚集藥物。指導病人注意休息，合理飲食，控制靜脈和口服液體入量每日1 000 mL。療程為2周。

1.3.2 治療組 在對照組基礎上聯(lián)合加味參芪地黃湯，組方：黃芪、玉米須各30 g，黨參20 g，淮山藥、熟地黃、茯苓、澤瀉、丹參、山茱萸、丹皮、川芎各10 g，加水煎至200 mL，每次100 mL，每日2次口服，同時減少其他液體入量200 mL。療程為2周。

1.4 觀察指標 比較治療前后腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)、6 min步行距離和血漿N末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)，同時比較治療前后炎性因子[白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)和C反應蛋白(C-reaction protein，CRP)]水平。

1.5 中醫(yī)證候積分 參照《中醫(yī)新藥臨床研究指導原則》及《中醫(yī)癥狀量化方法及其臨床應用述評》制定，以氣促、面肢浮腫、尿少為主證，心悸、乏力、面肢浮腫、汗出、腰酸為兼證，其中主證重度計6分，中度計4分，輕度計2分；兼證重度計3分，中度計2分，輕度計1分。中醫(yī)證候積分療效判定根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則》制定，顯效：癥狀基本或完全消失，治療后中醫(yī)證候積分為0分或減少≥70%；有效：治療后中醫(yī)證候積分減少≥30%且<70%；無效：治療后中醫(yī)證候積分減少<30%；惡化：治療后中醫(yī)證候積分高于治療前。

1.6 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差(x±s)表示，采用t檢驗；等級資料或不滿足正態(tài)分布的計量資料采用秩和檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 兩組中醫(yī)證候積分療效比較(見表1)

表1 兩組中醫(yī)證候積分療效比較 單位：例(%)

2.2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較(見表2)

表2 兩組中醫(yī)證候積分比較 單位：分

2.3 兩組治療前后NT-proBNP、6 min步行距離和GFR比較(見表3)

表3 兩組治療前后NT-proBNP、6 min步行距離和GFR比較

2.4 兩組治療前后炎性因子水平比較(見表4)

表4 兩組治療前后炎性因子水平比較(x±s)

3 討 論

根據(jù)心腎綜合征分型，最終均可能出現(xiàn)心臟與腎臟功能衰竭，心腎雖屬于兩個不同臟器，但生理及病理功能密不可分。西醫(yī)關于心腎綜合征的發(fā)病機制及治療未取得滿意的療效。心力衰竭引起外周血灌注不足，導致腎小球濾過率降低，腎靜脈壓力增高，從而激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)及交感神經(jīng)系統(tǒng)，外周血管阻力增加并加重水鈉潴留，進一步加重腎缺血，體內容量負荷不斷增加，造成惡性循環(huán)，形成心腎綜合征。交感神經(jīng)系統(tǒng)激活初期，心臟收縮力增強以維持正常的心臟排血量，過度激活導致心臟重塑，出現(xiàn)心肌肥厚、心肌細胞凋亡、局灶性心肌硬化等。相關研究表明，心腎綜合征的病理機制不僅局限于血流動力學改變及神經(jīng)激素機制，仍包括非傳統(tǒng)危險因素，如慢性炎癥、動脈粥樣硬化、心臟纖維化和肥大、代謝綜合征、貧血和尿毒癥等[13-15]；其中慢性炎癥作用最為重要，由于炎癥細胞促進類花生酸類物質和脂質第二信使過量產(chǎn)生，激活參與發(fā)病機制的細胞內信號通路，導致激發(fā)-收縮耦合功能失調，生物能量低效并加速壞死，這些均導致心肌病理性損害?；ㄉ南┧峥纱x為促進血管收縮和炎癥的自分泌因子，具有調節(jié)腎血流量和入球小動脈的功能。炎癥是急性、慢性心腎功能不全的潛在重要壓力，可能與炎癥改變、內皮調控有關，從而影響心力衰竭病人前后負荷，導致動脈硬化、靜脈容量減少和靜脈壓升高[16]。缺血、感染和尿毒癥均可能刺激腎臟和心臟疾病中的多種炎癥成分，心臟或腎臟功能障礙病人炎癥生物標志物白細胞介素(IL)-1、IL-6、CRP、腫瘤壞死因子α等通常升高，血小板激活并聚集，刺激細胞因子和趨化因子釋放以促進白細胞產(chǎn)生，導致凝血和炎癥之間的關系密切[17]。心腎同治是目前的基本治療原則，包括增強心臟的有效泵血，保證腎臟的有效灌注，減輕外周血管阻力，減少容量負荷，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)及交感系統(tǒng)等。臨床治療過程存在較多的矛盾，在利尿消腫、減輕心臟前負荷同時，可能導致有效灌注不足，加重腎臟缺血，甚至存在利尿劑抵抗，不僅不能達到有效的治療目的，反而加重腎臟毒性[18]。炎癥反應為治療心腎綜合征提出新思路。

根據(jù)藏象理論，人體五臟、六腑密切相關，構成統(tǒng)一的整體。其中心與腎之間的聯(lián)系主要表現(xiàn)為“心腎相交”。根據(jù)陰陽互根、互藏定律，心位居上，故心陽必須下降于腎，使腎水不寒，腎位居下，故腎水必須上升于心，使心火不亢。因此，心腎之間關系出現(xiàn)了陰陽失衡，造成心腎不交的病理狀態(tài)，即出現(xiàn)所謂的“心腎綜合征”。中醫(yī)學認為本病屬“心悸”“水腫”“喘證”范疇，所屬臟腑為心、腎，涉及脾、肺，性質乃本虛標實，本虛為氣虛、陽衰、陰虧及陰陽兩虛，標實為痰濁、水飲、血瘀、氣滯。本研究納入的研究對象為老年病人，具有特定的生理功能及病理變化。年老體衰，腎氣不足，腎精漸衰，腎乃先天之本，腎之精氣衰弱，各臟腑之精氣無以滋養(yǎng)，故心氣亦不足，發(fā)為心慌、氣短；心主血脈，瘀血內阻，痹阻胸陽，血脈不通，不通則痛，瘀停則氣滯，氣滯則胸陽不展，胸中憋悶；同時腎主膀胱氣化，腎氣虧虛，津液運行不利，不能升清降濁，上下溢于皮膚肌腠，發(fā)為水腫，水氣凌心，喘促不寧；水液外泄，聚于臟腑組織之外，五臟陰津不足，表現(xiàn)為口干、津液匱乏之象。吳華堂多年臨床經(jīng)驗及實踐中，發(fā)現(xiàn)本病發(fā)病機制以“氣陰虧虛，瘀水內阻”比例最大[19-20]。中醫(yī)學提出此證與炎癥的相關性，西醫(yī)炎癥中醫(yī)學的基本病機屬邪正相爭，病理產(chǎn)物多為火，但火亦分陰陽虛實，根據(jù)老年病人心腎綜合征證候，多表現(xiàn)為氣促、乏力，動則尤甚，一派虛象，由此可見，此處火熱乃為陰火、虛火?！瓣幓稹庇山鹪獣r期著名醫(yī)家李東垣提出，認為陰(虛)火之來源有二，一為氣虛則生化無源，陰精不生，陰不制陽，虛火內生；二則氣虛下陷，郁而發(fā)熱，熱盛耗陰，構成惡性循環(huán)。因此，心腎綜合征的炎癥，不外乎于氣虛陰虧，化生虛火，或氣虛下陷，郁而生火；同時氣乃動力之源，氣虛則氣血津液運化失常，導致血停瘀生，水停氣滯，瘀水互結，虛火亦生。中醫(yī)學重要的理論之一為治病求本，標本兼治，因此，通過大補元氣之法才能使陰血生，瘀得化，水得行，火得去，從而減輕并消除炎癥反應。

本研究采用的參芪地黃湯源于清代醫(yī)家沈金鰲編撰的《沈氏尊生書》，具有益氣養(yǎng)陰、活血利水的功效，意在標本兼職，治病求本，驅邪不傷正，扶正不戀邪。方中黃芪甘溫，補氣升陽，利水消腫，因其補一身之氣，是臨床常用的補氣之藥?，F(xiàn)代研究提出，黃芪能調節(jié)多種免疫細胞及細胞因子、神經(jīng)免疫網(wǎng)絡，降低IL-6、CRP水平，抑制體內炎癥反應[21-22]，黨參益氣健脾、生津止渴，助黃芪補氣之功，兩藥相合益氣健脾補腎之功倍增，共為君藥。熟地黃、山茱萸、山藥滋陰補腎、益氣健脾，使淡滲利濕之時陰津不虧，陰血生則虛火滅，茯苓、澤瀉利水滲濕，玉米須利水消腫，牡丹皮活血化瘀、清瀉虛熱，丹參、川芎行氣活血、化瘀通絡。

加味參芪地黃湯治療老年心腎綜合征，可改善病人心腎功能，提高生活質量，且安全無明顯副作用，其作用機制可能與抑制慢性炎癥反應有關。