培美曲塞加順鉑術(shù)前新輔助化療對肺腺癌患者近期療效及CEA水平的影響

張大勇

【摘要】 目的：研究培美曲塞加順鉑術(shù)前新輔助化療對肺腺癌患者近期療效及癌胚抗原（CEA）水平的影響。方法：選擇2018年1月-2020年1月本院收治的80例肺腺癌患者納入研究。依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為研究組和對照組，每組40例。對照組實(shí)施紫杉醇加順鉑新輔助化療，研究組實(shí)施培美曲塞加順鉑術(shù)前新輔助化療。比較兩組近期療效，治療前后血清CEA水平，毒副反應(yīng)發(fā)生情況，治療前后血清細(xì)胞角蛋白-19片段抗原（CYFRA21-1）、糖類抗原199（CA199）水平。結(jié)果：研究組近期總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療后，兩組血清CEA水平均低于治療前，且研究組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。研究組白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、脫發(fā)、皮疹以及便秘發(fā)生率均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療后，研究組血清CYFRA21-1和CA199水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：培美曲塞加順鉑術(shù)前新輔助化療可有效提高肺腺癌患者近期療效，同時有利于下調(diào)CEA以及CYFRA21-1、CA199水平，降低毒副反應(yīng)發(fā)生率。

【關(guān)鍵詞】 肺腺癌 培美曲塞 順鉑 新輔助化療 癌胚抗原

Effect of Pemetrexed plus Cisplatin Preoperative Neoadjuvant Chemotherapy on Short-term Efficacy and CEA Level in Patients with Lung Adenocarcinoma/ZHANG Dayong. //Medical Innovation of China， 2021， 18（27）： 00-013

[Abstract] Objective： To study the effect of Pemetrexed plus Cisplatin preoperative neoadjuvant chemotherapy on short-term efficacy and carcinoembryonic antigen （CEA） level in patients with lung adenocarcinoma. Method： A total of 80 patients with lung adenocarcinoma admitted to our hospital from January 2018 to January 2020 were included in the study. Patients were divided into study group and control group according to random number table method， with 40 cases in each group. The control group received paclitaxel plus Cisplatin neoadjuvant chemotherapy， and the study group received Pemetrexed plus Cisplatin preoperative neoadjuvant chemotherapy. The short-term efficacy， serum CEA level before and after treatment， the occurrence of toxic and side reactions， and the levels of CYFRA21-1 and CA199 in serum before and after treatment were compared between the two groups. Result： The short-term total effective rate of the study group was higher than that of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， serum CEA levels in both groups were lower than before treatment， and the study group was lower than the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The incidence of leukopenia， neutropenia， thrombocytopenia， alopecia， rash and constipation in the study group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， the levels of CYFRA21-1 and CA199 in the study group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Pemetrexed plus Cisplatin preoperative neoadjuvant chemotherapy can effectively improve the short-term efficacy of patients with lung adenocarcinoma， reduce the levels of CEA， CYFRA21-1 and CA199， and reduce the incidence of toxic and side effects.

[Key words] Lung adenocarcinoma Pemetrexed Cisplatin Neoadjuvant chemotherapy Carcinoembryonic antigen

First-author’s address： The Second Hospital of Chaoyang City， Chaoyang 122000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.27.003

肺腺癌屬于非小細(xì)胞肺癌的亞型之一，患者典型表現(xiàn)特征以病灶外周較小為主，且肺腺癌發(fā)病早期往往無顯著癥狀，從而增加了疾病早期的診斷難度，絕大部分患者一經(jīng)確診便已是中晚期，甚至發(fā)生了遠(yuǎn)處器官的轉(zhuǎn)移，往往預(yù)后不良[1]。新輔助化療是近年來所開發(fā)的一種腫瘤治療方案，可為晚期腫瘤患者創(chuàng)造手術(shù)治療機(jī)會，且患者術(shù)后的生存率往往要高于單純接受放化療患者，已成為國內(nèi)外臨床研究的熱點(diǎn)[2]。目前，臨床上廣泛用作肺腺癌術(shù)前新輔助化療的藥物較多，包括吉西他濱、培美曲塞、順鉑以及紫杉醇等，不同的新輔助化療方案臨床效果迥異，對患者預(yù)后轉(zhuǎn)歸的影響不盡相同[3]。故此，尋求一種較為安全有效的新輔助化療方案顯得尤為重要，可能是改善晚期肺腺癌患者臨床治療效果以及預(yù)后轉(zhuǎn)歸的關(guān)鍵。鑒于此，本文通過研究培美曲塞加順鉑術(shù)前新輔助化療對肺腺癌患者近期療效及癌胚抗原（CEA）水平的影響，目的在于為臨床肺腺癌患者提供有效的術(shù)前新輔助化療方案，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年1月-2020年1月本院收治的80例肺腺癌患者納入研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有受試者均經(jīng)病理檢查確診為肺腺癌晚期;（2）預(yù)計生存期>3個月;（3）年齡>20歲;（4）納入研究前未接受任何相關(guān)抗腫瘤治療[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）肝、腎等重要臟器發(fā)生重大病變者;（2）對本研究相關(guān)藥物過敏;（3）神志異常或合并神經(jīng)系統(tǒng)疾病。剔除標(biāo)準(zhǔn)：研究過程中因各種原因退出或失訪者。依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為研究組和對照組，每組40例。入組人員均于同意書上簽名，醫(yī)院倫理委員會獲悉并核準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 對照組 實(shí)施紫杉醇（生產(chǎn)廠家：北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20066640，規(guī)格：5 mL︰30 mg）加注射用順鉑（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H37021358，規(guī)格：10 mg/瓶）新輔助化療，紫杉醇第1天135～175 mg/m2，加入500 mL 0.9%氯化鈉溶液混勻靜脈滴注，時間>3 h。預(yù)處理：紫杉醇靜脈滴注前12 h予以0.75 mg地塞米松（生產(chǎn)廠家：三才石岐制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H44024276，規(guī)格：0.75 mg/片）口服。治療前30～60 min予以20 mg鹽酸苯海拉明注射液（生產(chǎn)廠家：天津金耀藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H12020617，規(guī)格：1 mL︰20 mg）肌肉注射。同時加用順鉑進(jìn)行新輔助治療，給藥方式如下：第2～4天取40 mg順鉑加入500 mL 0.9%氯化鈉溶液，靜脈滴注。

1.2.2 研究組 實(shí)施注射用培美曲塞二鈉[生產(chǎn)廠家：先聲藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20133216，規(guī)格：0.2 g（按C20H21N5O6計）]加順鉑術(shù)前新輔助化療，培美曲塞第1天500 mg/m2，加入500 mL 0.9%氯化鈉溶液混勻靜脈滴注。預(yù)處理：用藥前5 d開始予以5 mg的葉酸片（生產(chǎn)廠家：天津力生制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H12020215，規(guī)格：5 mg）口服，連續(xù)給藥5 d。用藥前1 d予以0.5 mg維生素B12注射液（生產(chǎn)廠家：國藥集團(tuán)容生制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H41020633，規(guī)格：1 mL︰0.5 mg）肌肉注射。口服地塞米松片4 mg，2次/d，連續(xù)用藥3 d。同時加用順鉑進(jìn)行新輔助治療，給藥方式如下：第1天培美曲塞給藥結(jié)束后30 min滴注順鉑75 mg/m2，時間>2 h。所有受試者均予以止吐、保肝等干預(yù)。所有患者均以21 d為1個療程，共治療2個療程。

1.2.3 標(biāo)本采集 分別在治療前1 d以及治療2個療程后，采集所有受試者清晨空腹靜脈血4 mL，以8 cm為離心半徑，進(jìn)行10 min的3 000 r/min離心處理。獲取血清保存在-80 ℃冰箱中備用。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組近期療效，治療前后血清CEA水平，毒副反應(yīng)發(fā)生情況，治療前后血清細(xì)胞角蛋白-19片段抗原（CYFRA21-1）、糖類抗原199（CA199）水平。（1）近期療效評價主要是參照實(shí)體瘤療效判定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行[5]。完全緩解（CR）：病灶完全消失，且持續(xù)時間>30 d;部分緩解（PR）：病灶縮小50%以上，且持續(xù)時間>30 d;穩(wěn)定（SD）：腫塊縮小25%～50%;惡化（PD）：腫塊縮小<25%或出現(xiàn)新病灶?？傆行?CR+PR。（2）血清CEA、CYFRA21-1以及CA199水平檢測方式均為酶聯(lián)免疫吸附法，一應(yīng)操作在試劑盒（均購自深圳晶美生物科技有限公司）說明書指導(dǎo)下完成。（3）毒副反應(yīng)主要涵蓋白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、脫發(fā)、皮疹以及便秘。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 22.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn);計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 研究組男22例，女18例;年齡32～79歲，平均（55.23±6.23）歲;病理分期：Ⅲa期17例，Ⅲb期23例。對照組男24例，女16例;年齡33～78歲，平均（55.31±6.55）歲;病理分期：Ⅲa期16例，Ⅲb期24例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組近期療效比較 研究組近期總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（字2=5.115，P=0.024），見表1。

2.3 兩組治療前后血清CEA水平比較 治療前，兩組血清CEA水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組血清CEA水平均低于治療前，且研究組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組毒副反應(yīng)情況比較 研究組白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、脫發(fā)、皮疹以及便秘發(fā)生率均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表3。

2.5 兩組治療前后血清CYFRA21-1和CA199水平比較 治療前，兩組血清CYFRA21-1和CA199水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，研究組血清CYFRA21-1和CA199水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

3 討論

關(guān)于肺腺癌的具體病因及發(fā)病機(jī)制尚且存在一定的爭議，目前普遍認(rèn)為環(huán)境因素、肺部慢性疾病以及遺傳因素等均和肺腺癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[6-8]。早期肺腺癌患者普遍存在高度浸潤以及破壞性生長等特點(diǎn)，極易發(fā)生血行轉(zhuǎn)移以及淋巴轉(zhuǎn)移，然而，由于其生長較為緩慢且無典型癥狀，從而導(dǎo)致大部分患者就診時已處于中晚期，繼而表現(xiàn)出持續(xù)性胸痛、氣促以及咯血等癥狀[9-11]。手術(shù)治療是目前世界范圍內(nèi)所公認(rèn)的治療肺腺癌最有效手段，但晚期患者已然喪失了手術(shù)根治的最佳時機(jī)，預(yù)后較差。若能為該類患者提供手術(shù)治療的時機(jī)，可能有助于延長生存周期。文獻(xiàn)[12]研究顯示，化療對局部病灶以及遠(yuǎn)處為轉(zhuǎn)移病灶均有一定的治療作用，但僅能促使化療敏感細(xì)胞死亡，而對化療不敏感或耐藥性細(xì)胞的作用不佳，從而導(dǎo)致上述腫瘤細(xì)胞殘留，而外科手術(shù)切除則是處理上述殘留腫瘤細(xì)胞的唯一手段?；谏鲜隼碚?，術(shù)前新輔助化療應(yīng)運(yùn)而生。順鉑屬于鉑類抗癌藥物之一，主要作用機(jī)制是進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)和DNA發(fā)生反應(yīng)，繼而形成DNA內(nèi)兩點(diǎn)或兩鏈的較差連接，繼而抑制DNA復(fù)制以及轉(zhuǎn)錄，進(jìn)一步達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞有絲分裂，抑制腫瘤細(xì)胞增殖、擴(kuò)散的目的。相關(guān)研究報道顯示，順鉑聯(lián)合其他抗腫瘤藥物可大幅度提高治療效果[13]。因此，尋求一種有效的藥物聯(lián)合方案顯得尤為重要。

本研究發(fā)現(xiàn)，培美曲塞聯(lián)合順鉑術(shù)前新輔助化療可有效提高肺腺癌患者近期療效?？紤]原因可能是由于培美曲塞是近年來所開發(fā)的抗葉酸代謝化療藥物之一，常和順鉑聯(lián)合應(yīng)用于腫瘤患者的治療中，其對葉酸代謝所需的胸苷酸合成酶具有一定的抑制作用，同時可在不同程度上抑制甘氨核苷酸甲?；D(zhuǎn)移酶以及二氫葉酸還原酶，進(jìn)一步促使DNA合成速度的降低，繼而有利于抑制腫瘤的生長。此外，CEA作為酸性糖蛋白之一，主要存在于內(nèi)胚層細(xì)胞分化的腫瘤細(xì)胞表面，可通過體液循環(huán)擴(kuò)散至呼吸、消化以及泌尿系統(tǒng)臟器內(nèi)，其在正常生理狀態(tài)下低表達(dá)，而在機(jī)體發(fā)生惡性腫瘤時往往會出現(xiàn)異常高表達(dá)，是目前臨床上用以評估肺腺癌疾病嚴(yán)重程度以及臨床治療效果的可靠生物學(xué)指標(biāo)之一[14]。同時，CYFRA21-1以及CA199均是目前臨床上用以反映肺腺癌細(xì)胞增殖以及活性的可靠指標(biāo)。

本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組血清CEA水平均低于治療前，且研究組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療后，研究組血清CYFRA21-1和CA199水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。這充分證實(shí)了培美曲塞聯(lián)合順鉑術(shù)前新輔助化療應(yīng)用于肺腺癌的有效性。這在既往相關(guān)研究中得以佐證：培美曲塞是一種多靶點(diǎn)抗代謝藥物，主要是通過破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴性的代謝過程繼而達(dá)到抑制細(xì)胞復(fù)制以及腫瘤生長的目的[15-17]。另外，研究組白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、脫發(fā)、皮疹以及便秘發(fā)生率均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。提示了培美曲塞加順鉑術(shù)前新輔助化療應(yīng)用于肺腺癌患者中的安全性較佳。原因可能是由于培美曲塞在進(jìn)入細(xì)胞后可通過和葉酸多谷氨酸合成酶作用后轉(zhuǎn)化成多谷氨酸，繼而長時間存在于腫瘤細(xì)胞中，對胸苷酸合成酶、甘氨核苷酸甲酰基轉(zhuǎn)移酶的活性產(chǎn)生抑制作用，但其在正常細(xì)胞中往往含量較少，因此作用時間較長，毒副作用較小，安全性較佳[18-20]。

綜上所述，培美曲塞加順鉑術(shù)前新輔助化療應(yīng)用于肺腺癌患者中的近期療效顯著，同時可在一定程度上下調(diào)CEA以及CYFRA21-1、CA199水平，降低毒副反應(yīng)發(fā)生率。

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（收稿日期：2021-01-18） （本文編輯：姬思雨）