人工智能在兒童骨齡影像檢測(cè)中的應(yīng)用

孫夢(mèng)莎，丁永紅，顏?zhàn)右?2，蘇曉鳴

1. 杭州依圖醫(yī)療技術(shù)有限公司，浙江 杭州 310012；2. 上海市醫(yī)學(xué)影像與知識(shí)圖譜人工智能重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200051

引言

近年來，兒童超重肥胖問題日漸突出，兒童性早熟患病率逐年上升，發(fā)育遲緩患病率仍需進(jìn)一步降低。中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報(bào)告（2020年）顯示，6～17歲及6歲以下青少年兒童超重肥胖率分別達(dá)到19%和10.4%[1]。這些小兒內(nèi)分泌問題的發(fā)生與遺傳、環(huán)境因素以及生活方式有密切關(guān)系，若不及時(shí)治療，會(huì)給患兒體格發(fā)育、心理發(fā)育、就業(yè)、婚姻等帶來許多不良影響。而診斷該類疾病的關(guān)鍵指標(biāo)之一就是骨齡，但是現(xiàn)有骨齡評(píng)估方法在效率、準(zhǔn)確上還存在不足，制約了骨齡檢測(cè)在臨床的廣泛應(yīng)用。

隨著人工智能技術(shù)的快速發(fā)展，圖像識(shí)別相關(guān)的人工智能技術(shù)在醫(yī)學(xué)影像領(lǐng)域內(nèi)得到了深度應(yīng)用，例如糖尿病眼底視網(wǎng)膜病變，乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期預(yù)警和皮膚癌的分類等[2-3]。在骨齡檢測(cè)領(lǐng)域，2018年RSNA骨齡機(jī)器學(xué)習(xí)挑戰(zhàn)賽中，數(shù)十名挑戰(zhàn)者上傳了模型，證明AI在做出準(zhǔn)確而省時(shí)的預(yù)測(cè)上具有巨大潛力[4]。斯坦福醫(yī)學(xué)院的一項(xiàng)研究也表明，深度學(xué)習(xí)卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型對(duì)兒童骨齡成熟度評(píng)估的準(zhǔn)確性與放射科專家相似[5]。

1 兒童骨齡定義及測(cè)量方法

1.1 骨齡定義

骨齡是通過評(píng)估骨骼在不同階段的不同發(fā)育形態(tài)，以年齡的形式、以歲為單位進(jìn)行表達(dá)的生物學(xué)年齡。兒科醫(yī)生和內(nèi)分泌學(xué)家認(rèn)為骨齡可以反映孩子的生物學(xué)年齡，并且是從出生到成年常規(guī)使用的唯一獨(dú)立生物學(xué)成熟度指標(biāo)[6]。檢查骨齡僅需拍攝左手（包含全掌和腕部）X光正位片，有效輻射劑量小于0.00012 mSv，對(duì)兒童非常安全[6-7]。

許多因素影響骨骼發(fā)育的進(jìn)程，包括營養(yǎng)、遺傳、激素和疾病狀態(tài)等[6]。與日歷年齡相比，骨齡與身體發(fā)育的許多指標(biāo)（例如生長(zhǎng)速度、初潮、肌肉質(zhì)量、骨礦物質(zhì)質(zhì)量）具備更強(qiáng)的相關(guān)性，更能準(zhǔn)確反應(yīng)兒童及青少年生長(zhǎng)發(fā)育實(shí)際情況[8]?；加邪l(fā)育遲緩、生長(zhǎng)激素缺乏、甲狀腺功能減退、營養(yǎng)不良等疾病的兒童，骨齡通常落后于年齡；患有性早熟、先天性腎上腺增生、超重肥胖等疾病的兒童，骨齡通常提前于年齡[9-10]。因此通過檢測(cè)骨齡可以及早了解兒童的生長(zhǎng)發(fā)育潛力以及性成熟趨勢(shì)，對(duì)于一些內(nèi)分泌疾病的診療具有很大的指導(dǎo)意義。接受治療的內(nèi)分泌疾病患兒，需要每半年或一年到院監(jiān)測(cè)骨齡以評(píng)估療效。除臨床診斷外，在體育科研領(lǐng)域，骨齡是預(yù)測(cè)運(yùn)動(dòng)員發(fā)育的關(guān)鍵指標(biāo)[11-12]；在法醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，骨齡作為鑒定年齡的重要手段，有助于精準(zhǔn)量刑[13]。

1.2 兒童骨齡檢測(cè)方法

骨齡的評(píng)價(jià)方法主要有計(jì)數(shù)法、圖譜法和計(jì)分法三種：① 計(jì)數(shù)法通過計(jì)算腕部骨化中心數(shù)目推算骨齡，誤差較大，且需要多部位攝片，增加了輻射劑量，目前幾乎不再使用；②Greulich-Pyle（G-P）圖譜法，是將被檢者的手腕部X光片與標(biāo)準(zhǔn)Ⅹ光片圖譜比較（標(biāo)準(zhǔn)圖譜代表該年齡兒童的平均水平），以最相像的標(biāo)準(zhǔn)片作為被檢者的骨齡。目前該方法在全世界使用最為廣泛，但圖譜法精度只能精確到半年至一年，主觀性強(qiáng)。研究表明，同一個(gè)閱片者采用G-P圖譜法進(jìn)行兩次讀片，兩次骨齡差異可達(dá)0.89歲，不同閱片者之間對(duì)同一骨齡片評(píng)定骨齡的差異可達(dá)1.25歲[14-16]；③Tanner-Whitehouse（TW）計(jì)分法，根據(jù)手腕部20個(gè)骨化中心的出現(xiàn)及形態(tài)改變進(jìn)行成熟度評(píng)級(jí)，計(jì)算評(píng)分總和得出骨齡TW法操作繁瑣，需要進(jìn)行專業(yè)訓(xùn)練，使用起來非常耗時(shí)，判讀一張骨齡片至少需要20 min。因此，當(dāng)前的骨齡判讀存在以下幾個(gè)挑戰(zhàn)：

（1）骨齡判讀耗時(shí)長(zhǎng)，兒科醫(yī)生資源少，難以進(jìn)行精細(xì)化判讀。國內(nèi)兒科醫(yī)療資源緊缺，只有極少數(shù)醫(yī)生有精力開展精準(zhǔn)骨齡檢測(cè)。

（2）主觀因素影響大，難以精準(zhǔn)評(píng)估發(fā)育狀況。由于醫(yī)生之間閱片經(jīng)驗(yàn)與能力的差異，判讀結(jié)果一致性不佳；同一位醫(yī)生對(duì)于同一張片子前后判讀結(jié)果、不同醫(yī)生之間判讀結(jié)果均有差異。

（3）隨訪過程長(zhǎng)，難以準(zhǔn)確追蹤療效。對(duì)于生長(zhǎng)發(fā)育異常的兒童，需要每半年或者一年時(shí)間進(jìn)行骨齡復(fù)查，追蹤其療效，但是骨齡歷次變化細(xì)微，沒有專業(yè)追蹤隨訪工具以及嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑u(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，很難準(zhǔn)確追蹤其臨床療效（圖1）。

圖1 一名生長(zhǎng)激素不完全缺乏兒童，在接受生長(zhǎng)激素治療后，每半年的骨齡復(fù)查圖像。

（4）國內(nèi)兒童發(fā)育狀況變化大，參考人群具有年代局限性。我國專家在TW計(jì)分法基礎(chǔ)上進(jìn)行了多次改良，最新的參考人群標(biāo)準(zhǔn)為2006年修訂制定的中華05法，距今已有十余年[16]。

2 基于深度學(xué)習(xí)的輔助檢測(cè)骨齡方法

骨齡影像智能檢測(cè)模型包括影像體位自動(dòng)檢測(cè)、關(guān)鍵骨化中心識(shí)別、關(guān)鍵骨化中心評(píng)級(jí)、生長(zhǎng)發(fā)育測(cè)評(píng)等模塊如圖2所示。

圖2 基于深度學(xué)習(xí)的AI骨齡系統(tǒng)模型

2.1 影像體位自動(dòng)檢測(cè)模塊

手腕骨影像質(zhì)量（如輕微旋轉(zhuǎn)、偽影等不規(guī)范拍攝問題）會(huì)影響結(jié)果準(zhǔn)確性。因此，系統(tǒng)在閱片初始需要對(duì)骨齡片進(jìn)行位置校正，從而提升識(shí)別精確度和拍片質(zhì)量容錯(cuò)性。模塊采用卷積層用于提取骨齡圖像特征，建立特征點(diǎn)與手部在現(xiàn)實(shí)空間中深度之間的關(guān)系，從而獲得圖像景深，實(shí)現(xiàn)骨齡攝片中手腕骨在3D空間的映射。在3D的狀態(tài)下對(duì)各個(gè)手腕骨進(jìn)行識(shí)別和定位，對(duì)于非標(biāo)準(zhǔn)姿態(tài)的手腕骨影像，進(jìn)行定位多層迭代優(yōu)化，從而識(shí)別攝片中旋轉(zhuǎn)或者非標(biāo)準(zhǔn)的手姿態(tài)，自動(dòng)將其糾正至標(biāo)準(zhǔn)體位（圖3）。

圖3 手腕骨影像體位自動(dòng)檢測(cè)，提升拍片質(zhì)量容錯(cuò)性

2.2 關(guān)鍵骨化中心識(shí)別模塊

骨齡圖像關(guān)鍵骨化中心包括遠(yuǎn)端橈骨、遠(yuǎn)端尺骨、腕骨、掌骨和指骨，骨化中心的準(zhǔn)確定位直接影響檢測(cè)結(jié)果。針對(duì)各類骨化中心的分布、密度特征、邊緣形狀等特點(diǎn)，系統(tǒng)采用基于卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)上的Faster R-CNN深度學(xué)習(xí)技術(shù)，得出具有高辨識(shí)度的特征圖，應(yīng)用基于全卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的Region Proposal Network（RPN）技術(shù)提取候選框，得到一系列疑似手指骨及腕骨的區(qū)域，再通過ROI classifier得到特征區(qū)域的精確定位并進(jìn)行檢測(cè)識(shí)別，從而完成關(guān)鍵骨化中心的自動(dòng)分割和勾畫。

2.3 關(guān)鍵骨化中心評(píng)級(jí)模塊

系統(tǒng)通過基于深度學(xué)習(xí)的對(duì)齊定位算法獲取每塊骨骼對(duì)應(yīng)的多個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)，將待檢測(cè)骨化中心生長(zhǎng)發(fā)育點(diǎn)的特征信息與數(shù)據(jù)庫中與對(duì)應(yīng)性別的多個(gè)基準(zhǔn)骨化中心特征信息應(yīng)用貝葉斯網(wǎng)絡(luò)的不確定性知識(shí)推理模型進(jìn)行預(yù)測(cè)，確定該骨骼生長(zhǎng)階段，實(shí)現(xiàn)準(zhǔn)確分級(jí)，綜合分析得出骨齡（圖4）。

圖4 卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和深度級(jí)聯(lián)回歸算法實(shí)現(xiàn)骨齡準(zhǔn)確分級(jí)

2.4 生長(zhǎng)發(fā)育測(cè)評(píng)模塊

骨齡影像智能檢測(cè)系統(tǒng)依據(jù)臨床常用指標(biāo)（兒童身高體重，父母身高等參數(shù)），自動(dòng)生成詳細(xì)完善的診斷報(bào)告，包含骨齡評(píng)價(jià)、身高評(píng)價(jià)、發(fā)育評(píng)價(jià)、身高預(yù)測(cè)等指標(biāo)。同時(shí)基于精確到月的骨齡結(jié)果，結(jié)合歷史隨訪數(shù)據(jù)，系統(tǒng)可對(duì)生長(zhǎng)趨勢(shì)和臨床療效進(jìn)行全方位監(jiān)測(cè)如圖5所示。

圖5 AI骨齡影像智能檢測(cè)系統(tǒng)

3 臨床性能驗(yàn)證

骨齡影像智能檢測(cè)系統(tǒng)已廣泛應(yīng)用于臨床工作，可有效提升醫(yī)生診斷效率與準(zhǔn)確率。

3.1 基于TW3標(biāo)準(zhǔn)的性能驗(yàn)證

該試驗(yàn)隨機(jī)選取了250份兒童骨齡片（男性125份，女性125份），由依圖AI系統(tǒng)與醫(yī)生（4位經(jīng)驗(yàn)豐富的內(nèi)分泌學(xué)家和2位經(jīng)驗(yàn)豐富的放射學(xué)家）使用TW3標(biāo)準(zhǔn)分別進(jìn)行判讀，將兩者的判讀效率、準(zhǔn)確性和可靠性進(jìn)行比較[17-19]。

判讀效率上，TW3-AI模型的平均處理時(shí)間為1.5±0.2 s，明顯短于內(nèi)分泌科醫(yī)生或放射科醫(yī)生花費(fèi)的平均時(shí)間525.6±55.5 s。

準(zhǔn)確性與可靠性上，TW3-AI模型與專家判讀結(jié)果的均方根（Root Mean Square，RMS）為0.50年，表明兩者高度一致，AI性能不遜于醫(yī)生人工評(píng)估；且由于AI與醫(yī)生的RMS優(yōu)于醫(yī)生間的RMS，因此相對(duì)于醫(yī)生AI具有更高的穩(wěn)定性（表1和圖6）。

圖6 AI模型與閱片者之間的骨齡評(píng)估一致性

表1 6名閱片者與AI-TW3模型之間骨齡評(píng)估的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異

3.2 基于G-P標(biāo)準(zhǔn)的性能驗(yàn)證

該試驗(yàn)隨機(jī)選取了745份生長(zhǎng)發(fā)育異常病例骨齡片（360名男孩和385名女孩），金標(biāo)準(zhǔn)由兩名經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生（1名具有10年閱片經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)生和1名具有15年閱片經(jīng)驗(yàn)的內(nèi)分泌科醫(yī)生）使用G-P標(biāo)準(zhǔn)達(dá)成的骨齡結(jié)果共識(shí)，通過該試驗(yàn)分析基于G-P標(biāo)準(zhǔn)依圖AI系統(tǒng)的閱片效率與結(jié)果準(zhǔn)確性[20]。

閱片效率上，兩位醫(yī)生每張骨齡片的平均判讀耗時(shí)約2 min，而AI模型僅需要1～2 s；這表明與人工分析相比，人工智能系統(tǒng)效率明顯。

準(zhǔn)確性上，AI系統(tǒng)與金標(biāo)準(zhǔn)相差1歲以內(nèi)的平均比例為84.60%，其中12～18歲組別的比例最高，可以達(dá)到89.45%（圖7）。該結(jié)果表明依圖AI系統(tǒng)可以提供與經(jīng)驗(yàn)豐富的審閱者相當(dāng)?shù)墓驱g評(píng)估能力[20]。

圖7 通過不同年齡組與金標(biāo)準(zhǔn)的比較來確定AI 骨齡系統(tǒng)的判讀準(zhǔn)確性

3.3 基于中華05標(biāo)準(zhǔn)的性能驗(yàn)證

該試驗(yàn)選取了52個(gè)生長(zhǎng)激素缺乏兒童病例，每個(gè)兒童在兩年隨訪內(nèi)每隔6個(gè)月拍攝一張骨齡片，入組骨齡片共290張。兩名經(jīng)驗(yàn)豐富的兒科醫(yī)生使用中華05標(biāo)準(zhǔn)對(duì)入組影像進(jìn)行判讀，首先在無AI輔助下獨(dú)立判讀，幾周后加入AI輔助判讀。通過試驗(yàn)分析在AI輔助下，醫(yī)生的閱片效與結(jié)果一致性是否得到提升。

閱片效率上，純?nèi)斯そM閱片單張骨齡判讀平均耗時(shí)達(dá)2.6 min，在AI輔助下1位專家的閱片速度提升了1倍，閱片速度達(dá)到1.45 min/張；另一位專家閱片速度提升2倍，達(dá)到0.84 min/張。說明依圖AI可以極大提升閱片速度。

一致性上，經(jīng)混合線性模型檢驗(yàn)，兩位醫(yī)生在骨齡動(dòng)態(tài)評(píng)估中存在顯著差異（P<0.001）；在使用AI輔助評(píng)估后，兩位醫(yī)生在骨齡動(dòng)態(tài)評(píng)估中無明顯組間差異（P=0.91）（表2），表明使用依圖AI系統(tǒng)輔助評(píng)估可以降低醫(yī)生差異對(duì)骨齡結(jié)果的影響，提升結(jié)果一致性。從圖8可以直觀看出，使用AI輔助前兩位醫(yī)生的骨齡評(píng)估值存在一定差異，而AI輔助后兩位醫(yī)生的評(píng)估值非常接近（幾乎重合）；同時(shí)醫(yī)生2的骨齡判讀結(jié)果基本都超過兒童日歷年齡，與生長(zhǎng)激素缺乏兒童骨齡表現(xiàn)不符，而在AI輔助下的骨齡判讀結(jié)果更接近臨床病癥表現(xiàn)。

表2 AI輔助前后醫(yī)生間對(duì)骨齡動(dòng)態(tài)評(píng)估值的影響

圖8 在AI輔助下，兩個(gè)醫(yī)生的判讀一致性更高

4 討論

由上述對(duì)比研究表明使用人工智能方法進(jìn)行骨齡的判別是可行的。在此過程中現(xiàn)有TW3和G-P方法存在的精度和速度問題可以得到顯著改善。其中在準(zhǔn)確性方面，人工判讀除了精度外，還存在的閱片者之間以及在重復(fù)閱片判讀的差異問題。在本研究中對(duì)不同閱片者之間的差異進(jìn)行了對(duì)比，表明利用人工智能后可使醫(yī)生之間的診斷結(jié)果無差異。對(duì)于重復(fù)閱片問題，需要設(shè)計(jì)一定的洗脫期，將作為下一步的研究重點(diǎn)。

在產(chǎn)品功能上，在進(jìn)行骨齡判讀基礎(chǔ)上，提供了發(fā)育測(cè)評(píng)的功能。本研究中是以回顧式方法對(duì)現(xiàn)有的隨訪結(jié)果進(jìn)行了對(duì)比研究，表明評(píng)估結(jié)果對(duì)既有的發(fā)育是相符的。在后續(xù)研究中，以前瞻式開展長(zhǎng)期的隨訪研究來進(jìn)行發(fā)育水平預(yù)測(cè)，尤其是與治療過程相結(jié)合，形成對(duì)治療的預(yù)后評(píng)估，具有重要的研究?jī)r(jià)值。

5 結(jié)論

精準(zhǔn)判定骨齡是開展兒童內(nèi)分泌診斷和治療的基礎(chǔ)。本文利用依圖AI系統(tǒng)進(jìn)行對(duì)照試驗(yàn)，與既有研究相比，本研究對(duì)TW3、G-P和中華05三種方法都進(jìn)行對(duì)比，并進(jìn)行了閱片者之間差異性對(duì)照。同時(shí)在骨齡判讀基礎(chǔ)上，進(jìn)行了發(fā)育測(cè)評(píng)的研究。上述研究結(jié)果表明骨齡影像智能檢測(cè)系統(tǒng)將骨齡的閱片時(shí)間從15 min縮短至秒級(jí)，有效提升了放射科和兒科醫(yī)生的工作效率，減輕了醫(yī)生的工作壓力。在判讀準(zhǔn)確性上，臨床試驗(yàn)證明系統(tǒng)與專家判讀結(jié)果高度一致，同時(shí)系統(tǒng)對(duì)于同一張片子數(shù)次檢測(cè)結(jié)果的統(tǒng)一性可有效避免人為主觀誤差，保證判讀結(jié)果穩(wěn)定性，對(duì)于療效追蹤時(shí)觀察骨齡細(xì)微變化有著重要作用。

在我國兒科醫(yī)療資源緊缺，尤其基層兒科醫(yī)生診療能力不足的環(huán)境下，該系統(tǒng)的推廣有望提升基層骨齡檢測(cè)能力，從而有利于兒童內(nèi)分泌疾病篩查和診療的開展，更好地保證我國兒童的健康成長(zhǎng)。