利奈唑胺治療革蘭陽(yáng)性球菌感染重癥肺炎的療效及其對(duì)血清中炎癥因子的影響

王紅軍，賈金廣，朱婉凌，魏 然，姚菲菲

(鄭州人民醫(yī)院，鄭州 450003)

革蘭陽(yáng)性球菌感染是院內(nèi)常見感染，好發(fā)于新生兒、流感患者、手術(shù)后患者及合并并發(fā)癥患者[1]。革蘭陽(yáng)性球菌感染可引發(fā)患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)、降低患者免疫力、引起并發(fā)癥，是院內(nèi)感染致死的常見病原菌。革蘭陽(yáng)性球菌感染所致重癥肺炎是其常見類型[2]。近年來(lái)隨著侵入性治療的逐漸增多，革蘭陽(yáng)性球菌感染重癥肺炎發(fā)病率有所上升，耐藥性也逐漸增強(qiáng)。雖然目前可用于治療革蘭陽(yáng)性球菌感染重癥肺炎的藥物種類繁多，但其治療效果存在爭(zhēng)議[3]。本研究分析利奈唑胺治療革蘭陽(yáng)性球菌感染重癥肺炎療效及其對(duì)血清炎癥因子的影響，旨在尋找治療該病有效且安全的藥物。

1 資料和方法

1.1 一般資料

本研究選取2017年4月～2019年5月在本院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科治療的130例革蘭陽(yáng)性球菌感染重癥肺炎患者作為研究對(duì)象。所有患者均留取血液、痰液及支氣管肺泡灌洗液行細(xì)菌培養(yǎng)，原菌培養(yǎng)結(jié)果確診為革蘭陽(yáng)性球菌感染?；颊甙Y狀表現(xiàn)為呼吸困難、肺部濕啰音、發(fā)紺、持續(xù)性發(fā)熱、咳嗽、咳黃色膿痰，符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)2016年制定的重癥肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。將130例患者采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組(n=65)和對(duì)照組(n=65)，男性68例，女性62例；年齡20～68歲，平均年齡(39.32±3.47)歲。觀察組：男性38例，女性27例；年齡28～67歲，平均年齡(39.27±3.31)歲。對(duì)照組：男性30例，女性35例；年齡23～68歲，平均年齡(39.45±3.53)歲。兩組患者的年齡和性別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，一般資料具有可比性。所有患者均對(duì)本研究知情同意且簽署知情同意書。本研究經(jīng)過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理會(huì)審核并批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 患者病原菌培養(yǎng)結(jié)果為革蘭陽(yáng)性球菌感染。② 患者癥狀符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)2016年制定的重癥肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。③ 患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果白細(xì)胞計(jì)數(shù)>10×109/L；CT結(jié)果顯示患者肺部有片狀陰影。

排除標(biāo)準(zhǔn)：① 研究前有長(zhǎng)期使用研究中所用藥物史者,或行細(xì)菌培養(yǎng)前服用研究中所用抗生素者。② 對(duì)研究中所用藥物過(guò)敏者。③ 患者有合并心腦血管等多種疾病者或免疫系統(tǒng)功能障礙者。④ 特殊人群，如哺乳期婦女。

1.2 治療方法

兩組患者的痰液細(xì)菌培養(yǎng)種類包括：感染金黃色葡萄球菌40例、糞腸球菌37例、屎腸球菌23例、人葡萄球菌17例、溶血葡萄球菌13例，均為試驗(yàn)藥物非耐藥性者。兩組患者均在明確其癥狀和病史的情況下予以對(duì)癥治療，包括止咳、祛痰，維持患者電解質(zhì)平衡，同時(shí)予以營(yíng)養(yǎng)支持。在此基礎(chǔ)上，觀察組應(yīng)用利奈唑胺葡萄糖注射液(Pfizer AS，國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20160301，規(guī)格300 ml∶利奈唑胺 600 mg與葡萄糖13.7 g)治療，靜脈滴注，600 mg/次，1次/12 h，療程為2周。對(duì)照組患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用注射用鹽酸去甲萬(wàn)古霉素[華北制藥股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H13020286,規(guī)格0.4 g(40萬(wàn)單位,按C65H73Cl2N9O24計(jì))]治療，靜脈滴注，0.8 g/次，1次/12 h，療程2周。治療期間持續(xù)監(jiān)測(cè)患者的心率、呼吸和血壓狀況；治療期間逐日觀察患者的體溫、痰液性狀及痰量變化、血常規(guī)等臨床癥狀改善情況、不良反應(yīng)發(fā)生情況，并作具體的記錄。入組患者的情況均根據(jù)癥狀相應(yīng)給予頭孢哌酮/舒巴坦、美羅培南、哌拉西林/他唑巴坦等效果較好的抗菌藥物，并根據(jù)臨床表現(xiàn)給予對(duì)癥支持治療，兩組患者其他用藥情況一致。最后，觀察并比較使用其他相同抗生素的兩組患者的治療效果。

1.3 血清炎癥因子檢測(cè)方法

所有患者于入院后第2天清晨使用抗生素前，以及出院前當(dāng)天清晨采集空腹靜脈血5 ml置入真空管,于2 h內(nèi)抽血，3000 r/min離心10 min后取血清于-70 ℃冰箱保存待測(cè)。采用免疫比濁法測(cè)定炎癥因子水平：測(cè)定的炎癥因子包括轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)、C反應(yīng)蛋白(C-reaction protein，CRP)、白介素-1(interleukin-1，IL-1)和白介素-2(interleukin-2，IL-2)；檢測(cè)儀器為7170型自動(dòng)生化分析儀(日立公司)；檢測(cè)試劑盒及配套的校準(zhǔn)品采用上?；骺萍加邢薰镜姆忾]試劑盒，檢驗(yàn)過(guò)程嚴(yán)格按試劑和儀器操作說(shuō)明書進(jìn)行。記錄所有的檢測(cè)結(jié)果，然后根據(jù)患者不同分組結(jié)果進(jìn)行比較。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn)

本研究療效標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)2016年制定的重癥肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：① 患者治療后經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)室、病原學(xué)和影像學(xué)檢查結(jié)果均已恢復(fù)正常，臨床癥狀消失為痊愈。② 患者治療后經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)室、病原學(xué)和影像學(xué)檢查結(jié)果以及臨床癥狀中只有1項(xiàng)異常為顯效。③ 患者治療后經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)室、病原學(xué)和影像學(xué)檢查結(jié)果以及臨床癥狀中只有1項(xiàng)正常為好轉(zhuǎn)。④ 患者治療后經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)室、病原學(xué)和影像學(xué)檢查結(jié)果以及臨床癥狀無(wú)變化或加重惡化為無(wú)效?；颊叩闹委熆傆行?%)=(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù))/總病例數(shù)×100。以用藥時(shí)間1周內(nèi)出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)<100×109/L定義為血小板降低。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較

治療2周后，觀察組患者總有效率(90.769%)，高于對(duì)照組(67.692%)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者療效比較 n=65,n(%)

2.2 兩組患者的臨床癥狀改善時(shí)間比較

治療期間觀察兩組患者的體溫和咳嗽等臨床癥狀，兩組患者在治療期間臨床癥狀均逐步改善，但對(duì)比之下，觀察組的臨床癥狀改善時(shí)間均短于對(duì)照組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。見表2。

2.3 兩組患者治療后的不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組患者治療期間均出現(xiàn)了個(gè)別不良反應(yīng)病例，但較輕微，患者可耐受，可在不干預(yù)的情況下自行痊愈。觀察組有2例患者出現(xiàn)血小板降低、3例患者出現(xiàn)皮膚瘙癢、1例腹瀉，3例頭痛；對(duì)照組有3例患者出現(xiàn)血小板降低、2例患者出現(xiàn)皮膚瘙癢、1例腹瀉、2例頭痛。所有患者不良反應(yīng)均在幾日內(nèi)自行痊愈，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見表3。

表2 兩組患者的臨床癥狀改善時(shí)間比較 天

表3 兩組患者治療后的不良反應(yīng)發(fā)生率比較 n=65,n(%)

2.4 兩組患者治療前后的血清炎癥因子水平比較

治療期間檢測(cè)兩組患者的血清炎癥因子水平，觀察組和對(duì)照組治療前的TGF-β、CRP、IL-1和IL-2水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療后觀察組的TGF-β水平高于對(duì)照組，而CRP、IL-1和IL-2水平低于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后的血清炎癥因子水平比較

3 討論

近年來(lái)隨著侵入性治療措施和抗菌藥物使用增加，革蘭陽(yáng)性球菌感染的治療愈加困難，治療中引發(fā)的并發(fā)癥也不斷增多[5]。革蘭陽(yáng)性球菌感染多為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、高濃度慶大霉素耐藥球菌以及青霉素耐藥的肺炎鏈球菌感染[6-7]。通常情況下耐甲氧西林金黃色葡萄球菌多為皮膚軟組織等器官的外科感染，但內(nèi)科中的呼吸和泌尿系統(tǒng)也是革蘭陽(yáng)性球菌發(fā)生感染的重災(zāi)區(qū)，給呼吸系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)疾病的治療帶來(lái)極大挑戰(zhàn)[8-9]。革蘭陽(yáng)性球菌感染患者多為免疫力和抵抗力低下的群體，如老年和幼兒群體；原本已有合并癥導(dǎo)致免疫力低下的患者群體，如重癥肺炎患者。重癥肺炎是呼吸系統(tǒng)的急危重癥，病情進(jìn)展迅速，臨床癥狀變化多端，極易引發(fā)多器官并發(fā)癥，是ICU致死率極高的疾病之一[10-11]。

去甲萬(wàn)古霉素作為一種糖肽類大分子抗生素，因其對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌的良好殺菌作用，近年來(lái)一直作為治療革蘭陽(yáng)性球菌感染重癥肺炎的常用藥物[12-14]。該藥能特異性地吸附在細(xì)菌細(xì)胞壁的外層、與肽聚糖的末端殘基結(jié)合、抑制細(xì)胞壁合成中的糖基化反應(yīng)，也抑制轉(zhuǎn)肽酶的活性，從而干擾革蘭陽(yáng)性球菌的細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)中肽聚糖的合成、抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)。自我國(guó)1959年發(fā)現(xiàn)去甲萬(wàn)古霉素以來(lái)，其一直在治療革蘭陽(yáng)性球菌感染方面中發(fā)揮重要作用[15-16]。不過(guò)隨著治療的增多，其耐藥性和不良反應(yīng)也逐漸顯現(xiàn)。因而尋求有效藥物替代去甲萬(wàn)古霉素治療成為必然[17-18]。利奈唑胺是近年來(lái)人工合成的特殊噁唑烷酮類結(jié)構(gòu)抗菌藥物，于2000年獲得FDA批準(zhǔn)使用[19-20]。利奈唑胺因其可以作用于精確的部位，以及特殊的作用方式抑制蛋白合成，且利奈唑胺肺組織藥物濃度高，因而具有優(yōu)秀的抑菌消炎效果，同時(shí)不易引發(fā)細(xì)菌耐藥性。

本研究對(duì)比了去甲萬(wàn)古霉素和利奈唑胺的治療效果及其對(duì)血清炎癥因子的影響。治療2周后，利奈唑胺治療的患者總有效率為90.769%，而采用甲萬(wàn)古霉素治療患者的總有效率為67.692%，低于利奈唑胺治療組，提示利奈唑胺的抑菌療效強(qiáng)。通過(guò)觀察2種方案患者治療期間的癥狀也發(fā)現(xiàn)，利奈唑胺組的臨床癥狀改善時(shí)間較短，這表明其與其他藥物的作用方式不同。利奈唑胺只作用于翻譯系統(tǒng)的初始階段，精準(zhǔn)抑制mRNA與核糖體的連接從而阻止形成70S起始復(fù)合物，阻止了細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成達(dá)到抑菌消炎效果，使得重癥肺炎患者癥狀迅速減輕。同時(shí)由于其不易誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥性，不良反應(yīng)也相對(duì)較小，治療的安全性與甲萬(wàn)古霉素差異不大。這表現(xiàn)在2種方案治療患者血小板降低、皮疹、腹瀉等不良反應(yīng)的發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。研究表明，重癥肺炎患者的病原菌感染的同時(shí)會(huì)分泌大量的炎癥因子導(dǎo)致炎癥反應(yīng)失衡[21]。本文中2種方案治療前患者TGF-β、CRP、IL-1和IL-2水平均有異常表現(xiàn)；通過(guò)2周的治療，各炎癥因子表現(xiàn)趨于正常，利奈唑胺組的TGF-β水平高于甲萬(wàn)古霉素組，其CRP、IL-1和IL-2水平低于甲萬(wàn)古霉素組，提示作為抗炎因子的TGF-β在治療后升高，機(jī)體的抗炎能力增強(qiáng)，而作為促炎性細(xì)胞因子CRP、IL-1與IL-2在治療后減弱，而且利奈唑胺的使用加速了機(jī)體自身炎癥反應(yīng)的平衡，迅速扭轉(zhuǎn)人體炎癥失衡狀態(tài)，表現(xiàn)出了良好的抗炎效果。

綜上所述，利奈唑胺治療革蘭陽(yáng)性球菌感染重癥肺炎可有效改善其癥狀和炎癥反應(yīng)，并促進(jìn)革蘭陽(yáng)性球菌感染重癥肺炎患者迅速恢復(fù)，具有良好的可行性和安全性，可作為革蘭陽(yáng)性球菌感染重癥肺炎較好的治療選擇藥物。