卵圓孔未閉與偏頭痛的研究進展

焦云 靜廣建 孫明月 王倩倩 劉愛娜 王耀岐

【摘要】 卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）是成人最常見的心臟結構性病變，其在偏頭痛（migraine）尤其是先兆性偏頭痛中有較高的發(fā)生率，部分偏頭痛患者在卵圓孔未閉封堵術后癥狀得到緩解。本研究就卵圓孔未閉與偏頭痛的關系、可能的發(fā)生機制及封堵治療的現(xiàn)狀進行綜述。

【關鍵詞】 卵圓孔未閉 偏頭痛 相關性 安全性 封堵

Research Progress of Patent Foramen Ovale and Migraine/JIAO Yun， JING Guangjian， SUN Mingyue， WANG Qianqian， LIU Aina， WANG Yaoqi. //Medical Innovation of China， 2021， 18（30）： -188

[Abstract] Patent foramen ovale （PFO） is the most common cardiac structural lesion in adults， which has a high incidence in migraine， especially in migraine with aura. The symptoms of some migraine patients are relieved after the closure of patent foramen ovale. In this review， the relationship between patent foramen ovale and migraine， the possible mechanism of occurrence as well as the current status of closure would be described.

[Key words] Patent foramen ovale Migraine Correlation Safety Closure

First-author’s address： Binzhou Medical University Hospital， Binzhou 256600， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.30.044

卵圓孔是胚胎時期心房原發(fā)隔與繼發(fā)隔之間的裂隙樣結構，允許來自母體含氧量高的臍靜脈血由右心房進入左心房。出生之后，由于肺小動脈因肺泡充滿氧氣而開放，右心壓和肺血管阻力下降，左房壓也可能隨著從肺部返回的血液量的增加而升高，卵圓孔實現(xiàn)功能性閉合[1]，1年后實現(xiàn)解剖閉合，3歲以上仍未閉合者稱卵圓孔未閉[2]。尸檢得出卵圓孔未閉患病率約為27%，且每10年其發(fā)病率會呈現(xiàn)下降趨勢[1]。

偏頭痛是一種慢性神經系統(tǒng)疾病，其特征是中或重度單側分布頭痛發(fā)作及可逆的神經系統(tǒng)及全身癥狀[3]。典型的偏頭痛發(fā)作包括單側搏動性頭痛，伴有畏光、畏聲、惡心和殘疾，30%的患者在偏頭痛之前會出現(xiàn)局灶性神經癥狀，稱為“先兆”[4]。最常見的癥狀是視覺癥狀，但也包括感覺癥狀和運動癥狀。一般認為偏頭痛的先兆發(fā)生在頭痛發(fā)作之前，但對于多數(shù)偏頭痛患者，這兩者同時發(fā)生。在2015年的全球疾病負擔研究中，偏頭痛是全球所有年齡層中致殘的第七大常見原因，特別是在50歲以下的人群中[5]。正因如此，近年來偏頭痛引起了越來越多研究者的關注，目前較為公認和完善的發(fā)病機制主要是三叉神經血管反射學說和皮質擴散性抑制學說（cortical spreading depression，CSD）[6]。近年來，越來越多的研究顯示，在偏頭痛患者中，尤其是在有先兆的偏頭痛患者中卵圓孔未閉（PFO）更為常見[7-9]。本研究擬對卵圓孔未閉與偏頭痛的關系、可能的發(fā)生機制及封堵治療進展進行概述，以期為今后的試驗方向及臨床治療提供新的方向。

1 卵圓孔未閉與偏頭痛的相關性

1998年，Sette等[10]首次描述了先兆性偏頭痛與PFO之間的聯(lián)系，該病例對照研究了44例先兆性偏頭痛（MA）患者與50例無腦血管疾病、無偏頭痛病史人群，研究顯示MA患者右至左分流率為41%（18/44），而正常對照組為16%（8/50）（P<0.005）。1999年，Anzola等[11]比較了113例MA患者、53例無先兆偏頭痛（MO）患者和25例年齡匹配的對照組，其研究發(fā)現(xiàn)MA受試者中有48%存在PFO，但MO患者（23%）與沒有偏頭痛的對照組（20%）比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。2008年Schwedt等[12]進行了包含1 517名偏頭痛患者的系統(tǒng)回顧，并得出結論：PFO和偏頭痛有雙向聯(lián)系。MA患者在PFO患者中比在普通人群中更常見，而PFO患者在MA患者中比在普通人群中更普遍。2017年，基于中國人群的一項多中心、大樣本病例對照研究顯示，偏頭痛（包括MA和MO）、MA、MO和健康對照組卵圓孔未閉的發(fā)生率分別為46.08%（429/931）、63.75%（153/240）、39.94%（276/691）和29.43%（83/282），組間差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）[13]。與上述研究結果相反，2008年Rundek等[14]進行了一項基于人群的研究，評估了1 101名有偏頭痛病史的患者PFO的發(fā)生率，其中有偏頭痛的受試者與沒有偏頭痛的受試者比較（14.6% vs 15%），差異無統(tǒng)計學意義（P=0.900），但其采用的檢測手段為TTE，其假陰性率為40%，準確性遠低于TCD。類似地，一項共288名參與者的病例對照研究得出結論：與對照組相比，偏頭痛患者的PFO患病率（經TTE和TCD評估）沒有增加[15]。綜上所述，目前多數(shù)研究支持PFO在偏頭痛尤其是先兆性偏頭痛中發(fā)病率較高。

2 PFO誘發(fā)偏頭痛可能的發(fā)生機制

2.1 血管活性物質假說 在咳嗽、情緒緊張等情況下患者肺動脈壓短暫性升高，繼而右心房壓力升高，卵圓孔的原發(fā)隔與繼發(fā)隔分離出現(xiàn)裂隙，允許存在靜脈系統(tǒng)的代謝產物如5-羥色胺等避開肺循環(huán)的代謝而直接進入體循環(huán)從而誘發(fā)易感人群偏頭痛發(fā)作[16]。有研究表明，動脈血中5-羥色胺的峰值水平與偏頭痛的發(fā)作有關[17]。研究表明，PFO封堵術后患者隨訪期間外周血5-羥色胺水平降低27.27%，與僅行單純藥物治療者差異有統(tǒng)計學意義（P=0.003 4）[18]。

2.2 微栓子假說 來自靜脈系統(tǒng)的微栓子，在右心房壓力短暫性升高的情況下經過未閉的卵圓孔直接進入動脈系統(tǒng)，這些“矛盾栓塞”導致微小的腦梗死，觸發(fā)低灌注或皮質擴散性抑制（cortical spreading depression，CSD），導致偏頭痛發(fā)作，這是PFO導致偏頭痛發(fā)作最可能的病理生理學基礎[19]。研究表明，在試驗模型大鼠頸內動脈注入空氣微栓子會誘發(fā)其皮質擴散性抑制[20]。

2.3 短暫性低氧血癥 PFO患者由于右向左分流的存在，未經氧合的靜脈血直接進入體循環(huán)后可造成短暫性低氧血癥，從而直接觸發(fā)偏頭痛的發(fā)生[21]。另外有研究發(fā)現(xiàn)，卵圓孔未閉導致偏頭痛及隱源性腦卒中與其分流大小有直接關系，提示動靜脈血混合是導致偏頭痛發(fā)作的機制之一[22]。

2.4 遺傳因素 2004年Wilmshurst等[23]通過追蹤調查20名有明顯房缺或卵圓孔未閉患者的71名親屬后得出結論，心房分流的發(fā)生符合常染色體顯性遺傳，同時發(fā)現(xiàn)PFO合并MA患者其一級親屬患病概率為70%。有研究表明NOTCH3基因在卵圓孔閉合期間有著至關重要的作用，該基因突變也會引起常染色體遺傳動脈梗死性癡呆，而以偏頭痛為主要癥狀的伴有皮質下梗死和白質腦病的常染色體遺傳動脈梗死性癡呆的患者有71%存在右向左分流，從側面反映了偏頭痛與卵圓孔未閉可能存在基因相關性[24]。

3 卵圓孔未閉診斷

PFO主要通過超聲診斷，目前檢查手段主要包括經胸超聲心動圖（transthoracic echocardiography，TTE）、經食管超聲心動圖（transesophageal echocardiography，TEE）及對比增強經顱多普勒超聲聲學造影（transcranial Doppler，TCD）[25-26]。TTE是最常用的檢測PFO的無創(chuàng)方法，特異度為99%，但其與TEE相比主要的局限性為靈敏度低（46%），不能提供房間隔形態(tài)的詳細信息[26]。TEE被認為是診斷PFO的“金標準”（敏感度為89%，特異度為92%）[26]，因其能夠清晰的呈現(xiàn)房間隔的形態(tài)結構、PFO的大小、形態(tài)等，可以借助靜注生理鹽水同時配合瓦氏動作或下腔靜脈加壓的方法，通過評估左心房是否在5個心動周期內出現(xiàn)微氣泡判斷是否存在心外分流，也可區(qū)分肺內分流導致的RSL[27]。TEE屬于半侵入性檢查，患者需鎮(zhèn)靜，其學習周期長，對操作者要求較高。TCD是一種高度敏感的檢查方法，其敏感度（96%）甚至超過TEE。目前TCD發(fā)泡試驗是臨床上篩查PFO的首選方法，同時可以根據微泡數(shù)量對PFO導致的分流進行分級[28]，指導臨床醫(yī)師進行干預治療。

4 PFO封堵術治療偏頭痛

2000年，Wilmshurst等[29]首次報導了21例偏頭痛患者（16例MA、5例MO）經PFO封堵治療后的臨床效果，術后長期隨訪（平均17個月）結果顯示，10例偏頭痛患者（7例MA、3例MO）癥狀完全停止，8例患者的發(fā)作程度及頻率有不同程度的減輕，僅3例患者（1例MA，2例MO）無明顯改善。表明右向左分流與先兆性偏頭痛可能存在因果關系且關閉PFO可能改善或消除伴有大量右向左分流的難治性偏頭痛。2017年一項meta分析對546例（379例MA及167例MO）PFO封堵患者進行研究，結果顯示306例MA患者（81%）和105例MO患者（63%）在PFO封堵術后癥狀得到改善[30]。2019年我國的一項觀察性研究顯示，對PFO伴有偏頭痛患者進行的1～5年的長期隨訪中，PFO封堵組頭痛影響評分（HIT-6）均顯著低于對照組，而且在患者年齡小于45歲且存在大量右向左分流時尤為顯著[31]。另外，PFO封堵術的安全性也得到了證實，2016年基于中國人群的一項非隨機臨床試驗納入了241名伴有嚴重偏頭痛的右向左分流患者，隨機分為封堵組（125名）及對照組（116名），研究結果顯示只有1例患者出現(xiàn)心臟填塞，無患者出現(xiàn)如冠狀動脈空氣栓塞、植入裝置血栓形成、心律失常、心臟穿孔、感染性心內膜炎等嚴重并發(fā)癥[32]。Haris等[33]在2018年對5個RCT試驗共3 630例隱源性腦卒中患者進行了匯總分析，研究結果顯示，與藥物治療相比，封堵組卒中癥狀顯著降低[RR=0.3，95%CI（0.02，0.57）]，治療后出血[RR=0.8，95%CI（0.5，1.4）]、死亡[RR=0.76，95%CI（0.3，1.99）]及“任何不良事件”[RR=1.02，95%CI（0.85，1.23）]無顯著增加。

現(xiàn)有的大量臨床試驗為非隨機、非盲的研究。MIST試驗是全球首例前瞻性、雙盲、多中心、隨機對照試驗，其納入了頻繁發(fā)作先兆性偏頭痛患者，至少2種以上藥物治療無效同時伴有中到大量右向左分流的PFO，隨機分為PFO封堵組和假手術組，主要療效終點是術后91～180 d偏頭痛癥狀完全緩解。MIST試驗納入了163例受試者，最終147例被隨機分為封堵術組（74例）和對照組（73例），最終兩組各有3例達到療效終點，差異無統(tǒng)計學意義（4.05% vs 4.11%，P=0.510），次要療效終點也無統(tǒng)計學意義;但在探索性分析中，封堵術組中偏頭痛發(fā)作減少的總天數(shù)高于對照組（P=0.027）。MIST試驗有其不足之處：（1）觀察性研究中通常包括卒中或減壓病的患者，而MIST試驗中僅包括嚴重頻發(fā)的難治性偏頭痛;（2）MIST試驗未達到其預期的療效終點，即使是設計最好的預防性藥物研究，其有效率也只有50%;（3）選擇術后3～6個月評估手術療效，可能將氯吡格雷干擾、缺損不完全閉合、伴隨肺內分流及封堵器置入早期不良反應相混淆[34]。PRIMA研究是多中心、前瞻性、開放標簽、盲法終點、隨機對照試驗，由于受試者招募緩慢該試驗最終納入50歲以下先兆性偏頭痛患者83例，隨機分為封堵術組（40例）和對照組（43例），兩組均于試驗前服用阿司匹林（75～100 mg/d）6個月和氯吡格雷（75 mg/d）3個月。PRIMA試驗術后12個月隨訪結果顯示，封堵術組術后每月偏頭痛減少天數(shù)較對照組多1.2 d，差異無統(tǒng)計學意義（-2.9 d vs -1.7 d，P=0.17），未達到主要療效終點。大多數(shù)也未達到次要終點，封堵術組偏頭痛發(fā)作平均減少次數(shù)大于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義（-2.1 vs -1.3，P=0.097）。在封堵術組中，40例患者中有15例（38%）偏頭痛天數(shù)緩解50%甚至更多，明顯高于對照組（P=0.018 9），表明在合并有先兆性偏頭痛的PFO中，封堵術未能有效減少偏頭痛發(fā)作天數(shù)[35]。PREMIUM研究是隨機對照雙盲臨床試驗，納入標準為偏頭痛每月發(fā)作6～14次，至少3種以上藥物治療無效且經顱多普勒診斷為明顯的右向左分流的受試者。最終受試者被隨機分為封堵組（117例）和假手術組（103例），其術后10～12個月封堵組和假手術組偏頭痛發(fā)作次數(shù)減少50%差異無統(tǒng)計學意義（38.5% vs 32.0%，P=0.32），未到達其主要療效終點。但其次要終點，封堵術組每月偏頭痛減少天數(shù)明顯大于假手術組[（-3.4±4.4）d vs （-2.0±5.0）d，P=0.025]，兩組在偏頭痛完全緩解率上存在顯著統(tǒng)計學差異（8.5% vs 1.0%，P=0.01）[36]。2018年一項針對三項大型隨機對照試驗的薈萃分析顯示，雖然兩組在偏頭痛完全緩解方面無明顯差異（P=0.14），但偏頭痛平均發(fā)作次數(shù)及每月發(fā)作天數(shù)顯著減少[37]。此外，盡管封堵組新發(fā)房顫例數(shù)相對較高，但總體來說兩組無顯著差異[29]。2021年Mahmoud等[38]對PRIMA和PREMIUM臨床試驗的原始數(shù)據進行了匯總分析，在12個月的術后隨訪中，達到了4個療效終點中的3個，即平均每月偏頭痛減少天數(shù)（-3.1 d vs -1.9 d，P=0.02）、平均每月偏頭痛發(fā)作次數(shù)（-2.0 vs -1.4，P=0.01）、偏頭痛完全緩解的人數(shù)[14例（9%） vs 1例（0.7%），P<0.001];在安全性分析中，最終接受封堵的245例受試者中發(fā)生了9例手術相關、4例器械相關的不良事件，其中手術相關的均為短暫性，包括局部血腫及短暫性低血壓，最常見的器械相關的不良事件為陣發(fā)性房顫，均無永久性后遺癥發(fā)生。

綜上所述，卵圓孔未閉可增加偏頭痛發(fā)病率。雖然目前多數(shù)研究支持卵圓孔未閉封堵術可使偏頭痛尤其是先兆性偏頭痛患者受益，但循證醫(yī)學研究尚存爭議。筆者認為，卵圓孔未閉封堵術可使部分偏頭痛患者受益，尤其是合并房間隔膨出瘤、PFO>4 mm、分流顯著的先兆性偏頭痛患者。在之后的研究中，應積極尋求大樣本、多中心、隨機、雙盲、前瞻性臨床試驗來進一步探索卵圓孔未閉與偏頭痛的關系及使患者精準受益的治療方法。

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（收稿日期：2021-09-28） （本文編輯：姬思雨）