腎移植術(shù)后激素撤除方案的臨床研究

葉慰乾 楊宏偉

【摘要】 目的：探討腎移植術(shù)后激素撤除方案的安全性和有效性。方法：回顧性分析2016年1月-2019年1月在本院因尿毒癥行同種異體腎移植術(shù)的110例患者的臨床資料，將采用激素撤除方案的32例患者設(shè)為激素撤除組，采用常規(guī)免疫抑制方案的78例患者設(shè)為對照組。比較兩組患者術(shù)后移植腎功能、血脂、不良反應(yīng)發(fā)生情況、患者存活率和移植腎存活率。結(jié)果：末次隨訪時，激素撤除組蛋白尿發(fā)生率高于對照組（P<0.05），而兩組血肌酐、血尿素氮水平和急性排斥反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。激素撤除組術(shù)后12、24個月的總膽固醇均低于對照組（P<0.05）。對照組術(shù)后感染和新發(fā)高血壓發(fā)生率均高于激素撤除組（P<0.05），兩組患者存活率和移植腎存活率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：腎移植術(shù)后患者采用激素撤除方案安全有效，可明顯改善術(shù)后感染、新發(fā)高血壓等不良反應(yīng)，降低患者的總膽固醇水平，從而降低心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險。

【關(guān)鍵詞】 腎移植 免疫抑制方案 激素撤除

Clinical Study on Steroid Withdrawal Regimen after Renal Transplantation/YE Weiqian， YANG Hongwei. //Medical Innovation of China， 2021， 18（31）： 0-045

[Abstract] Objective： To investigate the safety and efficacy of steroid withdrawal regimen after renal transplantation. Method： A total of 110 patients who underwent renal allograft transplantation due to uremia in our hospital from January 2016 to January 2019 were retrospectively reviewed. 32 patients with steroid withdrawal regimen were set as steroid withdrawal group and 78 patients with conventional immunosuppression regimen were set as control group. Postoperative renal transplantation function， lipid profile， occurrence of postoperative adverse effects， patient survival rate and renal transplantation survival rate of the two groups were compared. Result： The incidence of proteinuria in steroid withdrawal group was significantly higher than that in the control group at the last follow-up （P<0.05）， there were no significant differences in serum creatinine， blood urea nitrogen and the incidence of acute rejection between the two groups （P>0.05）. The total cholesterol in the steroid withdrawal group at 12 and 24 months after operation were significantly lower than those in the control group （P<0.05）. The incidences of postoperative infection and new onset hypertension in the control group were significantly higher than those in the steroid withdrawal group （P<0.05）. There were no significant differences between the two groups in patient survival rate and renal transplantation survival rate （P>0.05）. Conclusion： Steroid withdrawal regimen is safe and effective in patients after renal transplantation. It can significantly improve the adverse reactions such as postoperative infection and new hypertension， reduce the level of total cholesterol， and reduce the risk of cardiovascular disease.

[Key words] Renal transplantation Immunosuppression regimen Steroid withdrawal regimen

First-author’s address： Postgraduate Training Base of General Hospital of Northern Theater Command of Jinzhou Medical University， Shenyang 110000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.31.010

糖皮質(zhì)激素由于其優(yōu)良的免疫抑制和抗炎作用常被用于器官移植術(shù)后免疫抑制的誘導(dǎo)和維持治療，已成為三聯(lián)或者四聯(lián)免疫抑制方案中的重要組成部分[1]。但長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素存在相應(yīng)的不良反應(yīng)，如移植后新發(fā)糖尿病、高脂血癥、心血管發(fā)病率和術(shù)后感染率增加等[2-3]。近年來，國內(nèi)的肝移植領(lǐng)域已有多個移植中心開始使用早期激素撤離或者無激素的免疫抑制方案[4-5]，而國內(nèi)腎移植領(lǐng)域關(guān)于激素撤除方案的研究報道較少，為此，本研究旨在評價腎移植術(shù)后激素撤除方案的安全性和有效性，為指導(dǎo)個體化用藥提供決策依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年1月-2019年1月在本院因尿毒癥行同種異體腎移植術(shù)的患者110例進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡>18歲且≤65歲，性別不限;（2）初次腎移植;（3）術(shù)后采用他克莫司（FK506）+嗎替麥考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）為基礎(chǔ)的免疫抑制方案;（4）術(shù)后3個月以上，移植腎功能正常并穩(wěn)定，血肌酐值處于正常范圍;（5）均為公民逝世后器官捐獻(xiàn)（donation after citizen’s death，DCD）供腎腎移植患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：中途失聯(lián)或未至隨訪終點的患者。其中男84例，女26例，患者接受移植時的年齡18～67歲，平均47.3歲。由于部分患者在生理或心理上不能耐受長期口服糖皮質(zhì)激素所引起的不良反應(yīng)，均在術(shù)后3個月內(nèi)撤除了糖皮質(zhì)激素。根據(jù)患者術(shù)后免疫抑制方案是否使用糖皮質(zhì)激素分為激素撤除組（32例）和對照組（78例）。本研究經(jīng)北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法 兩組患者均在術(shù)前2 h內(nèi)及術(shù)后第4天采用巴利昔單抗（生產(chǎn)廠家：Novartis Pharma Schweiz AG，注冊證號：S20171040，規(guī)格：20 mg）40 mg誘導(dǎo)免疫治療，術(shù)前0.5 h及術(shù)中開放血流時給予甲潑尼龍（生產(chǎn)廠家：Pfizer Manufacturing Belgium NV，注冊證號：HJ20170197，規(guī)格：40 mg）500 mg，術(shù)后連續(xù)3 d甲潑尼龍500 mg沖擊治療。兩組均采用他克莫司（FK506）+嗎替麥考酚酯（MMF）為基礎(chǔ)的方案，他克莫司膠囊（生產(chǎn)廠家Astellas Pharma Co.Ltd.，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20150101，規(guī)格：0.5 mg）起始劑量0.1 mg/（kg·d），術(shù)后1個月血藥谷濃度維持在8～15 ng/mL，術(shù)后1～3個月維持在6～10 ng/mL，術(shù)后3～12個月維持在4～10 ng/mL，術(shù)后1年后維持在4～8 ng/mL。麥考酚鈉腸溶片（生產(chǎn)廠家：Novartis Pharma GmbH，注冊證號：國藥準(zhǔn)字J20200010，規(guī)格：180 mg）起始劑量為1 g，2次/d，于移植術(shù)前12 h或移植術(shù)后24 h內(nèi)開始口服，維持期根據(jù)臨床表現(xiàn)調(diào)整劑量。對照組給予甲潑尼龍片（生產(chǎn)廠家：Pfizer Italia s.r.l，注冊證號：H20150245，規(guī)格：4 mg）起始劑量為8～16 mg/d，術(shù)后30 d逐漸減為4～12 mg/d，半年后維持劑量為4～8 mg/d。激素撤除組甲潑尼龍片起始劑量為8～16 mg/d，術(shù)后30 d逐漸減為4～8 mg/d，維持1～3個月后完全撤除激素。隨訪方法：術(shù)后3個月內(nèi)，1次/周;術(shù)后3～12個月，1次/月;術(shù)后12個月后，每1～2個月1次。所有患者均隨訪截至2019年8月，無失訪者。終點事件為移植腎失功或患者。隨訪時間3～42個月，平均隨訪21.6個月。

1.3 觀察指標(biāo) 記錄入組患者的一般情況、既往史及個人史，如年齡、性別、身高、體重、有無糖尿病、心血管疾病史等，計算體重指數(shù)（BMI）。比較兩組末次隨訪時移植腎功能，包括血肌酐、血尿素氮水平及蛋白尿和急性排斥反應(yīng)發(fā)生率。比較兩組術(shù)后3、6、12、24個月總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）]。比較兩組相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生情況，包括感染、精神障礙、新發(fā)高血壓、切口延遲愈合以及惡性腫瘤。統(tǒng)計并比較術(shù)后兩組患者存活率和移植腎存活率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 23.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示;計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗;采用Kaplan-Meier法繪制兩組的腎移植患者和移植腎的生存曲線，組間比較采用log-rank檢驗。P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組的年齡、性別、BMI、高血壓、糖尿病、TC、TG、熱缺血時間、冷缺血時間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

2.2 兩組末次隨訪時血肌酐、血尿素氮水平及蛋白尿和急性排斥反應(yīng)發(fā)生情況比較 末次隨訪時，激素撤除組的蛋白尿發(fā)生率明顯高于對照組（P<0.05），而兩組血肌酐、血尿素氮水平及急性排斥反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表2。

2.3 兩組術(shù)后不同時間點血脂水平比較 術(shù)后3、6個月，兩組TC水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;術(shù)后12、24個月激素撤除組TC水平均低于對照組（P<0.05）。兩組術(shù)后3、6、12、24個月TG水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

2.4 兩組術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生情況比較 兩組均未發(fā)生惡性腫瘤，兩組精神障礙、新發(fā)糖尿病及切口延遲愈合發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;激素撤除組感染和新發(fā)高血壓發(fā)生率均低于對照組（P<0.05）。見表4。

2.5 兩組術(shù)后患者及移植物存活率比較 采用Kaplan-Meier生存曲線和log-rank檢驗對兩組進(jìn)行生存分析，兩組患者存活率分別為93.8%、92.3%，移植腎存活率分別為90.6%、89.7%。兩組患者存活率與移植腎存活率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（字2=0.153、0.063，P=0.696、0.802），見圖1、2。

3 討論

糖皮質(zhì)激素作為器官移植中最常用的免疫抑制劑之一，用于腎移植領(lǐng)域已有60余年的歷史，在器官移植的免疫抑制方案中占據(jù)著重要地位[6]。但長期服用激素可以導(dǎo)致許多不良反應(yīng)，如糖尿病、高血壓、高脂血癥、感染以及兒童發(fā)育遲緩等[7]。隨著新型免疫抑制劑和免疫誘導(dǎo)藥物在臨床上的應(yīng)用，有效降低了腎移植術(shù)后排斥反應(yīng)的發(fā)生，也增加了激素撤除的可能性。目前通常根據(jù)腎移植術(shù)后激素撤除的時間將激素撤除方案分為早期激素撤除方案（術(shù)后3個月內(nèi)）、中期激素撤除方案（術(shù)后3～12個月內(nèi)）和晚期激素撤除方案（術(shù)后1年以后），KDIGO組織建議對于低免疫風(fēng)險且接受免疫抑制誘導(dǎo)治療的腎移植受者在術(shù)后1周內(nèi)即可停用糖皮質(zhì)激素藥物[8]。本研究中32例激素撤除組患者均在3個月內(nèi)停用激素。

腎移植術(shù)后早期使用激素的主要目的是為了防止急性排斥反應(yīng)的發(fā)生，術(shù)后停用激素是否會導(dǎo)致急性排斥反應(yīng)的發(fā)生并進(jìn)一步影響移植腎功能成為移植領(lǐng)域極為關(guān)注的問題。一項前瞻性研究表明，在患者完成激素撤除后，急性排斥反應(yīng)的總發(fā)生率為16.7%，并不高于長期維持激素的腎移植患者[9]。Delucchi等[10]針對96名兒童進(jìn)行了一項為期5年的前瞻性研究，結(jié)果表明，早期停用激素不會增加急性排斥反應(yīng)和影響移植腎功能的風(fēng)險，同時還能改善兒童的生長發(fā)育。周結(jié)學(xué)等[11]研究提示，激素撤除組的急性排斥反應(yīng)發(fā)生率與對照組相似，但激素撤除組的術(shù)后尿蛋白水平高于對照組。本研究中，末次隨訪時激素撤除組和對照組的急性排斥反應(yīng)發(fā)生率分別為12.5%和15.4%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），且兩組血肌酐水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。另外，本研究中激素撤除組末次隨訪時蛋白尿發(fā)生率明顯高于對照組，這可能與本研究中激素撤除組的患者中近一半原發(fā)病為慢性腎小球腎炎有關(guān)，激素撤除可能會導(dǎo)致這部分患者的原發(fā)性腎炎復(fù)發(fā)。本研究結(jié)果證實，激素撤除方案并不影響患者的急性排斥反應(yīng)發(fā)生率和移植腎功能，但從安全性考慮，應(yīng)盡量選擇原發(fā)病為非免疫性腎病的患者采用激素撤除方案，如多囊腎、糖尿病腎病、高血壓腎病等。

有數(shù)據(jù)顯示，腎移植術(shù)后血脂異常的發(fā)生率高達(dá)80%[12]。而糖皮質(zhì)激素具有升高血糖、促進(jìn)糖代謝轉(zhuǎn)向脂肪代謝，誘導(dǎo)胰島素抵抗的作用，產(chǎn)生代謝綜合征。同時，血脂代謝異常又是冠狀動脈性心臟病、腦卒中的重要致病因素，有研究報道，腎移植術(shù)后患者因冠心病死亡人數(shù)占腎移植患者死亡總?cè)藬?shù)的41%[13]。Miguel等[14]的一項回顧性隊列研究表明，在腎移植術(shù)后隨訪第1、10和12年，激素撤除組的患者總膽固醇和甘油三酯的水平顯著降低。劉龍山等[15]研究提示，與撤除激素前相比，完全撤除激素后患者的空腹血糖水平和甘油三酯水平明顯降低，且都降至正常水平。本研究術(shù)后3、6、12、24個月，兩組的甘油三酯水平比較雖然差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），但是激素撤除組的甘油三酯水平具有低于對照組的趨勢，這可能與隨訪時間較短有關(guān)。在術(shù)后12、24個月，激素撤除組TC水平均明顯低于對照組（P<0.05），這可能與對照組長期口服激素的積累效應(yīng)有關(guān)。但總體來看，本研究中激素撤除方案對血脂的改善并沒有西方國家報道的那么明顯，或許與國內(nèi)的飲食習(xí)慣有關(guān)，西方國家多以肉食等動物蛋白類食物為主，而國內(nèi)多以谷物為主，肉少糧多，輔以蔬菜，且腎移植術(shù)后患者更加注重飲食的搭配。這些可能是導(dǎo)致這一差異的原因之一。

德國的一項多中心隨機(jī)對照試驗表明，在免疫風(fēng)險低的患者中使用激素撤除方案能有效改善患者的血壓、血脂，提高兒童腎移植患者的生長速度，降低移植后代謝綜合征和感染的發(fā)生率[16]。一項包含4 481名腎移植患者的研究表明，激素撤除組中20.6%的患者高脂血癥、新發(fā)糖尿病和新發(fā)高血壓病的發(fā)生率降低[17]。劉巖峰等[18]進(jìn)行的一項關(guān)于13名原發(fā)病為多囊腎患者的前瞻性研究表明，術(shù)前有糖尿病或血糖升高者，術(shù)后空腹血糖可控制在正常水平，與撤出激素前相比，激素撤除后空腹血糖明顯降低。本研究中激素撤除組和對照組在新發(fā)糖尿病方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），這可能與他克莫司本身的胰島細(xì)胞毒性有關(guān)，致使胰島素的合成和分泌減少，引起繼發(fā)性糖尿病，導(dǎo)致他克莫司的致糖尿病作用超過了激素撤除的保護(hù)作用。本研究中激素撤除組的感染和新發(fā)高血壓發(fā)生率顯著低于對照組（P<0.05），在精神障礙、惡性腫瘤、新發(fā)糖尿病和切口延遲愈合等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），考慮為樣本量較小，隨訪時間較短，未能獲取到有意義的臨床數(shù)據(jù)，日后將繼續(xù)增加樣本量和隨訪時間來做進(jìn)一步研究。

關(guān)于激素撤除免疫抑制方案對腎移植患者及移植腎存活率的影響，目前國內(nèi)外尚存在爭議。Haller等[19]一項Meta分析表明，盡管激素撤除方案可以增加患者術(shù)后急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率，但并不會影響患者和移植腎的存活率。近年來，國外越來越多的臨床試驗得出一致結(jié)論，與維持激素治療的患者相比，即使在移植后數(shù)天內(nèi)撤除激素，激素撤除組的患者存活率和移植物存活率亦沒有明顯差異[20]。Tan等[21]進(jìn)行了一項接受阿侖單抗和他克莫司單藥治療的200例活體腎移植的臨床試驗，結(jié)果顯示3年患者存活率和移植腎存活率分別為93.3%和86.3%，與激素維持組之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究激素撤除組和對照組的2年患者存活率分別為93.8%和92.3%，2年移植腎存活率分別為90.6%和89.7%，兩組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，與既往研究結(jié)果相似。而這一結(jié)果也從側(cè)面說明巴利昔單抗的誘導(dǎo)治療以及他克莫司和嗎替麥考酚酯的聯(lián)合使用可能促進(jìn)了糖皮質(zhì)激素的安全撤除。不過由于移植腎失功是一個慢性發(fā)展的過程，因此尚需要更長時間的隨訪來進(jìn)一步明確兩組患者的移植腎存活率差異。

綜上所述，腎移植術(shù)后患者采用激素撤除方案安全有效，并不會增加急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率，亦不會降低患者和移植腎的存活率，且激素撤除方案可明顯改善術(shù)后感染、新發(fā)高血壓等不良反應(yīng)的發(fā)生率，降低患者的總膽固醇水平，從而降低心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險。

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（收稿日期：2021-03-17） （本文編輯：田婧）

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