新輔助放化療對(duì)直腸癌患者三年生存率和生存質(zhì)量的影響分析

鄭岷江，羅 斌，王 康，

(1.西南醫(yī)科大學(xué)，四川 瀘州 646000；2.四川醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院普外科，四川 成都 610072)

直腸癌作為中國(guó)乃至世界都好發(fā)的惡性腫瘤之一[1]，中國(guó)作為直腸癌好發(fā)大國(guó)，找到精準(zhǔn)的直腸癌診療方案顯得尤為重要，如今直腸癌的診療伴隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，腫瘤學(xué)理論理念的創(chuàng)新變得愈加復(fù)雜。局部晚期直腸癌的治療模式尚存爭(zhēng)議，國(guó)際主流看法認(rèn)為對(duì)于局部晚期直腸癌最好的治療方案即術(shù)前新輔助放化療后間隔8周再行手術(shù)切除治療，然而目前指南所依據(jù)的隨機(jī)對(duì)照研究分布時(shí)間較長(zhǎng)、來(lái)源多為歐美國(guó)家醫(yī)療中心[2]，直腸癌根治術(shù)的質(zhì)量無(wú)法保證。隨著膜解剖理論的實(shí)踐、手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步、腹腔鏡精度的提高，手術(shù)操作導(dǎo)致的癌泄漏得到最大的避免。另外，新輔助放化療患者因放射性腸炎導(dǎo)致嚴(yán)重的排便次數(shù)增多，控便能力降低，致使生活質(zhì)量下降，甚至部分患者出現(xiàn)因肛門失禁或狹窄需要永久造瘺的情況。為規(guī)避新輔助放化療帶來(lái)上述負(fù)面影響，迫切需要探索出更精細(xì)化的診療方案來(lái)治療局部晚期直腸癌。為進(jìn)一步提高直腸癌治療的個(gè)體化和精細(xì)化程度，繼而改善直腸癌患者生活質(zhì)量，回顧性分析103例局部進(jìn)展期且術(shù)前評(píng)估可R0切除的患者，按是否行新輔助治療分為兩組，探討其對(duì)直腸癌患者三年生存率和生存質(zhì)量的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性收集四川省人民醫(yī)院2015～2018年收治的中低位直腸癌患者103例，納入標(biāo)準(zhǔn)：① 病理提示為直腸腺癌，且腫瘤位于距肛緣10 cm以下；②術(shù)前經(jīng)CT、MRI或直腸超聲檢查臨床分期為直腸癌T3～4a或TxN1～2分期患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①未規(guī)范完成新輔助放化療療程的患者；②術(shù)前合并其它臟器腫瘤，或直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；③術(shù)前影像學(xué)檢查環(huán)周切緣陽(yáng)性或T4b的患者。根據(jù)是否行新輔助放化療分為新輔助組53例與手術(shù)組50例。其中新輔助組男36例，女17例；年齡22～77歲，中位年齡55.58歲；手術(shù)組男30例，女20例；年齡39～79 歲，中位年齡58.28歲。兩組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。已通過醫(yī)院倫理審批且獲得患者及家屬知情同意。

表1 兩組患者基本資料比較

1.2 方法新輔助組給予奧沙利鉑+氟尿嘧啶(FOLFOX)、奧沙利鉑+卡培他濱(XELOX)或單藥卡培他濱口服化療，采用長(zhǎng)程方案放療，5000 cGy/25F；末次放療后8～10周安排手術(shù)切除。手術(shù)組在確診后4周內(nèi)進(jìn)行手術(shù)治療，術(shù)后根據(jù)分期輔助化療或放化療。

1.3 觀察指標(biāo)以Kaplan-Meier法計(jì)算患者的生存率，術(shù)后生活質(zhì)量評(píng)分采用EORTCQLQ-C30量表，其中評(píng)分1～4分患者生活質(zhì)量認(rèn)定為好，5～7分患者生活質(zhì)量評(píng)定為差。記錄每日用餐次數(shù)及用餐量、每日排便次數(shù)、肛門墜脹、肛門疼痛及肛門控便能力?；颊咄耆芸乇銥榭乇隳芰?，患者喪失控便能力為控便能力差。

1.4 隨訪術(shù)后隨訪時(shí)間總計(jì)36個(gè)月。前12個(gè)月每3月隨訪1次，12個(gè)月以后每6個(gè)月隨訪 1 次。隨訪患者常規(guī)行血常規(guī)、大便隱血、肝腎功能和腫瘤標(biāo)志物檢查，每3個(gè)月行腹部彩超、胸部X射線平片，每6個(gè)月行結(jié)腸鏡檢查，腹部CT或腹部MRI。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用 SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)，比較行χ2檢驗(yàn)；以Kaplan-Meier法計(jì)算生存率，生存率比較用Log-rank檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 生存結(jié)果隨訪時(shí)間截止到2020年5月31日，中位隨訪時(shí)間26個(gè)月。新輔助組9例死亡，中位死亡時(shí)間13個(gè)月；8例轉(zhuǎn)移，中位轉(zhuǎn)移時(shí)間4.5個(gè)月。手術(shù)組13例死亡，中位死亡時(shí)間22個(gè)月；2例轉(zhuǎn)移，中位轉(zhuǎn)移時(shí)間9.5個(gè)月。新輔助組和手術(shù)組3年OS分別為75.0%和74.0%(P=0.912)，生存曲線見圖1。3年DFS分別為60.5%和69.9%(P=0.285)，生存曲線見圖2。按術(shù)前是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移做亞組分析，N0的患者中新輔助組和手術(shù)組3年OS分別為88.6%和87.4%(P=0.944)，見圖3。N+的患者中新輔助組和手術(shù)組3年OS分別為59.7%和65.3%(P=0.804)，見圖4。

圖1 新輔助組和手術(shù)組3年OS生存曲線圖

圖2 新輔助組和手術(shù)組3年DFS生存曲線圖

圖3 N0的患者中兩組3年OS生存曲線圖

圖4 N+的患者中兩組3年OS生存曲線圖

2.2 術(shù)后生活質(zhì)量及肛門功能評(píng)估新輔助放化療組生活質(zhì)量差于直接手術(shù)組(P=0.020)，排便次數(shù)上多于手術(shù)組(P=0.002)，控便能力劣于直接手術(shù)組(P=0.006)。兩組肛門墜脹和肛門疼痛比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組生活質(zhì)量及肛門功能情況比較

3 討論

直腸癌是一種在我國(guó)乃至全球都發(fā)病率極高的消化道惡性腫瘤，在我國(guó)直腸癌的發(fā)病年齡愈加年輕化，而經(jīng)診斷的直腸癌的分期卻越來(lái)越晚，且針對(duì)局部晚期直腸癌診療方案尚未統(tǒng)一。局部晚期直腸癌的治療模式已經(jīng)呈現(xiàn)出多學(xué)科合作的發(fā)展趨勢(shì)，在化療藥物的選擇，長(zhǎng)短程放療療程的使用，以及是否在輔助放化療后行手術(shù)治療等方面都尚存在爭(zhēng)議[3]。目前大多數(shù)學(xué)者對(duì)于新輔助放化療有助于提高保肛概率，降低局部復(fù)發(fā)的理念達(dá)成共識(shí)[4，5]，但也一致認(rèn)為新輔助放化療并未提高患者的OS[6]。研究表明，50歲以下的直腸癌患者并沒有獲取新輔助放化療所帶來(lái)的生存利益，而這可能是因?yàn)槟贻p患者微衛(wèi)星不穩(wěn)定的發(fā)生率較高，從而導(dǎo)致常規(guī)輔助治療效果降低[7]。也有學(xué)者研究表明，通過直腸癌轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)集GSE35452中確定表調(diào)節(jié)蛋白(EREG)是新輔助CCRT反應(yīng)的最重要的預(yù)測(cè)標(biāo)志物。而高表達(dá)EREG的患者治療后腫瘤狀態(tài)、淋巴結(jié)狀態(tài)、血管和神經(jīng)侵襲程度及腫瘤消退程度各方面都有好的結(jié)果，因此認(rèn)為EREG是直腸癌新輔助CCRT的一個(gè)潛在的預(yù)測(cè)指標(biāo)和治療靶點(diǎn)[8]。另一方面，新輔助放化療具有受眾敏感性，通過研究證實(shí)，這份敏感性不僅與腫瘤的生物學(xué)環(huán)境有關(guān)，也與腫瘤的微環(huán)境相關(guān)[9]。目前國(guó)際對(duì)此的研究進(jìn)展歸納為以下三點(diǎn)：一是在化療藥物中加用伊立替康，延長(zhǎng)手術(shù)間隔以增加療效；二是移除術(shù)前放療模式，提高患者術(shù)后生存質(zhì)量；三是研究腫瘤的基因、生物學(xué)、腫瘤標(biāo)志物等，實(shí)行精確治療。[10]

新輔助放療對(duì)患者術(shù)后影響主要體現(xiàn)在吻合口瘺及肛門功能，新輔助放療后導(dǎo)致吻合口瘺的機(jī)制主要是由于反射性腸炎[11]。此外新輔助放療可能是影響肛門功能的罪魁禍?zhǔn)祝唧w的機(jī)制是放療對(duì)肛門及會(huì)陰部周遭神經(jīng)的纖維化，進(jìn)而導(dǎo)致肛門靜息壓和擠壓壓的降低，也可通過直接損傷肛門括約肌來(lái)影響肛門靜息壓和擠壓壓[12～14]。

為了研究新輔助放化療對(duì)于直腸癌患者生存率及生活質(zhì)量的影響，在本文中，對(duì)于生存率的分析，新輔助組和手術(shù)組3年OS分別為75.0%和74.0%(P=0.912)；3年DFS分別為60.5%和69.9%(P=0.285)。與上述學(xué)者對(duì)于新輔助放化療并未提高OS及DFS結(jié)論相似，新輔助治療組生活質(zhì)量差于直接手術(shù)組(P=0.020)，新輔助放化療組在排便次數(shù)上明顯多于直接手術(shù)組(P=0.004)，新輔助放化療組在控便能力上明顯差于直接手術(shù)組(P=0.017)。兩組肛門墜脹和肛門疼痛差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，故得出結(jié)論新輔助放化療并未提高直腸癌患者的三年生存率，卻降低了患者的生存質(zhì)量，影響了患者的肛門功能。

伴隨著科學(xué)技術(shù)的先進(jìn)發(fā)展，腹腔鏡直腸癌手術(shù)術(shù)式更加成熟完美。而準(zhǔn)確預(yù)測(cè)新輔助放化療的敏感性，找到更精細(xì)的治療方案，以此平衡新輔助放化療所帶來(lái)的影響是胃腸外科科研的新方向。