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    甘露聚糖肽注射液不良反應(yīng)分析與用藥安全*

    2021-03-20 08:02:36黃師婧
    中國藥業(yè) 2021年5期
    關(guān)鍵詞:哮喘病過敏史聚糖

    黃師婧,胡 蝶,蘭 瑛,徐 敏

    (四川省成都市第三人民醫(yī)院藥學(xué)部,四川 成都 610000)

    甘露聚糖肽為多糖類物質(zhì),是從正常人咽喉部分離的甲型溶血性鏈球菌株深層培養(yǎng)液中提取的一種生物反應(yīng)修飾物[1],具有激活免疫細胞、提高機體免疫能力、刺激骨髓造血功能、升高白細胞水平等作用[2],臨床主要用于惡性腫瘤放、化療中改善免疫功能低下的輔助治療[3]。甘露聚糖肽注射液引發(fā)的藥品不良反應(yīng)(ADR)多發(fā)生在初次使用,且發(fā)生迅速,嚴重者可導(dǎo)致過敏性休克,搶救不及時會危及生命[4-5]。為深入了解甘露聚糖肽注射液致ADR 的臨床特點及影響因素,確?;颊哂盟幇踩狙芯恐型ㄟ^文獻檢索并結(jié)合醫(yī)院ADR 報告進行分析?,F(xiàn)報道如下。

    1 資料與方法

    1.1 資料來源

    通過國家藥品ADR 監(jiān)測系統(tǒng),檢索我院2011年1月1日至2019年12月31日上報的甘露聚糖肽注射液所致ADR,共15 例。以“甘露聚糖肽”“多抗甲素”“不良反應(yīng)”“過敏”為關(guān)鍵詞,檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)和萬方電子期刊數(shù)據(jù)庫2011年1月1日至2019年12月31日納入甘露聚糖肽注射液ADR 的個案報道,剔出綜述性文獻、回顧性群案報道及重要信息缺失的病例報道,共檢索文獻25 篇,納入病例28 例。按報告類型,患者性別、年齡、原患疾病、過敏史、既往病史、用藥情況,發(fā)生ADR 的時間及臨床表現(xiàn),以及處理措施和轉(zhuǎn)歸等相關(guān)信息進行篩查、統(tǒng)計,分析甘露聚糖肽注射液所致ADR 的特點和相關(guān)因素。

    1.2 統(tǒng)計學(xué)處理

    采用SPSS 23.0 統(tǒng)計學(xué)軟件分析。計量資料行t 檢驗;分級數(shù)據(jù)行秩和檢驗;定性資料行卡方檢驗。其中,年齡用t 檢驗進行統(tǒng)計;本研究中,86.05%的患者均在首次使用甘露聚糖肽注射液后即出現(xiàn)ADR,后續(xù)未再繼續(xù)用藥,因此選擇單次給藥劑量采用秩和檢驗進行統(tǒng)計;性別、過敏史、既往哮喘病史等定性資料用χ2檢驗進行統(tǒng)計。P <0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 報告數(shù)量與類型

    共納入病例43 例,包括本院15 例和文獻報道28 例。ADR 類型根據(jù)嚴重程度分為一般ADR 和嚴重ADR 兩類,參照《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》(衛(wèi)生部令81 號)中對嚴重ADR 的定義,本研究中納入的嚴重ADR 包括臨床表現(xiàn)為過敏性休克、呼吸驟停、心跳驟停、意識喪失、呼之不應(yīng);處理措施除了一般的藥物對癥治療和吸氧等常規(guī)護理外,還予以氣管插管等有創(chuàng)搶救措施;ADR 轉(zhuǎn)歸為導(dǎo)致患者死亡、永久傷殘或入住重癥監(jiān)護室等。胸悶、氣促、心悸、惡心、皮疹、顏面水腫、局部麻木等癥狀相對較輕且未造成嚴重后果的納入一般ADR。43 例ADR 中,嚴重ADR 占41.86%。詳見表1。

    表1 甘露聚糖肽注射液所致ADR 類型分布Tab.1 Types of ADR induced by Mannatide Injection

    2.2 相關(guān)影響因素

    患者性別與年齡:43 例ADR 患者中,男17 例(39.53%),女26 例(60.47%);年齡16 ~91 歲,50 歲以上占69.77%,平均(56.65±16.20)歲。詳見表2 和表3。

    表2 甘露聚糖肽注射液所致ADR 患者的性別分布Tab.2 Distribution of gender in patients with ADR induced by Mannatide Injection

    表3 甘露聚糖肽注射液所致ADR 患者的年齡分布Tab.3 Distribution of age in patients with ADR induced by Mannatide Injection

    原患疾病:43 例ADR 患者中,患有惡性腫瘤32例,包括婦科腫瘤11 例,消化道腫瘤12 例,呼吸道腫瘤6 例,血液系統(tǒng)腫瘤2 例,頭部腫瘤1 例;細菌病毒感染、結(jié)核等非腫瘤性疾病11 例。

    過敏史及既往病史:8 例患者有青霉素等多種藥物過敏史或多種食物、花粉等過敏史,其中6 例有青霉素過敏史,6 例有哮喘病史。詳見表4。

    表4 患者過敏史及哮喘病史Tab.4 The allergy and asthma history of patients

    用藥情況:43 例ADR 患者所用藥物共涉及2 個廠家產(chǎn)品,成都利爾藥業(yè)有限公司27 例,國藥一心制藥有限公司8 例,另外8 例未注明生產(chǎn)廠家。給藥途徑除1 例采用肌肉注射外,其余均為靜脈滴注;所用溶劑包括0.9%氯化鈉注射液和5%葡萄糖注射液。詳見表5 和表6。

    表5 甘露聚糖肽注射液用法用量Tab.5 Administration route and dosage of Mannatide Injection

    表6 甘露聚糖肽注射液溶劑使用情況Tab.6 Usage of Solvent for Mannatide Injection

    2.3 臨床特征

    發(fā)生時間及嚴重程度:ADR 的發(fā)生時間主要集中在給藥30 min 以內(nèi),共35 例(81.40%),其中嚴重ADR 17 例(48.57%),主要表現(xiàn)為呼吸困難、呼吸和心跳驟停、意識喪失等;給藥30 min 后發(fā)生的ADR 8 例,僅1 例為嚴重ADR(發(fā)生在給藥后47 min),其余7 例均為一般ADR。詳見表7。

    臨床表現(xiàn):甘露聚糖肽注射液所致ADR 以呼吸系統(tǒng)癥狀為主。43 例患者中,76.74%的患者出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀,主要表現(xiàn)為呼吸驟停、呼吸困難、胸悶、氣緊、氣促、喘息等。其他ADR 大多是在出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀的同時伴有其他系統(tǒng)/器官的損害,累及心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、皮膚及全身反應(yīng)等。詳見表8。

    表7 甘露聚糖肽注射液ADR 發(fā)生時間及嚴重程度Tab.7 Occurrence time and severity of ADR induced by Mannatide Injection

    表8 甘露聚糖肽注射液ADR 臨床表現(xiàn)Tab.8 Clinical manifestations of ADR induced by Mannatide Injection

    ADR 處理措施及轉(zhuǎn)歸:43 例患者中,13 例在藥物搶救治療的同時還予以氣管插管等有創(chuàng)操作,28 例予以糖皮質(zhì)激素、抗過敏等藥物治療及吸氧、心電監(jiān)護等無創(chuàng)護理措施,另2 例僅停藥觀察,未予以特殊治療。38 例經(jīng)臨床處理后均治愈或好轉(zhuǎn),4 例經(jīng)搶救無效死亡,1 例呈植物狀態(tài)。

    2.4 嚴重ADR 相關(guān)因素分析

    文獻中有6 例所用溶劑不詳,故僅對年齡、劑量、性別、過敏史及既往哮喘病史是否為引起嚴重ADR 的相關(guān)因素進行分析。結(jié)果表明,哮喘病史與嚴重ADR 的發(fā)生有顯著相關(guān)性(P <0.05)。詳見表9。

    表9 甘露聚糖肽注射液致嚴重ADR 相關(guān)因素Tab.9 Related factors of severe ADR induced by Mannatide Injection

    3 討論

    3.1 我院上報ADR 與文獻報道ADR 比較

    我院ADR 與文獻報道ADR 在反應(yīng)類型構(gòu)成、甘露聚糖肽注射液用法用量、溶劑選擇、ADR 發(fā)生時間和臨床表現(xiàn)等方面基本一致。此外,我院上報的15 例ADR患者中,年齡均不小于40 歲,平均(62.87±15.66)歲;文獻報道的28 例ADR 患者中,22 例年齡大于40 歲,平均(53.32±15.75)歲,略低于我院,但無顯著差異(P =0.065)。文獻報道的ADR 患者中,男13 例,女15例,男女比例較均衡,但我院上報的ADR 患者以女性為主,可能與我院患者原患疾病中乳腺癌、卵巢癌等婦科腫瘤占比較大有關(guān)。

    3.2 ADR 臨床特點

    通過對納入病例進行分析,甘露聚糖肽注射液致ADR 的發(fā)生與年齡呈正相關(guān),發(fā)生ADR 人群的年齡主要集中在40 歲以上,50 ~70 歲年齡段占比最高。這可能是因為甘露聚糖肽注射液藥品說明書規(guī)定的適應(yīng)證為惡性腫瘤的輔助治療。腫瘤為老年性疾?。?],且老年患者機體處于退化階段,各器官功能有不同程度的衰退,代謝及排泄機能減弱,更易發(fā)生ADR[7-8]。本研究結(jié)果顯示,甘露聚糖肽注射液所致ADR 發(fā)生迅速,大部分ADR 發(fā)生在首次給藥后30 min 內(nèi)。本研究中的43 例ADR 在首次給藥后10 min 內(nèi)發(fā)生的有24 例,且94.44%的嚴重ADR 均發(fā)生在首次給藥后30 min 內(nèi)。

    3.3 嚴重ADR 相關(guān)因素分析

    甘露聚糖肽注射液所致ADR 中,嚴重ADR 占比高,且發(fā)生迅速,反應(yīng)重,甚至可導(dǎo)致患者死亡[9]。43 例患者中,6 例有哮喘病史的患者均出現(xiàn)嚴重ADR,其發(fā)生率為100.00%;無哮喘病史的37 例患者中,嚴重ADR 的發(fā)生率僅為32.43%。提示既往有哮喘病史是甘露聚糖肽注射液誘發(fā)嚴重ADR 的影響因素。因此,臨床用藥前應(yīng)詢問患者是否有哮喘病史,若有應(yīng)禁用甘露聚糖肽注射液[10]。

    本研究中,8 例具有青霉素等多種藥物過敏史或多種食物、花粉等過敏史的患者中有6 例出現(xiàn)嚴重ADR(其中5 例有青霉素過敏史),嚴重ADR 發(fā)生率為75.00%;無過敏史的35 例患者中,嚴重ADR 發(fā)生率僅為34.29%(P =0.087)。雖然未得出過敏史與甘露聚糖肽注射液導(dǎo)致嚴重ADR 發(fā)生有顯著相關(guān)性,但在臨床應(yīng)用中仍不能忽視過敏史這一因素,用藥前需詳細詢問患者過敏史,尤其是青霉素類藥物過敏史,對于有青霉素過敏史的患者應(yīng)慎用[11-12]。

    本研究結(jié)果表明,甘露聚糖肽注射液致嚴重ADR和一般ADR 患者的性別、年齡、單次給藥劑量比較無顯著差異(P >0.05)。由于本研究中納入的病例數(shù)較少,雖進行了統(tǒng)計學(xué)分析,但仍不能排除有統(tǒng)計學(xué)偏移的可能性;且由于部分病例報告信息有缺失,溶劑種類、藥液濃度、滴速等因素的影響尚未納入分析,因此尚不能完全確定甘露聚糖肽注射液導(dǎo)致嚴重ADR 的因素,還需收集更多資料進一步研究。

    3.4 ADR 致死亡病例分析

    43 例患者中,4 例因ADR 導(dǎo)致死亡,年齡分別為38,52,62,77 歲,單次給藥劑量均為10 mg。3 例在給藥30 min 內(nèi)出現(xiàn)呼吸和心跳驟停、神志不清、呼之不應(yīng),其中1 例同時具有菌類食物過敏史和哮喘病史,另2 例具有青霉素過敏史,提示哮喘病史或青霉素過敏史可能是導(dǎo)致患者出現(xiàn)致死性嚴重ADR 的危險因素。另1 例死亡患者于給藥47 min 后出現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱、意識喪失、心跳驟停,該例患者無過敏史及哮喘病史,但初次給藥時滴速較快,達到98 滴/分,提示滴速過快可能是引發(fā)致死性嚴重ADR 的危險因素,但病例數(shù)少,無法進行分析。

    3.5 ADR 與臨床不合理用藥相關(guān)性分析

    2003年4月11日,原國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《關(guān)于修訂甘露聚糖肽注射劑說明書的通知》中規(guī)定,甘露聚糖肽注射劑的適應(yīng)證為用于惡性腫瘤放、化療中改善免疫功能低下的輔助治療。43 例患者中,32 例惡性腫瘤患者具有用藥指征,另11 例為非腫瘤性疾病,超說明書中規(guī)定的適應(yīng)證,增加了用藥安全風險。

    甘露聚糖肽注射液的禁忌證為對本品過敏者、風濕性心臟病、支氣管哮喘、氣管炎患者禁用,高敏體質(zhì)者禁用。本研究中6 例患者有哮喘病史,為甘露聚糖肽注射液的用藥禁忌證,用藥后均出現(xiàn)嚴重ADR,且有1 例患者最終搶救無效而死亡。

    本研究中甘露聚糖肽注射液涉及2 個廠家的品種,成都利爾藥業(yè)有限公司的藥品說明書中用量為1 次5 ~10 mg,加入100 mL 0.9%氯化鈉注射液靜脈滴注,1日1 次;國藥一心制藥有限公司的藥品說明書中用量為1 次10 ~20 mg,1日1 次或隔日1 次。不同廠家同一品種的藥品說明書中單次給藥劑量相差1 倍,易造成臨床超劑量用藥,建議廠家規(guī)范藥品說明書用量,同時臨床應(yīng)嚴格按藥品說明書中規(guī)定的劑量及溶劑進行配制。

    3.6 臨床安全應(yīng)用及ADR 防范

    本研究結(jié)果表明,甘露聚糖肽注射液所致ADR 多為速發(fā)型,且嚴重ADR 發(fā)生率高,可導(dǎo)致呼吸困難,甚至呼吸、心跳驟停,處理不及時可能出現(xiàn)休克甚至危及生命[13]。因此,建議甘露聚糖肽注射液僅在具備搶救條件的二級以上醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)使用,臨床醫(yī)護人員應(yīng)牢固樹立防范ADR 的意識,用藥過程中全程巡視,對于初次給藥30 min 內(nèi)者更需嚴密監(jiān)護,一旦出現(xiàn)有關(guān)癥狀,應(yīng)立即停藥,及時采取相應(yīng)搶救措施及對癥治療[14]。

    臨床使用應(yīng)嚴格掌握適應(yīng)證,僅用于惡性腫瘤放、化療中改善免疫功能低下的輔助治療。對于老年患者,更需謹慎用藥,嚴格把控用藥指征,強化用藥規(guī)范[8]。嚴格按藥品說明書給藥,盡量從低劑量開始給藥,控制滴速,初次用藥時建議將滴速控制在40 滴/分以內(nèi),逐漸調(diào)至60 滴/分,并提醒患者及家屬切勿擅自調(diào)節(jié)滴速,如有不適及時告知醫(yī)護人員[14-15]。

    使用甘露聚糖肽注射液前,應(yīng)仔細詢問患者既往病史及過敏史,尤其要高度關(guān)注是否有哮喘病史及青霉素類藥物過敏史,甘露聚糖肽過敏、高敏體質(zhì)及患有風濕性心臟病、支氣管哮喘、氣管炎的患者均禁用。雖然藥品說明書未作皮膚過敏試驗(簡稱皮試)要求,但《中國醫(yī)師藥師臨床用藥指南》中明確,初次使用甘露聚糖肽注射液的患者需皮試。皮試時,取本藥注射液0.1 mL(約0.25 mg)作皮下注射,30 min 內(nèi)觀察紅腫面積,如紅腫面積在3 cm×3 cm 以上者則不宜使用[16]。

    因此,臨床用藥應(yīng)嚴格掌握適應(yīng)證,樹立ADR 的防范意識,按藥品說明書謹慎用藥;臨床藥師應(yīng)嚴格審核甘露聚糖肽注射液的處方或醫(yī)囑,加強藥學(xué)監(jiān)護,密切監(jiān)測患者用藥期間的ADR,積極開展面向醫(yī)護人員的ADR 宣傳及合理用藥教育;醫(yī)院應(yīng)進一步加強管控力度,將甘露聚糖肽注射液列入重點監(jiān)控品種,定期開展專項點評工作[17],全方位切實保障患者的用藥安全。

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