胎球蛋白A 對(duì)腹膜透析患者冠狀動(dòng)脈鈣化發(fā)生起始的影響因素分析

晏煥青，謝瓊虹，尚 達(dá)，戴淑琪，朱彤瑩,

（1.上海市寶山區(qū)仁和醫(yī)院（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院北院寶山分院）腎臟科，上海 200431；2.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院腎內(nèi)科，上海 200040）

心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）是慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）患者的主要死亡原因。終末期腎?。╡nd-stage renal disease，ESRD）患者由于心血管事件造成的死亡占總死亡原因的50%以上[1]。而血管鈣化與心血管事件的發(fā)生密切相關(guān)，是強(qiáng)有力的心血管死亡率和總死亡率的預(yù)測(cè)因子，在患者預(yù)后判斷中有重要的臨床意義[2]。

維持性腹膜透析（腹透）是臨床廣泛應(yīng)用于治療ESRD的有效手段，而該類患者普遍存在不同程度的腎性骨代謝異常綜合征，主要臨床表現(xiàn)為高鈣血癥、高磷血癥、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥以及血管鈣化等。Wang[3]研究顯示，隨著腹透時(shí)間的延長(zhǎng)，80%以上腹透患者出現(xiàn)心血管鈣化。我們前期的研究結(jié)果[4]表明，冠狀動(dòng)脈（冠脈）鈣化是腹透患者心血管事件、心血管死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。從沒(méi)有冠脈鈣化到冠脈鈣化開(kāi)始發(fā)生，是反映疾病進(jìn)程的重要一步。盡管高血磷與冠脈鈣化發(fā)展密切相關(guān)，但臨床上并非所有存在冠脈鈣化的透析患者都存在高血磷；另一方面，約17%的透析患者不存在血管鈣化，而且在隨訪中仍未發(fā)現(xiàn)鈣化[5]，說(shuō)明腹透患者體內(nèi)可能存在鈣化抑制物參與血管異常鈣化的起始，并繼續(xù)在其后的血管鈣化進(jìn)展中發(fā)揮主要作用。胎球蛋白A（fetuin-A，F(xiàn)A）是一種重要的系統(tǒng)鈣化抑制物，其水平的升高具有抑制鈣化的作用[6-7]。本研究旨在探討外周血清FA 對(duì)維持性腹透患者冠脈鈣化發(fā)生起始的影響因素。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

來(lái)自我院和復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院腹透中心的腹透患者74 例，其中男性41 例（55.4%），平均年齡為（50.0±13.1）歲。所有患者規(guī)律腹透12 個(gè)月后冠脈鈣化積分測(cè)定為0 分。對(duì)這些患者進(jìn)行為期48 個(gè)月的隨訪。排除惡性腫瘤、1 個(gè)月內(nèi)發(fā)生過(guò)感染、急性心腦血管事件或隨訪期內(nèi)轉(zhuǎn)血液透析、腎移植及失訪的患者。本研究程序符合倫理學(xué)要求，并經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有患者均簽署書面知情同意書。

二、研究方法

1.基線數(shù)據(jù)的測(cè)定：基線信息包括年齡、性別、吸煙史、糖尿病史，降磷藥物（醋酸鈣/碳酸鑭/司維拉姆）、骨化三醇和調(diào)脂藥物的使用史。根據(jù)測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)協(xié)議測(cè)量身高和體重，并計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）。患者在安靜環(huán)境下休息10 min 后測(cè)量血壓3 次，取平均值，均為透析間期血壓，ESRD 的原因根據(jù)活檢或既往病史行臨床診斷。

所有患者空腹8 h 后，清晨清醒狀態(tài)下取樣，檢測(cè)指標(biāo)包括血紅蛋白、血清鐵、運(yùn)鐵蛋白、鐵蛋白、運(yùn)鐵蛋白飽和度（transferrin saturation，TS）、堿性磷酸酶 （alkaline phosphatase，AKP）、鈣、磷、全段甲狀旁腺激素（intact parathyroid hormone，iPTH）、白蛋白、前白蛋白、超敏C 反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）、糖化血紅蛋白、胰島素、脂質(zhì)水平[低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇 （high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）]、尿素清除指數(shù)（Kt/V）、肌酐清除率（creatinine clearance rate，CCR）、透析液校正肌酐值/血肌酐（D/P），使用標(biāo)準(zhǔn)的臨床實(shí)驗(yàn)室方法測(cè)量或計(jì)算。胰島素抵抗穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估 （homeostatic model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）=空腹血清胰島素 （μ/L）×空腹血清葡萄糖（mmol/L）/22.5。以上指標(biāo)每3～6 個(gè)月檢測(cè)1 次。酶聯(lián)免疫法（試劑盒購(gòu)自上海冠泰生物科技有限公司） 測(cè)定血清FA 濃度，每半年檢測(cè)1 次。無(wú)鈣化組分析的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)為整個(gè)隨訪過(guò)程中獲得的平均值。鈣化組分析的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)為任何可測(cè)定的冠脈鈣化前1 年內(nèi)獲得的平均值。

2.冠脈鈣化積分的測(cè)定：所有患者基礎(chǔ)心率控制在80 次/min 以下，應(yīng)用多層螺旋CT，參照Agatston 等[8]的冠脈鈣化定量方法，將CT 值130 Hu 作為判斷是否是鈣化的閾值，同時(shí)要求所測(cè)得的區(qū)域面積＞0.5 mm2，130～199 Hu 鈣化定為CT 值1 分；200～299 Hu 定為CT 值2 分；300～399 Hu 定為CT 值3 分；400 Hu 以上定為CT 值4 分，將各個(gè)鈣化灶的CT分值與其面積相乘，得到各個(gè)鈣化灶的積分，將所有積分累加即獲得整個(gè)冠脈鈣化的積分。冠脈CT 每半年檢測(cè)1 次。

3.分組：74 例腹透患者接受低鈣 （鈣1.25 mmol/L，2 L）或高鈣（鈣1.75 mmol/L，2 L）腹透液（購(gòu)自美國(guó)百特國(guó)際有限公司），透析方式包括持續(xù)不臥床腹透（continuous ambulatory peritoneal dialysis，CAPD） 及日間不臥床腹透（daytime ambulatory peritoneal dialysis，DAPD）。根據(jù)隨訪過(guò)程中冠脈鈣化積分的變化分為無(wú)鈣化組（隨訪過(guò)程中冠脈積分始終為0 分）和鈣化組（隨訪過(guò)程中冠脈積分＞0 分）。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、受試者基礎(chǔ)臨床資料及生化指標(biāo)

在隨訪的48 個(gè)月中，74 例腹透患者冠脈鈣化積分始終為0 分者（無(wú)鈣化組）47 例（63.5%），發(fā)生冠脈鈣化者（鈣化組）為27 例（36.5%）。與無(wú)鈣化組相比，鈣化組患者更多有吸煙史（P＜0.05），收縮壓（P＜0.05）、平均動(dòng)脈壓（P＜0.05）、BMI（P＜0.01）、超敏CRP（P＜0.05）、糖化血紅蛋白（P＜0.05）、血清胰島素（P＜0.05）和HOMA-IR（P＜0.05）水平更高和HDL-C（P＜0.01）、FA 濃度（P＜0.01）、LDL-C（P＜0.05）水平更低（見(jiàn)表1）。

表1 2 組患者的臨床資料[/n（%）/M（Q1，Q3）]

表1 2 組患者的臨床資料[/n（%）/M（Q1，Q3）]

1 mmHg=0.133 kPa

二、血清FA 水平與血管鈣化及其他因素的關(guān)系

鈣化組的FA 水平較無(wú)鈣化組明顯降低（P＜0.01）。Kaplan-Meier 生存曲線提示FA 水平較低的患者冠脈鈣化的發(fā)生率顯著高于FA 水平較高的患者（見(jiàn)圖1）。Pearson 相關(guān)分析顯示腹透患者FA 與鈣化積分呈負(fù)相關(guān) （r=-0.267，P=0.01），F(xiàn)A 越低，鈣化積分越高，出現(xiàn)鈣化的可能性越大。

圖1 Kaplan-Meier 生存曲線

三、腹透患者冠脈鈣化啟動(dòng)發(fā)生的危險(xiǎn)因素

74 例患者中23 例血磷控制不佳，未達(dá)到參考范圍0.80～1.78 mmol/L，其中13 例在觀察期間始終未出現(xiàn)冠脈鈣化。鈣化組冠脈鈣化發(fā)生在第1 個(gè)12 個(gè)月 （即腹透第2 年）的10 例（13.5%），第2 個(gè)12 個(gè)月的9 例（12.2%），第3 個(gè)12 個(gè)月的3 例（4.1%），第4 個(gè)12 個(gè)月的1 例（1.4%）。冠脈鈣化積 分＜10 分 的7 例 （9.5%），＞10 分 且＜100 分 的18 例（24.3%），＞100 分的2 例（2.7%）。

對(duì)無(wú)鈣化組和鈣化組間存在明顯差異的變量進(jìn)行單因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，吸煙史、校正鈣、iPTH、糖化血紅蛋白、血清胰島素、HOMA-IR、LDL-C、HDL-C、超敏CRP、BMI、平均動(dòng)脈壓、血清FA 水平均與冠脈鈣化發(fā)生相關(guān)（均P＜0.05）（見(jiàn)表2）。

表2 單因素Logistic 回歸分析腹透患者冠脈鈣化啟動(dòng)的危險(xiǎn)因素

對(duì)單因素Logistic 回歸分析中P＜0.05 的變量進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析，低血清FA 水平、吸煙史、高校正鈣、低LDL-C、高BMI 是冠脈鈣化啟動(dòng)發(fā)生的危險(xiǎn)因素 （P＜0.05）（見(jiàn)表3）。

表3 多因素Logistic 回歸分析腹透患者冠脈鈣化發(fā)生的危險(xiǎn)因素

討 論

血管鈣化是一個(gè)受多因素調(diào)控的、與骨組織發(fā)生類似的主動(dòng)可調(diào)節(jié)過(guò)程，是由于促進(jìn)鈣化的因素如高磷血癥、炎癥狀態(tài)及骨形成蛋白-2 等鈣化促進(jìn)因子與FA、骨保護(hù)素等抑制鈣化的因素失衡導(dǎo)致。FA 則是由肝細(xì)胞合成和分泌的一種血清酸性多功能糖蛋白，進(jìn)入血循環(huán)發(fā)揮多種生物學(xué)作用，其中一個(gè)重要作用是抑制血管鈣化，尤其是對(duì)異位鈣化有較強(qiáng)的抑制作用[9]。

在本研究中，F(xiàn)A 水平較低的患者冠脈鈣化的發(fā)生率顯著高于FA 水平較高者，這和既往的研究[10]一致。且FA 水平越低，鈣化積分越高，出現(xiàn)鈣化的可能性越大。這和血液透析患者的研究結(jié)果[11-12]也一致。多因素Logistic 回歸分析顯示低FA 水平是腹透患者冠脈鈣化啟動(dòng)發(fā)生的危險(xiǎn)因素，提示FA 是腹透患者血管鈣化的重要抑制因子，低FA 水平可能在腹透患者血管鈣化的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。

既往研究顯示，高磷、高鈣、高iPTH 都是血管鈣化的危險(xiǎn)因素，iPTH 可使軟骨基質(zhì)表達(dá)、細(xì)胞內(nèi)鈣含量增加，從而促進(jìn)血管鈣化形成[13]。而本研究結(jié)果顯示，血清磷、鈣磷乘積、iPTH 與冠脈鈣化無(wú)關(guān)，僅高鈣是冠脈鈣化的危險(xiǎn)因素。在本研究入選的74 例患者中，23 例未達(dá)到血磷0.80～1.78 mmol/L 的參考范圍，其中13 例在觀察期間始終未出現(xiàn)冠脈鈣化。提示高磷可能并非是冠脈鈣化發(fā)生起始的危險(xiǎn)因素。

一些傳統(tǒng)冠脈鈣化的危險(xiǎn)因素如高齡、透析時(shí)間長(zhǎng)[14]并未在本研究中證實(shí)，這可能是因?yàn)楸狙芯炕颊吣挲g偏輕的緣故，且鈣化組和無(wú)鈣化組平均年齡無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本研究選取鈣化積分為0 分的患者，部分患者觀察更長(zhǎng)的時(shí)間（＞60 個(gè)月）鈣化積分仍為0 分，無(wú)法得出透析時(shí)間越長(zhǎng)越容易出現(xiàn)鈣化的結(jié)論。而吸煙和肥胖（高BMI）都有研究證實(shí)，吸煙者較非吸煙者冠脈血管損害陽(yáng)性率和冠脈鈣化積分明顯升高[15]，而肥胖與動(dòng)脈鈣化及動(dòng)脈粥樣硬化顯著相關(guān)，被認(rèn)為是新的冠心病危險(xiǎn)標(biāo)志[16]；但在腹透人群中，吸煙和高BMI成為冠脈鈣化的危險(xiǎn)因素較少被報(bào)道。這可能提示，在青、中年腹透患者中，不良的生活方式可能也成為冠脈鈣化啟動(dòng)發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

綜上所述，F(xiàn)A 與腹透患者冠脈鈣化啟動(dòng)發(fā)生起始可能相關(guān)，需要更深入地研究FA 在腹透患者冠脈鈣化發(fā)生中的具體機(jī)制，以及是否能對(duì)FA 進(jìn)行有效調(diào)控，以改善腹透患者的預(yù)后。