• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    急性肺血栓栓塞癥診斷相關(guān)生物標(biāo)志物研究進(jìn)展

    2021-12-23 13:12:46徐志紅胡家安
    內(nèi)科理論與實踐 2021年1期
    關(guān)鍵詞:肺栓塞二聚體靈敏度

    李 圳,徐志紅,胡家安

    (上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院老年病科,上海 200025)

    急性肺血栓栓塞癥(acute pulmonary embolism,APE)是由于血栓性栓子堵塞肺動脈及其分支而引起的以肺循環(huán)功能和呼吸障礙為主的臨床和病理生理綜合征。APE 是臨床常見的心肺血管系統(tǒng)疾病,具有較高的致死率,其臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變,常規(guī)檢查缺乏特異性,容易漏診、誤診[1]。目前診斷主要依賴計算機(jī)斷層掃描術(shù)肺動脈造影(computed tomographic pulmonary angiography,CTPA),肺通氣/血流灌 注(pulmonary perfusion/ventilation,V/Q) 及V/Q 單電子發(fā)射電子計算機(jī)體層攝影 (single photon emission computed tomography,SPECT)、肺動脈造影等影像學(xué)檢查。但上述檢查存在無法床旁操作、有輻射、對比劑過敏或腎功能衰竭患者不易行CT 檢查、費用高、影像解讀差異等不足,臨床應(yīng)用受到限制,能否通過生物學(xué)標(biāo)志物快速對APE 進(jìn)行診斷和病情判斷成為臨床關(guān)注的關(guān)鍵問題。血液生物標(biāo)志物在臨床廣泛使用,并展現(xiàn)出良好的診斷價值和使用前景,本文就APE 診斷相關(guān)生物標(biāo)志物的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

    血栓標(biāo)志物

    一、D-二聚體

    D-二聚體是繼發(fā)性纖維蛋白溶解特有的代謝物,是體內(nèi)血栓形成的生物標(biāo)志物。APE 同時激活凝血系統(tǒng)和纖維蛋白溶解系統(tǒng),交聯(lián)纖維蛋白降解產(chǎn)物D-二聚體水平升高,可作為APE 的生物標(biāo)志物。D-二聚體水平隨年齡增長而增加,且升高常見于腫瘤、炎癥或嚴(yán)重感染、妊娠等多種情況,特異度不高。然而,D-二聚體有極高的陰性預(yù)測價值,臨床上主要用于排除血流動力學(xué)穩(wěn)定的中低可能性疑似APE 患者的診斷。在急診疑似肺栓塞患者中,酶聯(lián)免疫吸附測定試驗陰性的D-二聚體結(jié)果聯(lián)合臨床可能性評估,能排除30%非APE 患者。D-二聚體診斷的特異度與年齡呈負(fù)相關(guān),年齡>80 歲,D-二聚體診斷特異度降低約10%,隨年齡調(diào)整的D-二聚體臨界值可提高診斷的特異度。目前,年齡校正后的D-二聚體臨界值作為APE 的篩查方法已納入2019 年歐洲心臟病學(xué)會APE 診治指南中[2]。具體方法為:根據(jù)年齡選擇臨界值,年齡≤50 歲疑似APE 患者,取D-二聚體<500 μg/L 作為臨界標(biāo)準(zhǔn);年齡>50 歲的患者,采用年齡(歲)×10(μg/L)作為D-二聚體的臨界標(biāo)準(zhǔn)。完善D-二聚體檢查可在疑診APE患者中有效篩除非APE 患者,減少過度檢查和避免醫(yī)療資源浪費,提高診斷效能。

    二、新型血漿信號肽-CUB-表皮生長因子樣結(jié)構(gòu)域包含蛋 白1 (signal peptide-complement C1r/C1s,Uegf,and bone morphogenetic protein 1-epidermal growth factor domain-containing protein 1,SCUBE1)

    SCUBE1 是血小板內(nèi)皮分泌的一種異常蛋白,在血小板內(nèi)高表達(dá),儲存在未被激活的血小板α 顆粒,當(dāng)血小板被凝血酶激活后,SCUBE1 分子改變其分布位置,轉(zhuǎn)移到血小板表面,然后水解成小分子可溶性顆粒,參與血栓形成過程中血小板的凝集。已證明SCUBE1 在心腦血管疾病(冠狀動脈綜合征、缺血性卒中)中扮演重要角色[3],而在急性血栓性疾病中,血漿中SCUBE1 可作為血小板活化的生物標(biāo)志物。程彎彎等[4]的一項病例對照研究發(fā)現(xiàn),APE 組的血漿SCUBE1[(11.37±3.14) mg/L][(11.37±3.14) ng/mL]明顯高于健康對照組[(7.51±2.17) mg/L],SCUBE1 診斷APE 的受試者操作特征曲線(receiver operator characteristic curve,ROC 曲線)下面積(area under the curve,AUC) 為0.845 [95%置信區(qū)間(confidence interval,CI):0.714~0.931],最佳臨界值為8.09 mg/L,此時SCUBE1 診斷APE 的靈敏度為87.10%,特異度為68.42%。在崔波等[5]的一項病例對照研究中,APE 患者血漿SCUBE1 水平明顯高于對照組(t=5.863,P=0.037),缺血修飾白蛋白(ischemia-modified albumin,IMA)、SCUBE1 指標(biāo)單獨及聯(lián)合應(yīng)用診段APE 的ROC 曲線AUC 分別為0.796、0.839和0.888,提示血清IMA 與血漿SCUBE1 的聯(lián)合檢測對APE 的診斷優(yōu)于單一指標(biāo)檢測。可見血漿SCUBE1 用于診斷APE 有一定的臨床價值。

    三、平均血小板體積(mean platelet volume,MPV)

    血小板的生理功能主要參與止血和血栓形成,促凝塊收縮,收縮與修復(fù)血管,同時參與炎癥反應(yīng),MPV 反映血小板活性,血小板體積增大,代謝及酶活性增高,血小板活性增高,血栓形成率更高。近年研究認(rèn)為MPV 可作為APE 的預(yù)測因子。張志忠等[6]的一項病例對照研究發(fā)現(xiàn)MPV 是合并肺栓塞的深靜脈血栓形成 (deep venous thrombosis,DVT)患者的獨立危險因素[優(yōu)勢比(odds ratio,OR)=22.18,95%CI:9.36~53.16,P<0.01],如果DVT 患者M(jìn)PV>9.15 fL 則提示患者存在肺栓塞可能,ROC 曲線AUC 為0.91,靈敏度、特異度、陽性和陰性預(yù)測值分別為85%、81%、76%和60%。而FARAH 等[7]的一項327 例患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn),在急性靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism,VTE)組中MPV明顯高于對照組,MPV 的臨界值為8.6 時預(yù)測急性VTE 的ROC 曲 線AUC 為0.61 (0.53~0.68),P=0.014,靈敏度 為52%,特異度為67%。表明MPV 是APE 的重要預(yù)測因子。

    四、微RNA(micro RNA,miRNA)

    miRNA 是一類參與調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄后基因表達(dá)的非編碼RNA,血液中miRNA 將信息傳遞到不同的組織器官,是許多疾病的循環(huán)標(biāo)志物。大量研究提示,miRNA 可用于肺栓塞的診斷,雖其類型說法不一,但2016 年一項包含不同類型miRNA(miR-134、miR-28-3p、miR-1233、miR-27a)、涵蓋254 例研究對象的薈萃分析提示,miRNA 可用于肺栓塞的診斷,靈敏度可達(dá)83%,特異度為85%,陽性預(yù)測值5.4,陰性預(yù)測值0.20,AUC 0.90[8]。崔玲[9]在APE 大鼠模型的研究中發(fā)現(xiàn),循環(huán)血miR-195 在大鼠模型體內(nèi)24 h 呈現(xiàn)先升高后降低的動態(tài)模式AUC 為0.956,當(dāng)miR-195 相對表達(dá)量為1.706 時,對APE 動物模型診斷的特異度為100%,靈敏度為80%,證實miR-195 對APE 的診斷價值。王亞平等[10]在檢測miR-134表達(dá)水平的過程中,發(fā)現(xiàn)APE 組的血漿miR-134 水平明顯高于健康組,使用ROC 曲線分析診斷價值并與D-二聚體相比較,發(fā)現(xiàn)兩者對APE 均具有診斷價值,但特異度miR-134高于D-二聚體(分別為71.41%和66.7%)。Zhou 等[11]的研究指出,血漿miR-28-3p 在APE 患者中的水平與正常人有顯著差異,當(dāng)miR-28-3p 相對表達(dá)量為1.66 時,診斷APE 的AUC 為0.792,特異度為83%,靈敏度為62%。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)miR-1233 可能是診斷APE 靈敏度和特異度較高的生物標(biāo)志物,能鑒別APE 和非ST 段抬高型心肌梗死,且不受冠心病的干擾,靈敏度為90%,特異度為92%,但還需臨床大樣本驗證[12]。miR-27a/b 也是潛在的APE 診斷生物標(biāo)志物,通過實時定量反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng) (real-time quantitative reverse transcription polymerase chain reaction,qRT-PCR) 技術(shù)檢測發(fā)現(xiàn)血漿miR-27a、miR-27b 在APE 患者中均顯著升高,具有高靈敏度和特異度[13]。Xiang 等[14]總結(jié)了miR-1233、miR-134、miR-145、miR-483-3p、miR-582、miR-532 和miR-195作為VTE 生物標(biāo)志物的潛力,其中對miR-134 的研究最廣泛、最可靠。綜上所述,miRNA 用于肺栓塞的診斷有明確價值,但仍需要大樣本的系統(tǒng)研究,以探索具體類型及使用方法。

    心臟生物標(biāo)志物

    APE 時肺動脈阻塞,肺動脈壓升高,右心室壓力負(fù)荷增大,心肌細(xì)胞受損,血流動力學(xué)改變,導(dǎo)致一系列生物標(biāo)志物的升高。心臟生物標(biāo)志物針對APE 繼發(fā)心肌損傷敏感,可用于APE 早期診斷和排除。

    一、心臟脂肪酸結(jié)合蛋白 (heart-type fatty acid binding protein,H-FABP)

    H-FABP 是心臟中富含的一種新型小胞漿蛋白,通常在細(xì)胞胞漿內(nèi),當(dāng)心肌細(xì)胞受到損害時,大量H-FABP 釋放到血液,濃度明顯升高[15]。半小時即可在外周血中檢測出低微濃度H-FABP,6 h 后H-FABP 達(dá)峰值,可作為心肌缺血或損傷的早期標(biāo)志物[16]。近年研究發(fā)現(xiàn),在APE 患者中,右心室后負(fù)荷加重和心肌損傷也會釋放H-FABP。黃遠(yuǎn)東等[17]研究發(fā)現(xiàn)APE 患者血清H-FABP 水平顯著高于非APE 對照組(t=10.979,P<0.05),H-FABP 診斷APE 的臨界值取7.06 mg/L時,特異度為84.37%,靈敏度為70.04%,具有重要的早期診斷價值。Qian 等[18]的研究發(fā)現(xiàn)高水平血漿H-FABP 確診肺栓塞陽性率要高于心肌肌鈣蛋白I (cardiac troponin,cTNI)(75.4%比40.6%)。此外,越來越多的學(xué)者研究H-FABP 在APE 患者預(yù)后評估及風(fēng)險分層中的價值[19]。H-FABP 是公認(rèn)的早期、敏感、特異心肌損傷指標(biāo),也是診斷APE 有前景的新型心臟生物標(biāo)志物。

    二、IMA

    白蛋白隨血液循環(huán)流經(jīng)缺血組織后,改變了原有的白蛋白氨基末端序列,造成其與金屬離子結(jié)合能力下降,這種受損后的人血清白蛋白稱之為IMA[20]。IMA 可反映出患者心肌和肺部缺血、缺氧程度,以及由此而引發(fā)的一系列炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)對機(jī)體破壞程度,可作為APE 的診斷標(biāo)志物。王銘建[21]的一項研究指出肺栓塞患者血清IMA 水平顯著高于非肺栓塞患者,且IMA 水平隨著肺栓塞危險程度升高而升高,是檢測肺栓塞有價值的重要指標(biāo)。在崔波等[5]的病例對照研究中,APE 組患者血清IMA 水平高于健康對照組 (t=7.562,P=0.029),研究中評價標(biāo)準(zhǔn)以IMA≥63.30 U/mL 為陽性,單獨診斷APE 的靈敏度和特異度分別為66.92%和77.08%。由此可見,IMA 反映APE 發(fā)生、發(fā)展過程中應(yīng)激氧化水平,可作為標(biāo)志物用于APE 診斷。

    炎癥相關(guān)生物標(biāo)志物

    多項研究發(fā)現(xiàn)肺栓塞的發(fā)生與炎癥有密切關(guān)系,炎癥因子伴隨肺栓塞發(fā)生、發(fā)展貫穿整個疾病過程。近年來,炎癥標(biāo)志物在APE 診斷中的作用越來越受到重視。

    一、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-lymphocyte ratio,NLR)

    NLR 反映中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞之間的平衡狀態(tài),是一種新的炎癥標(biāo)志物,機(jī)體炎性反應(yīng)可促使中性粒細(xì)胞迅速增加,而淋巴細(xì)胞迅速凋亡,導(dǎo)致NLR 升高。近年來,NLR逐漸被用于心血管、癌癥等疾病的嚴(yán)重程度評估及預(yù)后監(jiān)測。同時,越來越多學(xué)者研究探討NLR 在APE 中的診斷價值。FARAH 等[7]的研究發(fā)現(xiàn),急性VTE 組中NLR 值明顯高于對照組,對NLR 進(jìn)行了預(yù)測急性VTE 的ROC 曲線分析,當(dāng)NLR 的臨界值為5.3 mg/L 時,AUC 為0.67 (0.60~0.75),P<0.001,靈敏度為69%,特異度為57%。而在黃遠(yuǎn)東等[17]的研究中發(fā)現(xiàn),NLR 診斷APE 的臨界值取7.81 mg/L 時,特異度為100%,靈敏度為72.34%。NLR 具有早期診斷APE 的價值,其具體應(yīng)用有待大樣本的臨床病例研究。

    二、紅細(xì)胞體積分布寬度(red cell distribution width,RDW)

    RDW 是反映紅細(xì)胞大小差異性的一項參數(shù),即紅細(xì)胞體積的離散程度。近期研究發(fā)現(xiàn),RDW 與慢性心力衰竭、肺動脈高壓、心肌梗死等疾病密切相關(guān),目前認(rèn)為可能是參與靜脈血栓形成的炎癥因子,同時影響了RDW,故RDW 增高被認(rèn)為是炎癥前狀態(tài)的標(biāo)志物。Celik 等[22]發(fā)現(xiàn),肺栓塞組患者RDW 水平明顯高于非肺栓塞患者,RDW>18.9%預(yù)測肺栓塞的靈敏度為20.7%,特異度為93.4%,可作為診斷疑似肺栓塞患者的一項有效指標(biāo)。但RDW 還受卒中、急性冠狀動脈綜合征等疾病的影響,故其特異度不高。但RDW 的檢測簡便快速,費用低廉,大量研究提示RDW 對APE 患者仍具有較高臨床應(yīng)用價值,值得臨床重視和推廣。

    三、白介素(interleukin,IL)和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)

    IL 是重要的炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)因子,一般可分為促炎細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子兩類,前者包括IL-1β、IL-6、IL-8 等,主要引起組織損傷,刺激繼發(fā)性炎性介質(zhì)的釋放;后者包含IL-4、IL-10、IL-13 等,可平衡前者的損傷效應(yīng),抑制其產(chǎn)生。TNF-α 主要在脂多糖的誘導(dǎo)下由激活的單核巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等產(chǎn)生,是急性肺損傷的早期促炎物。邵紅霞等[23]的APE 兔模型研究顯示,TNF-α 在APE 兔模型的右心表達(dá)升高,較對照組差異有統(tǒng)計意義,同時經(jīng)過免疫組織化學(xué)證實,模型組可見明顯心肌炎性細(xì)胞浸潤,空泡變性及灶性梗死,說明肺栓塞模型組出現(xiàn)了心肌損害,而隨著心肌損害加重,TNF-α 表達(dá)也升高。提示血清TNF-α 可能參與了APE 的病理生理過程,為APE 的臨床診斷提供參考指標(biāo)。段亞敏等[24]通過60 例APE 患者的病例對照研究發(fā)現(xiàn),APE 組患者血漿TNF-α 水平明顯高于對照組,與其他細(xì)胞因子比較,TNF-α 增幅最大,提示TNF-α 在APE 發(fā)生中起關(guān)鍵作用,對肺損傷的提示作用較敏感,可成為APE 的診斷指標(biāo)。研究還顯示,APE 患者IL-1β 水平較對照組明顯增高,溶栓治療6 h 后血漿IL-6 水平明顯下降,提示IL-1β、IL-6 是反映APE 早期炎癥狀態(tài)的指標(biāo)。有關(guān)IL 和TNF 用于APE 診斷還需大量臨床研究支持。

    四、正五聚蛋白3(pentraxin 3,PTX3)

    PTX 3 是近年新發(fā)現(xiàn)的一種急性炎癥反應(yīng)蛋白,由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的炎性細(xì)胞因子調(diào)節(jié)生成,參與各種心血管疾病發(fā)病機(jī)制中的炎性反應(yīng)過程。當(dāng)APE 發(fā)生后,在極短的時間內(nèi)巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞等趨化聚集、活化,釋放各種炎性細(xì)胞因子,PTX3 濃度升高。有研究顯示PTX3 對APE 的早期檢測較C 反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)和腦鈉肽(brain natriuretic peptide,BNP)更具敏感性,BNP 和CRP水平與肺部動脈血流有密切關(guān)系,而PTX3 可以檢測出APE早期階段肺部血流動力正常的患者,且肺動脈高壓的APE患者血清PTX3 顯著高于肺動脈壓力正常組,有助于早期識別肺動脈高壓的APE 患者[25]。提示PTX3 可作為APE 診斷的早期預(yù)警指標(biāo),當(dāng)然還需要進(jìn)一步多中心、前瞻性、大樣本的研究證實這一結(jié)論。

    APE 診斷相關(guān)生物標(biāo)志物有良好診斷價值和應(yīng)用前景,目前研究主要集中在血栓、心臟和炎性標(biāo)志物方面,可用于APE 的預(yù)測 (MPV、RDW)、早期識別(H-FABP、NLR、IL、PTX3)、診斷(SCUBE1、miRNA、IMA、TNFα)和排除診斷(D-二聚體)。其中D-二聚體作為肺栓塞經(jīng)典標(biāo)志物,主要用于APE 排除診斷。MPV 反映血小板活性、RDW 是炎癥前狀態(tài)標(biāo)志物,均可預(yù)測APE;H-FABP 是心肌和肺部缺血、缺氧早期標(biāo)志物,NLR、IL、PTX3 參與APE 早期炎癥反應(yīng),均有助于早期識別APE;SCUBE1 是血小板活化標(biāo)志物,miRNA參與信息傳遞,IMA 反映心肌和肺部缺血缺氧,TNFα 是APE 早期促炎物,均有明確APE 診斷價值;但這些標(biāo)志物對于APE 診斷的臨床應(yīng)用還存在一定的局限性,目前還需要臨床大樣本試驗進(jìn)一步驗證相關(guān)結(jié)果。所以臨床上對于APE 的診斷和評估還需要結(jié)合臨床癥狀評分和影像學(xué)等檢查,以及可聯(lián)合使用多種生物學(xué)指標(biāo)以提高臨床使用價值和陽性檢出率,綜合分析得出最終結(jié)論。讓更多有價值的生物標(biāo)志物廣泛應(yīng)用于臨床APE 診斷,仍需更多臨床研究。

    猜你喜歡
    肺栓塞二聚體靈敏度
    危險度預(yù)測聯(lián)合肺栓塞排除標(biāo)準(zhǔn)對剖宮產(chǎn)術(shù)后肺栓塞的診斷價值
    導(dǎo)磁環(huán)對LVDT線性度和靈敏度的影響
    肺栓塞16例誤診分析
    地下水非穩(wěn)定流的靈敏度分析
    56例肺栓塞患者的心電圖分析
    D-二聚體和BNP與ACS近期不良心血管事件發(fā)生的關(guān)聯(lián)性
    顱面部動靜脈畸形治療中肺栓塞死亡1例
    穿甲爆破彈引信對薄弱目標(biāo)的靈敏度分析
    聯(lián)合檢測D-二聚體和CA153在乳腺癌診治中的臨床意義
    兩種試劑D-二聚體檢測值與纖維蛋白降解產(chǎn)物值的相關(guān)性研究
    国精品久久久久久国模美| 一级片'在线观看视频| 欧美精品一区二区免费开放| 久久午夜综合久久蜜桃| 一本大道久久a久久精品| 久久人人97超碰香蕉20202| 久久精品国产亚洲av香蕉五月 | 午夜视频精品福利| 999精品在线视频| 国产精品一二三区在线看| 国产亚洲av高清不卡| 女性被躁到高潮视频| av免费在线观看网站| av免费在线观看网站| 亚洲熟女毛片儿| 天堂俺去俺来也www色官网| 国产在视频线精品| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久 | a级毛片黄视频| av免费在线观看网站| 老熟女久久久| 岛国毛片在线播放| 十八禁网站网址无遮挡| av视频免费观看在线观看| 少妇 在线观看| 亚洲精品在线美女| 黄色 视频免费看| 亚洲色图综合在线观看| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 高清欧美精品videossex| 午夜福利乱码中文字幕| 午夜激情久久久久久久| 老司机午夜福利在线观看视频 | 精品人妻1区二区| 久久久国产欧美日韩av| 亚洲成人免费av在线播放| 国产一卡二卡三卡精品| 青草久久国产| 亚洲 欧美一区二区三区| 亚洲精品国产区一区二| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 69精品国产乱码久久久| 国产成人a∨麻豆精品| 亚洲精品国产av蜜桃| 国产伦理片在线播放av一区| 亚洲av国产av综合av卡| 一级毛片女人18水好多| 丝瓜视频免费看黄片| av有码第一页| 99热网站在线观看| 国产精品熟女久久久久浪| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 国产有黄有色有爽视频| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 色老头精品视频在线观看| 免费少妇av软件| 成年美女黄网站色视频大全免费| 欧美中文综合在线视频| 亚洲成人免费电影在线观看| 日韩三级视频一区二区三区| 精品久久久久久电影网| 搡老熟女国产l中国老女人| av线在线观看网站| 中文字幕人妻丝袜制服| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 色老头精品视频在线观看| avwww免费| 伊人亚洲综合成人网| 法律面前人人平等表现在哪些方面 | 国产亚洲一区二区精品| 十八禁高潮呻吟视频| 亚洲少妇的诱惑av| 少妇被粗大的猛进出69影院| 日韩电影二区| 在线永久观看黄色视频| 日韩电影二区| 国产一区二区三区在线臀色熟女 | 日韩欧美免费精品| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 1024视频免费在线观看| 天堂8中文在线网| 婷婷色av中文字幕| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 精品国产一区二区久久| 免费日韩欧美在线观看| 欧美黑人精品巨大| a在线观看视频网站| 久久热在线av| 老熟女久久久| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 精品少妇久久久久久888优播| 黄色 视频免费看| 国产精品九九99| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 高清欧美精品videossex| 久久狼人影院| 青草久久国产| 欧美乱码精品一区二区三区| 日本91视频免费播放| 欧美xxⅹ黑人| 91大片在线观看| 不卡一级毛片| 99精国产麻豆久久婷婷| 高清在线国产一区| 久久久久久人人人人人| 90打野战视频偷拍视频| 国产男女内射视频| 老司机靠b影院| 五月开心婷婷网| 日韩制服骚丝袜av| 九色亚洲精品在线播放| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 亚洲,欧美精品.| 最近最新免费中文字幕在线| 久久综合国产亚洲精品| 新久久久久国产一级毛片| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 超碰成人久久| 亚洲男人天堂网一区| 99香蕉大伊视频| 亚洲国产欧美网| 极品少妇高潮喷水抽搐| 亚洲av欧美aⅴ国产| 一级毛片电影观看| 在线亚洲精品国产二区图片欧美| 在线看a的网站| 高清在线国产一区| 嫩草影视91久久| 久久人妻熟女aⅴ| 国产精品免费大片| 男人舔女人的私密视频| 宅男免费午夜| 久久久国产精品麻豆| 成人免费观看视频高清| 99国产精品一区二区蜜桃av | 97精品久久久久久久久久精品| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 免费黄频网站在线观看国产| 日本五十路高清| 国产日韩欧美亚洲二区| 久久久久精品人妻al黑| 亚洲av欧美aⅴ国产| 亚洲国产av影院在线观看| 两个人看的免费小视频| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 亚洲 欧美一区二区三区| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 日韩制服丝袜自拍偷拍| 亚洲国产成人一精品久久久| 男女免费视频国产| 国产精品二区激情视频| 亚洲精品中文字幕一二三四区 | 男人添女人高潮全过程视频| 亚洲伊人色综图| 高清视频免费观看一区二区| 首页视频小说图片口味搜索| 动漫黄色视频在线观看| 男女免费视频国产| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 国产精品久久久av美女十八| 久久久国产成人免费| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 欧美变态另类bdsm刘玥| 国产麻豆69| 五月天丁香电影| 亚洲国产精品999| 人人妻人人澡人人看| 午夜福利影视在线免费观看| 99国产精品免费福利视频| 日本vs欧美在线观看视频| 国产精品久久久久久精品电影小说| 亚洲av美国av| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 亚洲三区欧美一区| 91成年电影在线观看| 国产激情久久老熟女| 久久久精品区二区三区| 香蕉丝袜av| 法律面前人人平等表现在哪些方面 | 男女之事视频高清在线观看| 啦啦啦中文免费视频观看日本| av在线老鸭窝| 欧美日韩一级在线毛片| 超碰成人久久| 日本黄色日本黄色录像| 亚洲精品乱久久久久久| 18禁观看日本| 国产成人影院久久av| 日日爽夜夜爽网站| 亚洲精品一二三| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 一本一本久久a久久精品综合妖精| 99久久精品国产亚洲精品| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 国产伦人伦偷精品视频| 久久综合国产亚洲精品| 一区二区日韩欧美中文字幕| e午夜精品久久久久久久| 久久久久国产精品人妻一区二区| 国产伦人伦偷精品视频| 99国产精品99久久久久| 亚洲男人天堂网一区| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 韩国高清视频一区二区三区| 亚洲七黄色美女视频| 91老司机精品| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 99国产精品一区二区蜜桃av | 极品少妇高潮喷水抽搐| 国产精品.久久久| 中国美女看黄片| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 天堂8中文在线网| 欧美 日韩 精品 国产| 少妇被粗大的猛进出69影院| 永久免费av网站大全| 一区二区三区精品91| 日本vs欧美在线观看视频| 亚洲 欧美一区二区三区| 99久久人妻综合| 男女边摸边吃奶| 亚洲成人手机| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 国产97色在线日韩免费| 欧美 日韩 精品 国产| cao死你这个sao货| 一本综合久久免费| 国产精品九九99| 欧美少妇被猛烈插入视频| 乱人伦中国视频| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 久久久久精品人妻al黑| 午夜久久久在线观看| 好男人电影高清在线观看| 一级,二级,三级黄色视频| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 国产伦理片在线播放av一区| 大片电影免费在线观看免费| 日韩制服丝袜自拍偷拍| 久久香蕉激情| 另类精品久久| 亚洲精品自拍成人| 国产亚洲精品一区二区www | 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 丝袜喷水一区| 久久这里只有精品19| 一边摸一边做爽爽视频免费| 母亲3免费完整高清在线观看| 美女福利国产在线| 深夜精品福利| 法律面前人人平等表现在哪些方面 | 午夜福利在线观看吧| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 午夜免费观看性视频| 极品人妻少妇av视频| 亚洲精品在线美女| 精品福利永久在线观看| av电影中文网址| 久久久久精品人妻al黑| 黄片播放在线免费| 久久天堂一区二区三区四区| 亚洲国产中文字幕在线视频| 无遮挡黄片免费观看| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| av免费在线观看网站| 91av网站免费观看| 天天躁日日躁夜夜躁夜夜| 在线精品无人区一区二区三| 丰满迷人的少妇在线观看| 久久狼人影院| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 另类精品久久| 色精品久久人妻99蜜桃| 97人妻天天添夜夜摸| 国产男女超爽视频在线观看| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 久久av网站| www.精华液| 一个人免费看片子| 欧美日韩成人在线一区二区| 久久影院123| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 两个人免费观看高清视频| 桃红色精品国产亚洲av| 国产片内射在线| 久久人人爽人人片av| 欧美黑人欧美精品刺激| 麻豆国产av国片精品| 精品少妇内射三级| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 中文字幕人妻熟女乱码| 激情视频va一区二区三区| 久久人妻熟女aⅴ| 大片免费播放器 马上看| 亚洲第一青青草原| 国产国语露脸激情在线看| 一本大道久久a久久精品| 久久亚洲精品不卡| 久久性视频一级片| 精品少妇久久久久久888优播| 嫩草影视91久久| 国产欧美日韩精品亚洲av| 操出白浆在线播放| 一本综合久久免费| 两个人免费观看高清视频| 成人手机av| 大片免费播放器 马上看| 精品一品国产午夜福利视频| 国产av又大| 又黄又粗又硬又大视频| 午夜福利,免费看| 黑人猛操日本美女一级片| 国产真人三级小视频在线观看| av片东京热男人的天堂| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 日本av免费视频播放| 少妇 在线观看| 交换朋友夫妻互换小说| 欧美日韩av久久| 亚洲精品中文字幕一二三四区 | 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 制服诱惑二区| 成人av一区二区三区在线看 | 嫩草影视91久久| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 亚洲中文字幕日韩| 国产精品久久久久久人妻精品电影 | 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 亚洲av电影在线观看一区二区三区| av欧美777| 欧美一级毛片孕妇| 青春草视频在线免费观看| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 亚洲少妇的诱惑av| 成人国语在线视频| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 人妻久久中文字幕网| 亚洲欧美色中文字幕在线| 国产97色在线日韩免费| 亚洲欧美色中文字幕在线| 成人国语在线视频| 欧美av亚洲av综合av国产av| 婷婷丁香在线五月| avwww免费| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看 | av一本久久久久| 久久狼人影院| 人妻久久中文字幕网| 亚洲第一av免费看| 精品久久蜜臀av无| 国产日韩欧美在线精品| 在线av久久热| 国产日韩欧美在线精品| 国产激情久久老熟女| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 亚洲伊人久久精品综合| 亚洲成人免费av在线播放| 亚洲av男天堂| 丝袜喷水一区| 2018国产大陆天天弄谢| 亚洲国产看品久久| 法律面前人人平等表现在哪些方面 | 18禁黄网站禁片午夜丰满| 久久久久久久大尺度免费视频| 亚洲天堂av无毛| 欧美亚洲日本最大视频资源| 欧美日韩福利视频一区二区| 自线自在国产av| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 国产深夜福利视频在线观看| 三级毛片av免费| 91字幕亚洲| 超色免费av| 欧美人与性动交α欧美软件| 宅男免费午夜| 成人国产av品久久久| 国产亚洲精品一区二区www | 一级毛片精品| 午夜福利视频在线观看免费| 日韩人妻精品一区2区三区| 国精品久久久久久国模美| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 亚洲美女黄色视频免费看| 不卡av一区二区三区| 国产欧美亚洲国产| 免费av中文字幕在线| 亚洲少妇的诱惑av| 后天国语完整版免费观看| 热99国产精品久久久久久7| 久久久国产精品麻豆| 亚洲av成人一区二区三| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久 | 亚洲自偷自拍图片 自拍| 日本a在线网址| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 亚洲一码二码三码区别大吗| 一区二区三区乱码不卡18| 亚洲久久久国产精品| 精品一区二区三区av网在线观看 | 午夜福利免费观看在线| av电影中文网址| 狠狠狠狠99中文字幕| 欧美日韩av久久| 又大又爽又粗| 久久久久久人人人人人| 夜夜夜夜夜久久久久| 国产又爽黄色视频| 伦理电影免费视频| 在线天堂中文资源库| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 男女床上黄色一级片免费看| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 日韩视频一区二区在线观看| 女性被躁到高潮视频| 男女边摸边吃奶| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 久久久久久久国产电影| 在线av久久热| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 国产精品欧美亚洲77777| 18禁国产床啪视频网站| 黄色毛片三级朝国网站| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 水蜜桃什么品种好| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 纯流量卡能插随身wifi吗| 色婷婷av一区二区三区视频| 男人添女人高潮全过程视频| 两个人看的免费小视频| 午夜福利免费观看在线| 岛国在线观看网站| 久久精品亚洲av国产电影网| 婷婷成人精品国产| 夜夜夜夜夜久久久久| 精品国产一区二区三区四区第35| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 久久久水蜜桃国产精品网| netflix在线观看网站| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 欧美日韩精品网址| 久久性视频一级片| 亚洲精品一区蜜桃| 欧美中文综合在线视频| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 亚洲国产欧美网| 在线看a的网站| 亚洲欧美激情在线| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 国产xxxxx性猛交| 久久ye,这里只有精品| 日本黄色日本黄色录像| 亚洲专区字幕在线| 这个男人来自地球电影免费观看| 国产国语露脸激情在线看| 精品久久久精品久久久| 欧美激情极品国产一区二区三区| 伦理电影免费视频| 精品一区二区三卡| 一本色道久久久久久精品综合| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| av又黄又爽大尺度在线免费看| 国产精品国产av在线观看| 日日夜夜操网爽| 香蕉丝袜av| 亚洲专区国产一区二区| a级毛片在线看网站| 美女国产高潮福利片在线看| 国产一区二区三区在线臀色熟女 | 国产老妇伦熟女老妇高清| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 国产一区二区 视频在线| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 色综合欧美亚洲国产小说| 日本91视频免费播放| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 国产精品二区激情视频| 91九色精品人成在线观看| 日韩人妻精品一区2区三区| 老司机靠b影院| 成人国语在线视频| 黄片小视频在线播放| 丝袜美足系列| 亚洲精华国产精华精| 国产高清视频在线播放一区 | 欧美激情 高清一区二区三区| 在线观看免费高清a一片| 在线看a的网站| 久久久久久免费高清国产稀缺| 日韩制服骚丝袜av| 欧美变态另类bdsm刘玥| 99国产精品99久久久久| av网站免费在线观看视频| 国产一级毛片在线| 狂野欧美激情性xxxx| 亚洲国产精品999| 精品国产国语对白av| 久久免费观看电影| 自线自在国产av| 美女扒开内裤让男人捅视频| 国产欧美亚洲国产| a级毛片黄视频| 久久久国产成人免费| 搡老岳熟女国产| 人人澡人人妻人| 亚洲九九香蕉| 国产精品国产三级国产专区5o| 国产一区二区在线观看av| 考比视频在线观看| 亚洲av片天天在线观看| 亚洲av国产av综合av卡| av天堂在线播放| 精品一区在线观看国产| 国产三级黄色录像| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 国产熟女午夜一区二区三区| 国产在线观看jvid| 精品少妇久久久久久888优播| 男女之事视频高清在线观看| 亚洲精品国产区一区二| 91麻豆av在线| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 99国产精品一区二区三区| 欧美成狂野欧美在线观看| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 我的亚洲天堂| 最近最新中文字幕大全免费视频| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 高清av免费在线| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 国产精品久久久久久精品电影小说| 99精品久久久久人妻精品| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 久久久久久久精品精品| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 少妇粗大呻吟视频| 久久久久国产一级毛片高清牌| 99精品欧美一区二区三区四区| 我要看黄色一级片免费的| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 波多野结衣av一区二区av| 91老司机精品| 亚洲一码二码三码区别大吗| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 欧美另类亚洲清纯唯美| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 日韩 亚洲 欧美在线| 亚洲国产av影院在线观看| 久久天堂一区二区三区四区| 国产亚洲精品一区二区www | 国产黄色免费在线视频| 国产野战对白在线观看| 精品一区二区三区av网在线观看 | 香蕉国产在线看| 啦啦啦免费观看视频1| 免费在线观看日本一区| 啪啪无遮挡十八禁网站| 亚洲伊人色综图| 久久国产精品人妻蜜桃| 性色av乱码一区二区三区2| 不卡一级毛片| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 国产免费现黄频在线看| 午夜两性在线视频| 精品久久蜜臀av无| 美女高潮到喷水免费观看| 欧美精品亚洲一区二区| 视频区图区小说| 国产精品久久久人人做人人爽| 搡老熟女国产l中国老女人| 免费人妻精品一区二区三区视频| 欧美av亚洲av综合av国产av| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 电影成人av| 十八禁高潮呻吟视频| 91老司机精品| 啪啪无遮挡十八禁网站| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 久久影院123| 国产免费福利视频在线观看| 成年av动漫网址| 青春草亚洲视频在线观看| 性色av乱码一区二区三区2| 纯流量卡能插随身wifi吗| 国产片内射在线| 五月开心婷婷网| 无限看片的www在线观看| 99国产精品一区二区蜜桃av | 国产97色在线日韩免费| 欧美变态另类bdsm刘玥| 人人澡人人妻人| 啦啦啦 在线观看视频| 亚洲av成人一区二区三| 男女下面插进去视频免费观看| 国产视频一区二区在线看| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 男人舔女人的私密视频| 国产成人欧美在线观看 | 国产免费视频播放在线视频| 久久女婷五月综合色啪小说| 亚洲精品国产av成人精品| 母亲3免费完整高清在线观看| 亚洲熟女毛片儿| 亚洲人成电影免费在线| 免费黄频网站在线观看国产| 国产成人啪精品午夜网站| 热99久久久久精品小说推荐| 黄色怎么调成土黄色| 国产xxxxx性猛交| 国产精品免费大片|