補(bǔ)腎活血方聯(lián)合子午流注納支法穴位敷貼對(duì)輕度認(rèn)知功能障礙患者事件相關(guān)電位P300的影響

李鳴，陳延，譚子虎

1.湖北省中醫(yī)院，湖北 武漢430061； 2.湖北省中醫(yī)藥研究院，湖北 武漢 430074；3.湖北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，湖北 武漢 430015

輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment，MCI)是指記憶力或其他認(rèn)知功能進(jìn)行性減退，但不影響日常生活能力，且未達(dá)到癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)。MCI經(jīng)常保持在一個(gè)輕微的水平，但它也可以“進(jìn)一步”發(fā)展成為阿爾茨海默癥(俗稱老年癡呆)[1]。MCI是老年癡呆的前驅(qū)階段，每年有10%～15%的患者發(fā)展為癡呆[2]。因此，早期對(duì)MCI干預(yù)，使患者恢復(fù)到正常狀態(tài)對(duì)預(yù)防癡呆有重要意義。

睡眠是生物進(jìn)化過程中最基本的生命過程，睡眠與覺醒是生命現(xiàn)象的規(guī)律性變化。較高的睡眠質(zhì)量不僅可以促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞功能恢復(fù)至正常，還可以增加神經(jīng)細(xì)胞之間的聯(lián)系[3]。研究發(fā)現(xiàn)，老年期睡眠時(shí)間減少是MCI發(fā)病的危險(xiǎn)因素，MCI及癡呆常伴有睡眠障礙。因此，改善MCI患者睡眠有助于改善其認(rèn)知及精神行為情況[4]。

MCI屬于中醫(yī)“健忘”等范疇，其發(fā)病與五臟功能失調(diào)有關(guān)，但多以腎為本。因本病多發(fā)于老年，人至年邁，臟腑功能損傷，陽(yáng)氣損耗以腎為最，腎精虧虛，則腦髓失養(yǎng)，神機(jī)失用；腎氣虛，則失于溫煦，寒濕內(nèi)生，氣虛推動(dòng)不利，瘀血內(nèi)阻，清竅失養(yǎng)，故臨證治療須注重補(bǔ)腎固本，活血化瘀[5]。中醫(yī)貼敷技術(shù)是以中醫(yī)內(nèi)病外治為理論基礎(chǔ)，通過人體穴位貼敷的方式，讓藥效直達(dá)病灶、標(biāo)本兼治，是目前最安全、不良反應(yīng)最小、療效確切且不損傷胃腸道和肝臟的治療方法。根據(jù)子午流注理論，當(dāng)氣血流注于某穴位則該穴功能旺盛，此時(shí)刺激該穴能起到最佳刺激效應(yīng)[6]。補(bǔ)腎活血方為我科治療認(rèn)知障礙的自擬經(jīng)驗(yàn)方，在臨床應(yīng)用于治療MCI取得較好臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2018年8月1日到2019年10月20日湖北省中醫(yī)院老年病科、湖北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科MCI患者90例，按隨機(jī)數(shù)表法，以111比例入組，隨機(jī)分為對(duì)照組、中藥組、子午組。對(duì)照組30例，男14例，女16例；年齡(66.8±11.6)歲；中藥組30例，男17例，女13例；年齡(67.6±12.3)歲；子午組30例，男14例，女16例；年齡(64.9±10.7)歲。3組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2001年美國(guó)神經(jīng)學(xué)會(huì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分會(huì)的MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。①主訴記憶障礙，可被知情者證實(shí)；②有記憶損害的客觀證據(jù)；③總體認(rèn)知分級(jí)量表輕度異常；④一般認(rèn)知功能正常；⑤日常生活能力保持正常；⑥不夠癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)并排除任何可以導(dǎo)致腦功能紊亂的軀體和精神疾患。MCI中醫(yī)腎虛血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，主癥：智能減退，頭痛如刺，口唇爪甲青紫，倦怠思臥，腰膝酸軟；次癥：頭暈眼花，面色晦暗，少歡寡言，神情默默，肌膚干燥，躁動(dòng)不安，舌質(zhì)紫暗或有瘀斑瘀點(diǎn)，舌下脈絡(luò)紫暗。兼具2個(gè)主癥以上或1個(gè)主癥、2個(gè)次癥，綜合舌象、脈象可確診。

1.3 病例納入標(biāo)準(zhǔn)①符合MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合中醫(yī)腎虛血瘀證；③年齡45～75歲；④患者或家屬的知情同意[9-10]。

1.4 病例排除標(biāo)準(zhǔn)凡有以下情況者，即予排除：嚴(yán)重聽力視力障礙患者；腦血管疾病導(dǎo)致的認(rèn)知障礙；精神疾病患者；肝腎功能不全患者[11]。

1.5 治療方法對(duì)照組給予鹽酸多奈哌齊片[衛(wèi)材(中國(guó))藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050978，每片5 mg]，每次5 mg，每天1次，口服。中藥組給予補(bǔ)腎活血方，方藥組成：山藥15 g，制何首烏12 g，熟地黃12 g，黨參15，麩炒白術(shù)12 g，茯苓12 g，白芍10 g，當(dāng)歸10 g，川芎10 g，丹參15 g，巴戟天10 g，遠(yuǎn)志12 g，石菖蒲10 g，枸杞子12 g，五味子6 g(購(gòu)自湖北天濟(jì)中藥飲片有限公司)。上藥由湖北省中醫(yī)院制劑中心制備，加水煎煮，濃縮成400 mL裝袋，每袋200 mL，每次1袋，每日2次。飯前口服。子午組在中藥組治療基礎(chǔ)上加用穴位敷貼治療，選用本科室自擬藥方，由醫(yī)院藥劑科制成益智貼，運(yùn)用子午流注納支法藥貼于戌時(shí)(1900-2100)貼敷在內(nèi)關(guān)或神闕穴，每日1帖，每次貼敷6～8 h，穴位隔日交替使用。益智貼藥物組成：石菖蒲6 g，郁金 6 g，朱砂10 g，丹參15 g，琥珀12 g，酸棗仁12 g。以上6味藥研粉備用，用時(shí)取6 g藥粉以蜂蜜調(diào)膏，敷貼于內(nèi)關(guān)或神闕穴。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估(Montreal cognitive assessment，MoCA)量表評(píng)分記錄治療前后的MoCA量表評(píng)分，包括視空間和執(zhí)行能力、注意力和集中力、記憶和回憶能力、語(yǔ)言功能、命名、定向力及抽象思維能力，總分30分，≥26分認(rèn)知功能正常，<26分為認(rèn)知功能障礙。

1.6.2 中醫(yī)證候積分中醫(yī)證候積分參考腎虛血瘀中醫(yī)評(píng)分表[12]。

1.6.3 P300檢測(cè)應(yīng)用肌電-誘發(fā)電位儀聽覺oddball程序。記錄電極放于中央中線點(diǎn)，靶刺激頻率為2 kHz，隨機(jī)分布于非靶刺激中，靶刺激出現(xiàn)概率為20%，刺激強(qiáng)度為110 dB，濾波帶寬1～50 Hz，疊加30～50次。記錄到穩(wěn)定的P300后，測(cè)定刺激起始點(diǎn)至波峰頂點(diǎn)之間的時(shí)間為P300峰潛伏期，同時(shí)對(duì)靶刺激以按鍵方式計(jì)數(shù)。

1.7 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)參考中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)[8，13]。痊愈：癥狀基本緩解且證候積分減少≥95%；顯效：70%≤癥狀明顯改善且證候積分減少<95%；好轉(zhuǎn)：30%≤癥狀明顯改善且證候積分減少<70%；無(wú)效：主要癥狀無(wú)明顯改善且證候積分降低< 30%。

有效率=(痊愈+顯效+好轉(zhuǎn))/n×100%

2 結(jié)果

2.1 3組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較治療后，3組中醫(yī)證候積分均顯著降低(P<0.05)，中藥組、子午組中醫(yī)證候積分顯著低于同期對(duì)照組(P<0.05)，子午組中醫(yī)證候積分顯著低于同期中藥組(P<0.05)，見表1。

表1 3組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 分)

2.2 3組患者臨床療效比較子午組有效率為93.33%，高于中藥組的86.67%及對(duì)照組的76.67%，經(jīng)KruskalWallis檢驗(yàn)分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=11.34，P=0.003)，見表2。

表2 3組患者臨床療效比較 例

2.3 3組患者治療前后MoCA量表評(píng)分比較與本組治療前比較，對(duì)照組MoCA量表中記憶與回憶部分及總分升高(P<0.05)；中藥組視空間與執(zhí)行能力、命名、記憶與回憶、注意與集中、語(yǔ)言、定向力及總分均升高(P<0.05)；子午組各項(xiàng)指標(biāo)均升高，其中總分顯著升高(P<0.01)。治療后，中藥組視空間與執(zhí)行能力、記憶與回憶以及總分高于同期對(duì)照組(P<0.05)；子午組視空間與執(zhí)行能力、記憶與回憶、注意與集中、定向力以及總分顯著高于同期對(duì)照組(P<0.01、P<0.05、P<0.05、P<0.05、P<0.01)；子午組的視空間與執(zhí)行能力、記憶與回憶、注意與集中以及總分顯著高于中藥組(P<0.05、P<0.05、P<0.05、P<0.05)，見表3。

表3 3組患者治療前后MoCA量表評(píng)分比較 分)

2.4 3組患者治療前后P300潛伏期及波幅比較與治療前比較，治療后對(duì)照組頂區(qū)(Pz)潛伏期下降(P<0.05)；中藥組中央?yún)^(qū)(Cz)及Pz潛伏期均下降(P<0.05)，Cz、Pz波幅增加(P<0.05)；子午組Cz及Pz潛伏期顯著下降(P<0.01)，Cz、Pz波幅增加(P<0.05、P<0.01)。中藥組和子午組治療后的Cz、Pz潛伏期均低于對(duì)照組治療后(P<0.05)，子午組Cz、Pz波幅高于對(duì)照組治療后(P<0.05、P<0.05)。子午組治療后Cz、Pz潛伏期均低于中藥組治療后(P<0.05)，Pz波幅高于中藥組治療后(P<0.05)，見表4。

表4 3組患者治療前后P300潛伏期及波幅比較

3 討論

MCI被認(rèn)為是介于正常認(rèn)知老化和癡呆之間的一種中間狀態(tài)，屬于中醫(yī)學(xué)“健忘”“呆病”范疇，其病機(jī)以腎虛髓減為本，痰瘀內(nèi)阻為標(biāo)，臨床多以補(bǔ)腎填髓、活血化痰進(jìn)行治療?！澳X為髓海”“腦為元神之府”，腎精虧虛，腦髓不足，則元神失養(yǎng)，精神意識(shí)思維活動(dòng)障礙[14]。MCI多發(fā)于老年人，年老陽(yáng)氣消耗，陰氣虧虛，氣虛血瘀為其常見病理基礎(chǔ)，故對(duì)于老年MCI應(yīng)注重益氣活血[15-16]。本研究以補(bǔ)腎活血方聯(lián)合子午流注納支法穴位敷貼治療MCI，有效率為93.33%，優(yōu)于單純西藥治療及中藥治療，可有效降低患者中醫(yī)證候積分，改善視空間和執(zhí)行能力、注意力和集中力、記憶和回憶能力、語(yǔ)言功能、命名、定向力及抽象思維能力，提高M(jìn)oCA量表評(píng)分。

補(bǔ)腎活血方中黨參、茯苓、菖蒲、遠(yuǎn)志為開心散組成。唐代孫思邈在《備急千金要方》中指出，“開心散，主好忘方”，其具有治療健忘的作用。研究發(fā)現(xiàn)，其具有降低腦組織GABA和血清iNOS水平，提高腦組織ATP/AMP，改善腦組織能量供應(yīng)的作用，改善記憶[18]。方中巴戟天為補(bǔ)腎要藥，巴戟天低聚糖中的主要有效成分巴戟甲素，具有抗老年癡呆癥活性，與其提高抗氧化能力、激活腦能量代謝、改善膽堿能系統(tǒng)損傷和抑制大腦神經(jīng)元凋亡等有關(guān)[18]。方中制首烏通過升高乙酰膽堿水平，改善膽堿攝取，提高受損的膽堿能神經(jīng)功能，達(dá)到腦保護(hù)作用[19]。另外，丹參多酚酸具有降低海馬組織淀粉樣蛋白的表達(dá)及小膠質(zhì)細(xì)胞的密度，保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)，提高學(xué)習(xí)和記憶能力的作用[20]。

子午流注納支法穴位敷貼根據(jù)中醫(yī)天人合一整體觀，戌時(shí)是手厥陰心包經(jīng)最旺之時(shí)，在陽(yáng)氣由動(dòng)轉(zhuǎn)靜時(shí)，有助于發(fā)揮中藥養(yǎng)心安神益智的作用，從而取得更好的臨床療效。子午流注將時(shí)間因素、空間因素與生物節(jié)律性結(jié)合起來，有助于臨床因時(shí)治病[21]。研究發(fā)現(xiàn)，子午流注耳穴壓貼有助于改善失眠，對(duì)失眠的改善也有助于記憶的改善[22]。子午流注結(jié)合中藥治療癡呆，可有效促進(jìn)中藥的藥效發(fā)揮，改善認(rèn)知功能障礙[23]。

P300是檢測(cè)認(rèn)知功能的重要手段之一。P300測(cè)定不受文化水平限制，易合作，耗時(shí)短，對(duì)患者認(rèn)知功能進(jìn)行定量評(píng)價(jià)。現(xiàn)在有足夠的證據(jù)表明，P300的潛伏期和幅度在阿爾茨海默病中已改變。P300特征也受阿爾茨海默病藥物(膽堿能治療)的影響，P300的時(shí)間相關(guān)點(diǎn)位可能與信息編碼和記憶形成過程有關(guān)[24]。本研究發(fā)現(xiàn)，子午流注納支法穴位敷貼較中藥組或?qū)φ战M可進(jìn)一步降低Cz及Pz潛伏期，增加Pz波幅。研究發(fā)現(xiàn)，MCI患者的潛伏期明顯延遲于正常老人，并且P300潛伏期的Pz點(diǎn)改變可能有助于區(qū)分MCI和阿爾茨海默病[25]。

綜上所述，補(bǔ)腎活血方聯(lián)合子午流注納支法穴位敷貼治療MCI療效顯著，可進(jìn)一步改善MCI患者中醫(yī)證候積分及學(xué)習(xí)記憶能力，提高臨床療效，其作用機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。