特發(fā)性肺纖維化急性加重四例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

鄒麗君 ，范宇斌 ，蔣國(guó)良 ，孟婕

特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是臨床最常見(jiàn)的一種特發(fā)性間質(zhì)性肺炎，病變局限于肺部，組織病理表現(xiàn)為肺結(jié)構(gòu)明顯受損和纖維化，伴或不伴胸膜下蜂窩樣改變；肺實(shí)質(zhì)呈斑片狀纖維化及出現(xiàn)纖維母細(xì)胞灶，患者主要臨床表現(xiàn)為勞力性呼吸困難、干咳、Velcro啰音和杵狀指［1］。IPF主要依據(jù)肺部高分辨CT（HRCT）和/或病理活檢進(jìn)行診斷，典型表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎（UIP）癥狀。IPF患者肺功能在1個(gè)月內(nèi)急劇惡化稱(chēng)為IPF急性加重（AEIPF）。美國(guó)胸科學(xué)會(huì)（ATS）、歐洲呼吸學(xué)會(huì)（ERS）、日本呼吸學(xué)會(huì)（JRS）、拉丁美洲胸科學(xué)會(huì)（ALAT）聲明提出，手術(shù)可導(dǎo)致AE-IPF發(fā)生［1］。參考2016年COLLARD等［2］修訂內(nèi)容，AE-IPF的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）既往或目前診斷為IPF；（2）出現(xiàn)典型急性呼吸困難癥狀或癥狀?lèi)夯瘯r(shí)間＜1個(gè)月；（3）胸部CT檢查提示UIP，并出現(xiàn)新的雙側(cè)磨玻璃影伴或不伴實(shí)變影：（4）可排除心力衰竭或液體超負(fù)荷。有研究表明，AE-IPF患者預(yù)后較差，生存期＜1年，90 d內(nèi)死亡率約為50%［3-5］。手術(shù)可引發(fā)AE-IPF，但目前國(guó)內(nèi)僅報(bào)道3例［6-7］。本文通過(guò)報(bào)道4例AE-IPF患者的診療經(jīng)過(guò)，并結(jié)合既往文獻(xiàn)對(duì)AE-IPE進(jìn)行分析，以提高臨床醫(yī)師對(duì)AE-IPF的認(rèn)識(shí)。

1 病歷簡(jiǎn)介

1.1 病例1 患者，女，59歲，因“咳嗽、氣促1年余，再發(fā)加重1月余”于2018-12-18就診于中南大學(xué)湘雅醫(yī)院。患者于2018-10-22因咳嗽、氣促于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院進(jìn)行胸部HRCT檢查，結(jié)果示UIP，見(jiàn)圖1A；2018-10-26行外科胸腔鏡下肺組織活檢，病理結(jié)果示IPF，見(jiàn)圖1B。故予以甲潑尼龍片20 mg、1次/d及吡非尼酮進(jìn)行抗炎、抗纖維化等治療。2018-11-14患者咳嗽、咳痰、氣促明顯加重，無(wú)發(fā)熱、畏寒、寒戰(zhàn)，為求進(jìn)一步治療就診于本院。

患者入院時(shí)體溫36.5 ℃、脈搏98次/min、呼吸頻率23次/min、血壓118/72 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），呈滿(mǎn)月臉，急性病容，雙肺呼吸音粗，可聞及Velcro啰音，杵狀指。2009年曾行膽囊切除術(shù)，2015年曾行鼻息肉手術(shù)。無(wú)不良婚育史，無(wú)家族遺傳病史。實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）10.3×109/L，中性粒細(xì)胞百分比（NE%）85.6%，淋巴細(xì)胞百分比（LYM%）6.1%；D-二聚體0.1 mg/L（參考范圍＜0.50 mg/L），C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、肌鈣蛋白、心肌酶譜、1，3-β-D葡聚糖檢測(cè)（G試驗(yàn)）、半乳糖甘露醇聚糖抗原檢測(cè)（GM試驗(yàn)）、風(fēng)濕及自身免疫性疾病檢查未見(jiàn)明顯異常，多次支氣管灌洗液培養(yǎng)結(jié)果陰性，且復(fù)查胸部HRCT示雙肺新發(fā)彌漫性磨玻璃影，見(jiàn)圖1C，故診斷為AEIPF。予以甲潑尼龍琥珀酸鈉240 mg、1次/d，治療2 d后減量至80 mg、1次/d，持續(xù)治療1周，吡非尼酮400 mg、3次/d。2018-12-29，患者復(fù)查胸部CT示雙肺磨玻璃影較前吸收、好轉(zhuǎn)，見(jiàn)圖1D。患者病情穩(wěn)定，于2018-12-31出院。出院后，患者繼續(xù)口服潑尼松（1 mg/kg）并逐漸減量（每2周減量1片，后以5 mg/d維持），6個(gè)月后停用，患者2020年8月再發(fā)呼吸困難，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為急性呼吸窘迫綜合征，最終死亡。

圖1 患者1肺組織病理及胸部HRCT檢查Figure 1 Pathological features of lung biopsy and chest HRCT examination of patient 1

1.2 病例2 患者，男，56歲，因“嘔血、黑便9 d”于2019-09-11就診于中南大學(xué)湘雅醫(yī)院?；颊? d前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)嘔血、黑便，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院進(jìn)行胃鏡及病理活檢，確診為賁門(mén)唇腺鱗癌、胃竇低分化腺癌，故轉(zhuǎn)入本院進(jìn)一步治療?；颊呷朐簳r(shí)體溫36.2 ℃，脈搏76次/min，呼吸頻率15次/min，血壓120/85 mm Hg，雙下肺可聞及Velcro啰音?；颊?年前確診為IPF，但未進(jìn)行治療。吸煙史40年，20支/d，未戒煙?；橛芳凹易暹z傳病史無(wú)特殊。胸部HRCT檢查示UIP，見(jiàn)圖2A，余檢查未見(jiàn)異常。2019-09-25，患者行食管癌胃癌根治術(shù)；術(shù)后第3天，患者出現(xiàn)咳嗽、咳痰、呼吸困難，術(shù)后實(shí)驗(yàn)室檢查：WBC 9.2×109/L，NE% 82.8%，LYM%10.5%；D-二聚體0.15 mg/L，CRP、PCT、ESR、G試驗(yàn)、GM試驗(yàn)、NT-proBNP、心肌酶譜、肌鈣蛋白未見(jiàn)明顯異常；多次支氣管肺泡灌洗液培養(yǎng)及支氣管灌洗液高通量測(cè)序結(jié)果均陰性，復(fù)查胸部HRCT示雙肺新發(fā)廣泛磨玻璃影，見(jiàn)圖2B，考慮AE-IPF。予以環(huán)磷酰胺0.2 g、隔天1次+甲潑尼龍琥珀酸鈉240 mg、1次/d+吡非尼酮200 mg、3次/d，但患者呼吸困難無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，血氧飽和度逐漸下降，術(shù)后第20天氧合指數(shù)降至48 mm Hg，故給予氣管插管+機(jī)械通氣治療，但患者癥狀及氧合仍無(wú)明顯改善。2019-10-22，再次復(fù)查胸部HRCT示雙肺磨玻璃影較前進(jìn)一步擴(kuò)大，見(jiàn)圖2C。最終患者因呼吸衰竭于2019-10-27死亡。

圖2 患者2胸部HRCT檢查Figure 2 Chest HRCT examination of patient 2

1.3 病例3 患者，男，72歲，因“胸痛1年余，發(fā)現(xiàn)右上肺腫塊1個(gè)月”于2018-10-17就診于中南大學(xué)湘雅醫(yī)院?；颊?年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)胸背部間斷鈍痛，以右上部為甚，疼痛尚可忍受，與咳嗽、呼吸無(wú)關(guān)。伴活動(dòng)后氣促，偶有咳嗽，無(wú)咳痰、咯血、胸悶、心悸等不適，口服止痛藥后緩解。1個(gè)月前患者胸痛加重，故就診于本院?；颊呷朐簳r(shí)體溫36.0 ℃、脈搏78次/min、呼吸頻率16次/min、血壓128/87 mm Hg，雙下肺聞及Velcro啰音，杵狀指。既往有IPF病史1年，未用藥治療；吸煙史50年，30支/d，已戒煙1個(gè)月?；橛芳凹易暹z傳病史無(wú)特殊。胸部HRCT檢查示雙下肺彌漫性網(wǎng)絡(luò)狀、蜂窩狀改變，右上肺團(tuán)片狀密度增高影，見(jiàn)圖3A、B，考慮肺癌。經(jīng)皮肺穿刺確診為角化型鱗癌，其他檢查未見(jiàn)明顯異常。2018-10-24，患者行胸腔鏡下右上肺葉切除術(shù)，術(shù)后第5天患者憋喘明顯并出現(xiàn)呼吸困難。術(shù)后實(shí)驗(yàn)室檢查：WBC 10.7×109/L，NE% 76.2%，LYM% 15.8%；D-二聚體 0.08 mg/L，CRP、PCT、ESR、G試驗(yàn)、GM試驗(yàn)、NT-proBNP、心肌酶譜、肌鈣蛋白未見(jiàn)明顯異常；多次支氣管肺泡灌洗液培養(yǎng)及支氣管肺泡灌洗液高通量測(cè)序結(jié)果陰性。復(fù)查胸部HRCT示雙肺新增廣泛磨玻璃影，見(jiàn)圖3C，診斷為AE-IPF。予以甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg、1次/d，但患者出現(xiàn)呼吸困難進(jìn)行性加重，術(shù)后第10天氧合指數(shù)降至56 mm Hg，故給予氣管插管+呼吸機(jī)通氣治療。術(shù)后第12天，患者癥狀及氧合有所改善，復(fù)查胸部HRCT示雙肺滲出灶吸收，見(jiàn)圖3D?；颊哂?018-11-10出院，術(shù)后隨訪2年，患者病情平穩(wěn)。

圖3 患者3胸部HRCT檢查Figure 3 Chest HRCT examination of patient 3

1.4 病例4 患者，男，62歲，因“發(fā)現(xiàn)肺結(jié)節(jié)17 d”于2019-05-27就診于中南大學(xué)湘雅醫(yī)院。患者17 d前體檢時(shí)進(jìn)行胸部CT檢查，結(jié)果示右上肺結(jié)節(jié)，雙下肺胸膜下可見(jiàn)條索影及網(wǎng)格影，見(jiàn)圖4A、B，考慮早期IPF，為求進(jìn)一步診治就診于本院?；颊呷朐簳r(shí)體溫36.2 ℃、脈搏73次/min、呼吸頻率17次/min、血壓120/77 mm Hg，雙下肺可聞及少量Velcro啰音。既往有糖尿病病史8年、高血壓病史10年。吸煙史40余年，60支/d，已戒煙2個(gè)月。婚育史、家族遺傳病史無(wú)特殊。血、尿、便常規(guī)，肝腎功能，凝血四項(xiàng)，肺功能，心電圖，心臟彩超等檢查無(wú)明顯異常，故于2019-05-29行胸腔鏡下右上肺葉切除術(shù)。術(shù)后第4天，患者出現(xiàn)咳嗽、憋喘、氣促，實(shí)驗(yàn)室檢查：WBC 10×109/L，NE% 74.9%，LYM% 15.1%；D-二聚體 0.09 mg/L，CRP、PCT、ESR、G試驗(yàn)、GM試驗(yàn)、NT-proBNP、心肌酶譜、肌鈣蛋白未見(jiàn)明顯異常；多次支氣管肺泡灌洗液培養(yǎng)及支氣管肺泡灌洗液高通量測(cè)序結(jié)果陰性；復(fù)查胸部HRCT示雙下肺網(wǎng)格影和彌漫性磨玻璃影明顯增多，見(jiàn)圖4C，診斷為AE-IPF。故予以甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg、1次/d。患者呼吸困難及低氧血癥無(wú)明顯改善，術(shù)后第7天氧和指數(shù)降至103 mm Hg，故給予氣管插管+呼吸機(jī)通氣治療。而后患者癥狀改善，胸部HRCT檢查示磨玻璃影較前吸收，出現(xiàn)蜂窩樣改變，見(jiàn)圖4D。術(shù)后隨訪1年6個(gè)月，患者存在反復(fù)咳嗽、咳痰、氣促，但并未入院治療。

圖4 患者4胸部CT及HRCT檢查Figure 4 Chest CT and HRCT examination of patient 4

2 文獻(xiàn)檢索

以“急性加重”“特發(fā)性肺纖維化”“Acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis”為關(guān)鍵詞，搜索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方知識(shí)服務(wù)平臺(tái)及PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)自建庫(kù)至2020-12-30公開(kāi)發(fā)表的AE-IPF病例。納入臨床資料較為齊全、符合IPF診斷標(biāo)準(zhǔn)且術(shù)后30 d內(nèi)發(fā)生急性加重的病例，并排除有如肺部感染、胃內(nèi)容物誤吸、空氣污染等明確誘因的病例，同時(shí)排除綜述類(lèi)、臨床資料不全、重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，最終納入13篇文獻(xiàn)［6-18］，結(jié)合本文4例病例，共納入45例患者，其中男43例，女2例；平均年齡（64.6±8.1）歲；手術(shù)類(lèi)型包括肺部及非肺部手術(shù)；急性加重距手術(shù)時(shí)間為（9.0±8.1）d；死亡33例；死亡患者術(shù)后平均生存時(shí)間為（45.2±43.2）d，患者基本信息見(jiàn)表1。

表1 AE-IPF患者基本信息Table 1 Basic information of AE-IPF patients

3 討論

AE-IPF病因不明，臨床表現(xiàn)為消化道癥狀在短期內(nèi)出現(xiàn)急性、明顯惡化。手術(shù)、感染、胃內(nèi)容物誤吸等可誘發(fā)AEIPF，其具體機(jī)制不明，可能與術(shù)中高氣道壓力對(duì)肺泡產(chǎn)生機(jī)械損傷有關(guān)［12，19］。本組患者1、2、3既往均有IPF病史，患者4于本院首診IPF，術(shù)前均未行抗纖維化治療，且4例患者支氣管肺泡灌洗液培養(yǎng)和/或支氣管肺泡灌洗液高通量測(cè)序結(jié)果均為陰性，故排除肺部感染，胸部影像表現(xiàn)可排除肺不張、肺水腫，且患者在病情加重時(shí)心肌酶、D-二聚體水平未升高，可排除心功能不全和肺栓塞的可能；術(shù)后1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)明顯呼吸困難、雙肺新增廣泛磨玻璃影，符合手術(shù)后AEIPF診斷。本組4例患者中女1例，無(wú)吸煙史；男3例，均有吸煙史，吸煙指數(shù)均＞400；手術(shù)類(lèi)型包括胸腔鏡下肺活檢、肺葉切除術(shù)、食管癌胃癌根治術(shù)。3例術(shù)前胸部CT表現(xiàn)為蜂窩肺，1例表現(xiàn)為網(wǎng)格影及索條影。急性加重新增磨玻璃影類(lèi)型分為周邊型、多灶型和彌漫型，其中周邊型預(yù)后較好，多灶型次之，彌漫型預(yù)后最差［20］。本組患者1和患者2術(shù)后急性加重磨玻璃影為彌漫型，患者3為周邊型，患者4為多灶型。患者1術(shù)后22個(gè)月再發(fā)AE-IPE死亡，患者2于圍術(shù)期死亡，患者3、4存活?；颊?死亡可能與基礎(chǔ)肺纖維化程度重、單肺通氣時(shí)間長(zhǎng)、吸入氧濃度高、新增磨玻璃影范圍大有關(guān)。本文文獻(xiàn)復(fù)習(xí)結(jié)果顯示，術(shù)后AE-IPF患者多為男性，多數(shù)在術(shù)后1周左右發(fā)病，且預(yù)后不良，多數(shù)在術(shù)后1年內(nèi)死亡。

目前關(guān)于AE-IPF尚無(wú)推薦藥物，有學(xué)者建議激素大劑量沖擊治療（甲潑尼龍≥0.6 mg/kg或1 000 mg/d，連用3 d），但糖皮質(zhì)激素對(duì)AE-IPF患者預(yù)后無(wú)明顯改善［21-22］。此外，也可選擇甲潑尼龍聯(lián)合免疫抑制劑治療［23］。吡非尼酮為抗肺纖維化藥物，一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明，圍術(shù)期使用吡非尼酮（前2周600 mg/d，之后1 200 mg/d）可降低IPF患者肺癌術(shù)后急性加重發(fā)生率［24］。尼達(dá)尼布為一種酪氨酸酶抑制劑，可緩解IPF患者的肺纖維化進(jìn)展及急性加重［25］。其他治療包括抗菌藥物的使用、多黏菌素B血液灌流、抑酸治療等［26-27］。IPF穩(wěn)定期可行肺移植治療，急性加重狀態(tài)下行肺移植風(fēng)險(xiǎn)大，且3年生存率較穩(wěn)定期移植者低（90%比60%）［28］。應(yīng)加強(qiáng)術(shù)中呼吸道管理，建議在適當(dāng)麻醉下進(jìn)行保護(hù)性機(jī)械通氣［29］。與普通麻醉（PaO2維持100～300 mm Hg）相比，IPF手術(shù)時(shí)PaO2應(yīng)盡量維持在100 mm Hg以下，潮氣量控制在7～10 ml/kg，最大吸氣壓控 制在35 mm H2O（1 mm H2O=0.009 8 kPa）以下，這可預(yù)防機(jī)械通氣引起的肺損傷［29］。圍術(shù)期AE-IPF患者應(yīng)盡量避免有創(chuàng)通氣，建議采用高流量氧療。俯臥位通氣可改善氧合和防止呼吸機(jī)引起的肺損傷［30］。

研究表明，預(yù)測(cè)肺活量百分比＜80.6%、一氧化碳彌散量（DLCO）＜50%預(yù)測(cè)值、血清乳酸脫氫酶（LDH）＞241 U/L、KL-6≥1 000 U/ml、既往有急性加重史及術(shù)前使用過(guò)激素類(lèi)藥物是術(shù)后AE-IPF發(fā)生的危險(xiǎn)因素［13，31］。本組4例患者術(shù)前肺功能均正常，患者1術(shù)前有激素服用史，2次急性加重后死亡。

AE-IPF臨床特點(diǎn)為術(shù)后1個(gè)月內(nèi)患者出現(xiàn)快速進(jìn)展的呼吸困難，胸部CT表現(xiàn)為在原有IPF影像改變基礎(chǔ)上出現(xiàn)新的、雙肺分布的磨玻璃影或?qū)嵶冇?。?duì)于IPF患者應(yīng)充分做好術(shù)前準(zhǔn)備及評(píng)估，嚴(yán)格遵循手術(shù)適應(yīng)證，選擇合適的手術(shù)方式，肺部手術(shù)應(yīng)盡量減少肺野損傷范圍。術(shù)后嚴(yán)密觀察患者生命體征變化，如患者出現(xiàn)氣促不適，應(yīng)警惕AE-IPF的可能，及早干預(yù)治療?？筛鶕?jù)影像學(xué)評(píng)估患者預(yù)后，廣泛的磨玻璃影、牽拉性支氣管擴(kuò)張及蜂窩狀影提示預(yù)后不良［32］。目前術(shù)后AE-IPF的有效治療方法尚需進(jìn)一步研究探索。

作者貢獻(xiàn)：鄒麗君、孟婕進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；鄒麗君進(jìn)行文章的可行性分析，撰寫(xiě)論文；鄒麗君、范宇斌進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集；鄒麗君、蔣國(guó)良進(jìn)行文獻(xiàn)/資料整理；范宇斌、孟婕進(jìn)行論文的修訂；蔣國(guó)良進(jìn)行英文的修訂；孟婕負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。