丙酸氟替卡松聯(lián)合特布他林治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者的臨床療效及其對免疫功能、炎性反應(yīng)的影響研究

李芳，吳成明，程玉峰

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是呼吸內(nèi)科常見病，是一種具有氣流受限特征的肺部疾病，其發(fā)病機制與肺部長時間受有害氣體、顆粒入侵繼而發(fā)生炎性反應(yīng)有關(guān)［1］。COPD多發(fā)于老年人，臨床癥狀以呼吸困難、氣促、咳嗽咳痰為主，急、慢性交替出現(xiàn)，若治療不及時則易出現(xiàn)病情惡化，導致肺功能受損，繼而誘發(fā)呼吸衰竭、肺源性心臟病等，嚴重者甚至引發(fā)一系列病理生理改變，嚴重威脅到患者的生命安全［2-3］。慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）患者病情危急、疾病進展快，臨床癥狀突出，且大多數(shù)患者肺通氣/換氣功能嚴重受損，進而增加臨床治療難度［4］。因此，尋找AECOPD的有效治療方法非常重要。丙酸氟替卡松與特布他林治療AECOPD的療效確切，但二者對免疫功能及炎性反應(yīng)的影響尚未完全明確?；诖?，本研究分析了丙酸氟替卡松聯(lián)合特布他林對AECOPD患者免疫功能與炎性反應(yīng)的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取亳州市中醫(yī)院肺病科2018年10月—2020年10月收治的AECOPD患者88例，根據(jù)治療方法不同分為A組與B組，每組44例。兩組患者性別、年齡、病程、體質(zhì)指數(shù)、急性生理學與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ（APACHEⅡ）評分、心率、呼吸頻率、吸煙史、飲酒史及合并癥比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.2 納入與排除標準 納入標準：（1）病歷資料完整；（2）符合《慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）診治中國專家共識（2017年更新版）》［5］中的AECOPD診斷標準，并經(jīng)臨床檢查確診。排除標準：（1）伴有其他器官功能障礙者；（2）合并精神疾病、癌癥、傳染性疾病、血液系統(tǒng)疾病及肺結(jié)核者；（3）對本研究所用藥物過敏者。

1.3 治療方法 兩組患者均予以常規(guī)治療，包括抗感染、平喘、止咳、化痰、吸氧、補液、營養(yǎng)支持、糾正水電解質(zhì)紊亂、擴張支氣管等，合并心力衰竭者給予抗心力衰竭治療，同時要求患者戒煙并遠離二手煙，預(yù)防有害氣體、粉塵的吸入，飲食上予以清淡、易消化的食物，囑患者注意保暖、休息。A組患者予以特布他林霧化液（AstraZeneca AB生產(chǎn)，國藥準字H20140108）2.5 mg/次，加入0.9%氯化鈉溶液2 ml，采用空氣壓縮泵（德國）進行霧化吸入，2次/d，20 min/次，氧流量為4 L/min，連續(xù)治療7 d。B組患者予以丙酸氟替卡松聯(lián)合特布他林治療，其中丙酸氟替卡松粉霧劑（Glaxo Operations UK Limited生產(chǎn)，國藥準字H20080020）經(jīng)鼻腔噴入，每個鼻孔各2噴，2次/d；特布他林用法用量同A組，連續(xù)治療7 d。

1.4 觀察指標 （1）免疫功能指標和炎性指標：分別于治療前后晨起采集兩組患者空腹靜脈血3～5 ml，3 000 r/min離心10 min（離心半徑10 cm），留取血清，采取免疫比濁法檢測免疫球蛋白（Ig）A、IgG及IgM，所用儀器為羅氏全自動生化分析儀，并嚴格按照試劑盒說明書進行操作［6］；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測白介素（IL）-6、IL-8及腫瘤壞死因子α（TNF-α）［7］。（2）肺功能指標：應(yīng)用HI-801日本捷斯特肺功能儀檢測兩組患者治療前后第1秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼氣容積與用力肺活量比值（FEV1/FVC），檢測前嚴格校正室內(nèi)溫度、濕度、氣壓，嚴格按照歐洲呼吸學會、美國胸科協(xié)會制定的質(zhì)量控制標準，連續(xù)測量2次取平均值［8］。（3）生活質(zhì)量：采用慢性阻塞性肺疾病評估測試（CAT）評分評估患者的生活質(zhì)量，該量表內(nèi)容包括咳嗽、痰液、胸悶、爬坡或上一層樓梯、家務(wù)活動、外出信心、睡眠、乏力共8項，每項0～5分，總分40分，得分越低提示患者生活質(zhì)量越好［9］。（4）記錄兩組患者臨床療效，分為臨床控制：癥狀基本消失；顯效：癥狀明顯改善，肺部啰音及痰液明顯減少，痰液變稀?。挥行В喊Y狀好轉(zhuǎn)，肺部啰音減少，痰液較多但變稀??；無效：癥狀無明顯變化或病情加重［10］。（5）記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括手顫、頭痛、反酸、惡心、鼻衄等。

1.5 統(tǒng)計學方法 運用SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)處理。計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料分析采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 免疫功能指標 兩組患者治療前IgA、IgG及IgM比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；B組患者治療后IgA、IgG及IgM高于A組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后免疫功能指標比較（±s，g/L）Table 2 Comparison of immune function indexes between the two groups before and after treatment

表2 兩組患者治療前后免疫功能指標比較（±s，g/L）Table 2 Comparison of immune function indexes between the two groups before and after treatment

注：Ig=免疫球蛋白

組別 例數(shù) IgA IgG IgM治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后A 組 44 11.10±2.46 12.27±3.45 1.24±0.58 1.80±0.82 1.28±0.49 1.37±0.85 B 組 44 11.19±2.42 13.81±3.66 1.27±0.61 2.87±1.06 1.30±0.53 1.69±0.63 t值 0.173 2.031 0.236 5.296 0.184 2.006 P值 0.863 0.045 0.814 ＜0.001 0.855 0.048

2.2 炎性指標 兩組患者治療前IL-6、IL-8及TNF-α比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；B組患者治療后IL-6、IL-8及TNF-α低于A組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后治療前后炎性指標和CAT評分比較（±s，ng/L）Table 3 Comparison of inflammatory indexes between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后治療前后炎性指標和CAT評分比較（±s，ng/L）Table 3 Comparison of inflammatory indexes between the two groups before and after treatment

注：IL=白介素，TNF-α=腫瘤壞死因子α

組別 例數(shù) IL-6 IL-8 TNF-α治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后A 組 44 48.76±5.34 36.02±6.21 6.54±1.01 4.45±0.94 46.14±7.76 23.95±4.97 B 組 44 48.71±5.40 22.06±4.27 6.50±1.07 3.51±0.70 46.28±7.69 14.02±5.04 t值 0.044 12.287 0.180 5.320 0.085 9.306 P值 0.965 ＜0.001 0.857 ＜0.001 0.932 ＜0.001

2.3 肺功能指標和CAT評分 兩組患者治療前FEV1、FVC、FEV1/FVC及CAT評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；B組患者治療后FEV1、FVC大于A組，F(xiàn)EV1/FVC高于A組，CAT評分低于A組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者治療前后肺功能指標和CAT評分比較（±s）Table 4 Comparison of pulmonary function indexes and CAT score between the two groups before and after treatment

表4 兩組患者治療前后肺功能指標和CAT評分比較（±s）Table 4 Comparison of pulmonary function indexes and CAT score between the two groups before and after treatment

注：FEV1=第1秒用力呼氣容積，F(xiàn)VC=用力肺活量，F(xiàn)EV1/FVC=第1秒用力呼氣容積與用力肺活量比值，CAT=慢性阻塞性肺疾病評估測試

組別 例數(shù) FEV1（L） FVC（L） FEV1/FVC（%） CAT評分（分）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后A 組 44 1.27±0.40 1.49±0.46 1.83±0.43 2.08±0.36 60.34±5.40 65.67±6.44 15.65±2.21 9.90±1.78 B 組 44 1.26±0.45 1.72±0.55 1.80±0.41 2.41±0.39 60.26±5.44 72.84±6.31 15.59±2.18 7.06±1.25 t值 0.110 2.128 0.335 4.124 0.069 5.275 0.128 8.661 P值 0.913 0.036 0.738 ＜0.001 0.945 ＜0.001 0.898 ＜0.001

2.4 臨床療效 B組患者臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（Z=3.762，P=0.003），見表5。

表5 兩組患者臨床療效〔n（%）〕Table 5 Clinical efficacy of two groups

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況 A組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率為11.4%（5/44），B組為13.6%（6/44），差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.104，P=0.747），見表6。

表6 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況〔n（%）〕Table 6 Adverse reactions of two groups during treatment

3 討論

AECOPD的病理組織學特征是支氣管黏膜上皮細胞壞死、變性或形成潰瘍，上皮下網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、平滑肌細胞結(jié)構(gòu)破壞及氣道壁反復(fù)損傷-修復(fù)，導致氣道管壁厚度增加繼而變形，這不僅增加了氣道管壁阻力，還增加了膠原含量，促使瘢痕形成，最終發(fā)生肺功能損傷、肺儲備功能降低［11］。AECOPD患者多為老年人，因其機體功能衰退、免疫力低下而導致病情易出現(xiàn)惡化，且肺源性心臟病、呼吸衰竭等并發(fā)癥發(fā)生率也升高。另外，COPD患者因肺部功能負荷變大，易出現(xiàn)心肌缺氧、血流動力學改變，進而引發(fā)心力衰竭，嚴重威脅到患者的生命安全，故應(yīng)積極治療。

目前，臨床上針對AECOPD一般采取綜合療法，如抗感染、平喘、止咳、化痰、吸氧、補液、營養(yǎng)支持、糾正水電解質(zhì)紊亂、擴張支氣管等，雖能在一定程度上改善患者的臨床癥狀，但總體療效欠佳，尚無法有效改善患者的肺功能。特布他林屬于β2-受體激動劑，可激動氣道平滑肌上的β2-受體，抑制肥大細胞遞質(zhì)釋放，有助于減輕氣道黏膜充血與腫脹，繼而減輕患者的臨床癥狀［12］；此外，其還可降低呼吸道黏膜中組胺與白三烯含量，使平滑肌舒張、支氣管擴張，改善氣流阻塞癥狀，繼而降低氣道阻力，減輕氣道痙攣，增強呼吸功能。丙酸氟替卡松是一種糖皮質(zhì)激素，具有良好的抗炎效果，其對氣道炎性反應(yīng)具有明顯的抑制作用，主要作用機制如下：丙酸氟替卡松以二聚體的形式進入細胞核，并與核內(nèi)相應(yīng)DNA上的激素反應(yīng)靶基因作用、轉(zhuǎn)錄形成具有抗炎活性的物質(zhì)；其通過誘導炎癥抑制蛋白與部分酶而達到減少炎性細胞因子生成，抑制組胺、緩激肽等過敏遞質(zhì)釋放的目的［13］。此外，丙酸氟替卡松還可以降低毛細血管通透性，減輕支氣管收縮反應(yīng)，繼而緩解支氣管痙攣、降低肺氣腫等并發(fā)癥的發(fā)生。相關(guān)研究指出，丙酸氟替卡松與特布他林聯(lián)用具有改善AECOPD患者免疫功能、提高患者免疫力的作用［14-17］。

本研究結(jié)果顯示，B組患者治療后IgA、IgG及IgM高于A組，提示丙酸氟替卡松聯(lián)合特布他林能有效改善AECOPD患者免疫功能，而免疫功能的改善又可使患者病情得到明顯控制。氣道炎癥是AECOPD患者出現(xiàn)呼吸困難、呼吸急促、咳嗽咳痰等癥狀的主要原因，故減輕炎性反應(yīng)是臨床治療AECOPD的主要目標之一。本研究結(jié)果顯示，B組患者治療后IL-6、IL-8及TNF-α低于A組，提示丙酸氟替卡松與特布他林具有協(xié)同抗炎作用，二者聯(lián)用能有效減輕患者炎性反應(yīng)，與劉曉冬等［18］研究結(jié)果一致。肺功能損傷是COPD的主要特征。本研究結(jié)果顯示，B組患者治療后FEV1、FVC大于A組，F(xiàn)EV1/FVC高于A組，CAT評分低于A組，提示丙酸氟替卡松聯(lián)合特布他林能有效改善AECOPD患者肺功能及生活質(zhì)量，與孫秀琴［19］研究結(jié)果一致。本研究結(jié)果還顯示，B組患者臨床療效優(yōu)于A組，但兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率間無統(tǒng)計學差異，提示丙酸氟替卡松聯(lián)合特布他林治療AECOPD患者安全、有效，與張亮［20］研究結(jié)果相近，究其原因主要如下：丙酸氟替卡松可保護患者肺泡膜功能，抑制溶酶體中的酶釋放及肺部炎癥，減少上皮細胞內(nèi)的黏液分泌物，進而有效保證了呼吸系統(tǒng)的正常運作；另外，丙酸氟替卡松還可降低毛細血管通透性，緩解支氣管痙攣，預(yù)防肺氣腫。

綜上所述，丙酸氟替卡松聯(lián)合特布他林治療AECOPD的臨床療效確切，能有效改善患者免疫功能、肺功能及生活質(zhì)量，減輕炎性反應(yīng)，且安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。

作者貢獻：李芳進行文章的構(gòu)思與設(shè)計，數(shù)據(jù)收集、整理、分析，撰寫論文，負責文章的質(zhì)量控制及審校，并對文章整體負責、監(jiān)督管理；李芳、程玉峰進行研究的實施與可行性分析，結(jié)果分析與解釋；吳成明進行論文的修訂。

本文無利益沖突。