急性腦梗死患者溶栓治療后腦微出血風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖模型研究

梅麗，高勇，呂士英，田爽，王慧

調(diào)查顯示，我國急性腦梗死的發(fā)病率約為110/10萬，死亡率約為10%，致殘率超過50%，且存活患者的復(fù)發(fā)率高達(dá)40%［1］。另有報(bào)道指出，隨著我國人口老齡化趨勢(shì)的不斷加重，急性腦梗死的發(fā)病率明顯增長［2］。腦微出血是急性腦梗死患者溶栓治療后的常見并發(fā)癥，且一旦出現(xiàn)該并發(fā)癥，不僅可增加腦出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，還可加重神經(jīng)功能缺損程度，影響患者的預(yù)后及生存質(zhì)量。有研究顯示，急性腦梗死患者溶栓治療后腦微出血的發(fā)生率為25%～73%［3］。另有研究指出，急性腦梗死患者溶栓治療后一旦并發(fā)腦微出血，其癥狀性腦出血和神經(jīng)功能不良發(fā)生率增加［4］。因此臨床醫(yī)師需加強(qiáng)對(duì)急性腦梗死患者溶栓治療后發(fā)生腦微出血危險(xiǎn)因素的探討，并針對(duì)急性腦梗死患者溶栓治療后腦微出血并發(fā)癥進(jìn)行針對(duì)性地預(yù)防。既往關(guān)于急性腦梗死患者溶栓治療后發(fā)生腦微出血危險(xiǎn)因素的報(bào)道較多［5-7］，但是缺少系統(tǒng)性的報(bào)道和對(duì)其腦微出血預(yù)防措施的探討。鑒于此，本研究通過對(duì)176例行溶栓治療的急性腦梗死患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，構(gòu)建急性腦梗死患者溶栓治療后腦微出血風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖模型，并進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，進(jìn)而提出相應(yīng)的干預(yù)建議，以期指導(dǎo)臨床工作，降低此類并發(fā)癥發(fā)生率。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性選取石家莊市人民醫(yī)院2018年1月—2020年4月收治的行溶栓治療的急性腦梗死患者176例為研究對(duì)象。其中男112例，女64例；年齡43～88歲，平均（63.3±9.9）歲；合并癥：高血壓91例（高血壓分級(jí)：1級(jí)26例、2級(jí)41例、3級(jí)24例），高脂血癥86例，糖尿病69例，心房顫動(dòng)34例；腔隙性腦梗死70例；溶栓治療前美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評(píng)分3～25分，平均（14.8±2.1）分；發(fā)病至溶栓治療時(shí)間0.5～12.0 h，平均（5.8±1.2）h；溶栓治療方式：動(dòng)脈溶栓44例、靜脈溶栓94例、動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓38例；聯(lián)合機(jī)械取栓39例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合急性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］；（2）溶栓治療后72 h～1周接受磁共振磁敏感加權(quán)成像（susceptibility weighted imaging，SWI）檢查以明確腦微出血的發(fā)生情況；（3）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有腦血管病病史者，如急性腦梗死復(fù)發(fā)、高血壓腦出血病史等；（2）有溶栓治療禁忌證者；（3）近3個(gè)月內(nèi)有大型手術(shù)史者，如心臟手術(shù)等；（4）轉(zhuǎn)院或失訪者；（5）入院后48 h內(nèi)死亡者。本研究經(jīng)過石家莊市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 腦微出血的判斷方法［9］采用德國西門子3.0 T超導(dǎo)型磁共振儀進(jìn)行顱腦MRI掃描，并安裝配套的SWI檢查軟件。實(shí)施常規(guī)自旋回波（spin echo，SE）序列、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（fluidattenuatedinversion recovery，F(xiàn)LAIR）、SWI等檢查。SWI參數(shù)：偏轉(zhuǎn)角度15°，層厚2 mm，重復(fù)時(shí)間/回波時(shí)間49/40 ms，視野230 mm，矩陣256×256，層間距0 mm。若觀察到腦葉、皮質(zhì)下、大腦深部和/或幕下有圓形或類圓形低信號(hào)灶，具有放大效應(yīng)，常規(guī)T1加權(quán)像（T1 weighted image，T1WI）及 T2加權(quán)像（T2 weighted image，T2WI）上無高密度信號(hào)表現(xiàn)，至少一半缺損被腦實(shí)質(zhì)環(huán)繞，且排除可能為血管影的管型或線形低信號(hào)，潛在偽影，顱骨、鐵鈣沉積或血管流空效應(yīng)等導(dǎo)致的信號(hào)缺失，創(chuàng)傷性彌漫性軸索病變病史，則為發(fā)生腦微出血。根據(jù)患者腦微出血發(fā)生情況，將其分為發(fā)生腦微出血組（47例）和未發(fā)生腦微出血組（129例）。

1.2.2 臨床資料收集 收集患者性別、年齡、合并高血壓情況、合并高脂血癥情況、合并糖尿病情況、合并心房顫動(dòng)情況、腔隙性腦梗死發(fā)生情況、溶栓治療前NIHSS評(píng)分、發(fā)病至溶栓治療時(shí)間、溶栓治療方式、聯(lián)合機(jī)械取栓情況、凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、平均動(dòng)脈壓（mean arterial pressure，MAP）、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、腦白質(zhì)疏松評(píng)分、阿司匹林治療史。其中PT、APTT、FIB、MAP、Hcy均為入院時(shí)檢測(cè)數(shù)據(jù)；腦白質(zhì)疏松評(píng)分采用Wahlund方案，評(píng)價(jià)部位包括額葉、顳葉、基底核區(qū)、幕下、頂枕葉，均以無病灶記為0分，以局部白質(zhì)改變記為1分，以輕度融合白質(zhì)改變記為2分，以嚴(yán)重融合白質(zhì)改變記為3分，上述部位評(píng)分總和即為腦白質(zhì)疏松評(píng)分，總分范圍為0～15分，得分越高，表示腦白質(zhì)疏松程度越嚴(yán)重。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（± s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；急性腦梗死患者溶栓治療后發(fā)生腦微出血的影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析。采用R 3.5.3軟件包建立列線圖模型，采用rms程序包計(jì)算一致性指數(shù)（concordance index，CI），采用Bootstrap自抽樣法進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較 兩組性別、溶栓治療方式、PT、APTT、FIB比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；發(fā)生腦微出血組年齡大于未發(fā)生腦微出血組，合并高血壓、合并高脂血癥、合并糖尿病、合并心房顫動(dòng)、聯(lián)合機(jī)械取栓者所占比例及腔隙性腦梗死發(fā)生率、溶栓治療前NIHSS評(píng)分、MAP、Hcy、腦白質(zhì)疏松評(píng)分高于未發(fā)生腦微出血組，發(fā)病至溶栓治療時(shí)間長于未發(fā)生腦微出血組，有阿司匹林治療史者所占比例低于未發(fā)生腦微出血組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

2.2 急性腦梗死患者溶栓治療后發(fā)生腦微出血影響因素的多因素Logistic回歸分析 以性別（賦值：男=1，女=0）、年齡（賦值：實(shí)測(cè)值）、合并高血壓情況（賦值：是=1，否=0）、合并高脂血癥情況（賦值：是=1，否=0）、合并糖尿病情況（賦值：是=1，否=0）、合并心房顫動(dòng)情況（賦值：是=1，否=0）、腔隙性腦梗死發(fā)生情況（賦值：是=1，否=0）、溶栓治療前NIHSS評(píng)分（賦值：實(shí)測(cè)值）、發(fā)病至溶栓治療時(shí)間（賦值：實(shí)測(cè)值）、溶栓治療方式（賦值：動(dòng)脈溶栓=0，靜脈溶栓=1，動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓=2）、聯(lián)合機(jī)械取栓情況（賦值：是=1，否=0）、PT（賦值：實(shí)測(cè)值）、APTT（賦值：實(shí)測(cè)值）、FIB（賦值：實(shí)測(cè)值）、MAP（賦值：實(shí)測(cè)值）、Hcy（賦值：實(shí)測(cè)值）、腦白質(zhì)疏松評(píng)分（賦值：實(shí)測(cè)值）、阿司匹林治療史（賦值：有=1，無=0）為自變量，急性腦梗死患者溶栓治療后發(fā)生腦微出血情況為因變量（賦值：發(fā)生=1，未發(fā)生=0），進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、合并高血壓、合并高脂血癥、合并糖尿病、合并心房顫動(dòng)、腔隙性腦梗死、溶栓治療前NIHSS評(píng)分、發(fā)病至溶栓治療時(shí)間、聯(lián)合機(jī)械取栓、MAP、Hcy、腦白質(zhì)疏松評(píng)分、阿司匹林治療史是急性腦梗死患者溶栓治療后發(fā)生腦微出血的影響因素（P＜0.05），見表2。

表2 急性腦梗死患者溶栓治療后發(fā)生腦微出血影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors of cerebral micro-bleeds in patients with acute cerebral infarction after thrombolytic therapy

2.3 腦微出血風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖模型的建立及驗(yàn)證 將多因素Logistic回歸分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入列線圖模型，見圖1。采用Bootstrap自抽樣法和CI對(duì)列線圖模型進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果顯示，CI=0.873，其中校準(zhǔn)曲線采用1 000次自抽樣，發(fā)現(xiàn)校正曲線與理想曲線貼合良好，見圖2。

圖1 急性腦梗死患者溶栓治療后腦微出血風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖模型Figure 1 Nomogram model for predicting the risk of cerebral micro-bleeds in patients with acute cerebral infarction after thrombolytic therapy

圖2 列線圖模型預(yù)測(cè)急性腦梗死患者溶栓治療后發(fā)生腦微出血的校正圖Figure 2 Correction chart of nomogram model for predicting cerebral micro-bleeds in patients with acute cerebral infarction after thrombolytic therapy

3 討論

急性腦梗死的病因、病理機(jī)制復(fù)雜，各種可導(dǎo)致腦血管、血液及血流動(dòng)力學(xué)異常引發(fā)的大腦動(dòng)脈狹窄和阻塞均是急性腦梗死的常見發(fā)病原因，相關(guān)研究證實(shí)，心房顫動(dòng)、高血壓、糖尿病、高脂血癥等均是急性腦梗死的危險(xiǎn)因素［10-11］。目前臨床上針對(duì)此類患者多主張實(shí)施溶栓治療，其不僅可快速恢復(fù)血供，有助于及時(shí)挽救患者的生命，還可減輕腦組織病理改變和神經(jīng)功能缺損，改善患者預(yù)后。但溶栓治療后患者常出現(xiàn)腦微出血、出血性轉(zhuǎn)化等并發(fā)癥，推測(cè)與病情嚴(yán)重程度、溶栓治療操作等有關(guān)［12-13］。但目前人們對(duì)于急性腦梗死溶栓治療后發(fā)生腦微出血的危險(xiǎn)因素的認(rèn)識(shí)尚淺，且缺乏有效的預(yù)測(cè)模型和防控策略，故對(duì)該問題進(jìn)行深入探討十分必要。本研究旨在構(gòu)建急性腦梗死患者溶栓治療后腦微出血風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖模型，以期指導(dǎo)臨床決策，進(jìn)而降低腦微出血的發(fā)生率。

本研究結(jié)果顯示，急性腦梗死患者溶栓治療后腦微出血發(fā)生率為26.7%，與文獻(xiàn)報(bào)道的25%～73%［3］相符，提示急性腦梗死患者溶栓治療后腦微出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高，也肯定了建立此類患者腦微出血風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型及分析相應(yīng)預(yù)防策略的必要性。本研究結(jié)果還顯示，年齡、合并高血壓、合并高脂血癥、合并糖尿病、合并心房顫動(dòng)、腔隙性腦梗死、溶栓治療前NIHSS評(píng)分、發(fā)病至溶栓治療時(shí)間、聯(lián)合機(jī)械取栓、MAP、Hcy、腦白質(zhì)疏松評(píng)分均是急性腦梗死患者溶栓治療后發(fā)生腦微出血的危險(xiǎn)因素，提示上述因素均可增加急性腦梗死患者溶栓治療后腦微出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，需加強(qiáng)干預(yù)。既往研究顯示，年齡、合并高血壓、合并高脂血癥、合并糖尿病、合并心房顫動(dòng)、腔隙性腦梗死、溶栓治療前NIHSS評(píng)分、發(fā)病至溶栓治療時(shí)間、腦白質(zhì)疏松評(píng)分均是急性腦梗死患者發(fā)生腦微出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［14-16］，本研究與其結(jié)果一致。朱慧穎等［17］還發(fā)現(xiàn)，凝血功能障礙也是急性腦梗死患者發(fā)生腦微出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但本研究并未發(fā)現(xiàn)PT、APTT、FIB是急性腦梗死患者溶栓治療后發(fā)生腦微出血的影響因素，分析原因可能是入選患者的病情、治療史等不同所致。分析上述危險(xiǎn)因素增加急性腦梗死患者溶栓治療后腦微出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的原因?yàn)椋耗挲g越大患者的機(jī)體素質(zhì)越差，對(duì)疾病和臨床治療的耐受性越差，因此可增加腦微出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；合并高血壓、高脂血癥、糖尿病等均可導(dǎo)致患者血管內(nèi)皮功能受損，使得腦血管脆性增加，因而腦微出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高；合并心房顫動(dòng)的患者可由于心率變異性影響機(jī)體生命體征，導(dǎo)致腦電生理大幅波動(dòng)，進(jìn)而引發(fā)腦微出血；腔隙性腦梗死患者顱內(nèi)壓升高，腦血管承受的壓力增大，出血風(fēng)險(xiǎn)增加；溶栓治療前NIHSS評(píng)分越高患者的病情越嚴(yán)重，溶栓治療后各種并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也隨之增高；發(fā)病至溶栓治療時(shí)間越長，溶栓治療的效果越差，患者腦組織病理損傷越嚴(yán)重，微血管破裂出血的風(fēng)險(xiǎn)也越高，有研究對(duì)比不同時(shí)間窗溶栓治療的效果及預(yù)后發(fā)現(xiàn)，超時(shí)間窗溶栓治療患者的效果差，且術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高［18］，本研究結(jié)果與上述研究結(jié)果一致；聯(lián)合機(jī)械取栓可能會(huì)對(duì)腦組織造成創(chuàng)傷性刺激，加重應(yīng)激反應(yīng)性損傷，增加腦微出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；MAP和Hcy越高，對(duì)腦血管造成的壓力越大，腦血管內(nèi)皮損傷也越嚴(yán)重，腦微出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也越高；腦白質(zhì)疏松評(píng)分越高意味著患者腦白質(zhì)疏松越嚴(yán)重，可加重腦組織損傷，增加腦微出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

本研究結(jié)果顯示，發(fā)生腦微出血組有阿司匹林治療史者所占比例低于未發(fā)生腦微出血組，且阿司匹林治療史是急性腦梗死患者溶栓治療后發(fā)生腦微出血的保護(hù)因素，提示阿司匹林治療史可降低急性腦梗死患者溶栓治療后腦微出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。唐永亮等［19］研究結(jié)果也顯示，阿司匹林治療史是急性腦梗死患者發(fā)生出血性轉(zhuǎn)化的保護(hù)因素。阿司匹林是人工合成的乙酰水楊酸，屬于一種抗血小板聚集藥物，可抑制環(huán)加氧酶的活性，阻斷血栓素A2的形成，降低心腦血管病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。有研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林可通過抑制血小板聚集而改善血小板功能，增加血液流動(dòng)性，減輕對(duì)血管造成的損傷，推測(cè)該藥物很可能是通過此作用來降低急性腦梗死患者溶栓治療后腦微出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的［20］。此外，本研究建立列線圖模型，經(jīng)內(nèi)部驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，校準(zhǔn)曲線與理想曲線貼合良好，證實(shí)該列線圖模型對(duì)急性腦梗死患者溶栓治療后腦微出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)效能理想，可在臨床推廣使用。

結(jié)合上述分析，針對(duì)本研究結(jié)果，提出急性腦梗死患者溶栓治療后腦微出血的預(yù)防策略如下：對(duì)老年尤其是高齡患者應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，積極控制腦微出血的其他危險(xiǎn)因素；對(duì)合并高血壓、高脂血癥、糖尿病、心房顫動(dòng)的患者積極采取對(duì)癥治療以控制相關(guān)指標(biāo)，同時(shí)還需穩(wěn)定患者情緒，穩(wěn)定其生命體征，進(jìn)而降低腦微出血發(fā)生率；對(duì)于腔隙性腦梗死患者，除常規(guī)支持治療外，還應(yīng)予以腦微出血的預(yù)防治療，如保護(hù)腦血管、降低顱內(nèi)壓等；溶栓治療前NIHSS評(píng)分較高者溶栓治療后應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，術(shù)后早期予以高壓氧、營養(yǎng)腦神經(jīng)等支持治療，以降低NIHSS評(píng)分；若有必要聯(lián)合機(jī)械取栓，應(yīng)注意保護(hù)患者腦血管，術(shù)后積極控制創(chuàng)傷性應(yīng)激反應(yīng)，減輕對(duì)局部腦血管造成的傷害；圍術(shù)期密切監(jiān)測(cè)并采取有效措施控制MAP和Hcy水平；對(duì)有急性腦梗死高危因素的患者加強(qiáng)健康指導(dǎo)和宣教，符合阿司匹林治療指征者應(yīng)遵醫(yī)囑做好治療，以降低溶栓治療后腦微出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

本研究仍存在一定局限性：（1）尚未探討急性腦梗死患者溶栓治療后腦微出血的發(fā)生機(jī)制；（2）上述預(yù)防急性腦梗死患者溶栓治療后腦微出血的策略在臨床實(shí)踐中的有效性尚需要進(jìn)一步驗(yàn)證；（3）如何對(duì)腦微出血的預(yù)防措施進(jìn)行優(yōu)化也需要深入思考。

綜上所述，急性腦梗死患者溶栓治療后腦微出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高；年齡、合并高血壓、合并高脂血癥、合并糖尿病、合并心房顫動(dòng)、腔隙性腦梗死、溶栓治療前NIHSS評(píng)分、發(fā)病至溶栓治療時(shí)間、聯(lián)合機(jī)械取栓、MAP、Hcy、腦白質(zhì)疏松評(píng)分均是急性腦梗死患者溶栓治療后發(fā)生腦微出血的危險(xiǎn)因素，有阿司匹林治療史是其保護(hù)因素，且本研究建立的列線圖模型對(duì)腦微出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有良好的預(yù)測(cè)效能。建議在臨床實(shí)踐中利用該列線圖模型預(yù)測(cè)此類患者腦微出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并結(jié)合上述防控建議，降低腦微出血的發(fā)生率。

作者貢獻(xiàn)：梅麗、王慧進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；梅麗、田爽進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；呂士英、王慧進(jìn)行數(shù)據(jù)收集；梅麗、高勇進(jìn)行數(shù)據(jù)整理、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理、論文的修訂；田爽、王慧進(jìn)行結(jié)果的分析與解釋；梅麗撰寫論文；高勇、呂士英進(jìn)行英文的修訂。

本文無利益沖突。