針刀治療股骨頭壞死的鎮(zhèn)痛作用與神經(jīng)遞質(zhì)關(guān)系的初步研究

李泰賢 顏炎 傅繁譽(yù) 王榮田 韋偉 林娜 何海軍△ 陳衛(wèi)衡△

股骨頭壞死(Osteonecrosis of the Femoral Head，ONFH)是骨傷科臨床常見的一種致殘性、破壞性疾病，髖部疼痛與關(guān)節(jié)功能障礙是影響ONFH療效和反應(yīng)病情變化的重要因素[1-2]。課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，針刀療法通過松解ONFH患者的髖關(guān)節(jié)周圍攣縮、粘連的關(guān)節(jié)囊和肌腱，達(dá)到恢復(fù)髖關(guān)節(jié)周圍軟組織的力學(xué)平衡，具有緩解疼痛、改善關(guān)節(jié)功能的作用[3-4]，然而，其緩解疼痛的作用機(jī)制尚不清楚。本研究旨在通過觀察針刀療法治療前后與疼痛相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)的變化規(guī)律，初步探索針刀療法鎮(zhèn)痛機(jī)制，為針刀療法治療股骨頭壞死提供理論依據(jù)。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

本研究以2018年8月至2019年11月在中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院接受針刀治療的，國際骨循環(huán)學(xué)會(ARCO)股骨頭壞死分期標(biāo)準(zhǔn)[5]Ⅱ～Ⅳ期的26例(26髖)ONFH患者為研究對象。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照Mont等[6]提出的ONFH診斷標(biāo)準(zhǔn)(見表1)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

1)符合ONFH診斷標(biāo)準(zhǔn)；2)自愿參與本研究，并簽署知情同意書；3)ARCO分期標(biāo)準(zhǔn)為Ⅱ～Ⅳ期；4)治療前后均成功采集到外周靜脈血樣本。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

1)凝血功能異?；颊?；2)孕婦及哺乳期婦女；3)合并心腦血管和造血系統(tǒng)嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；4)長期服用非甾體類鎮(zhèn)痛藥者。

1.5 方法

1.5.1治療方法 根據(jù)髖關(guān)節(jié)功能受限的程度與方向選擇髖關(guān)節(jié)囊、關(guān)節(jié)內(nèi)側(cè)或關(guān)節(jié)外側(cè)肌肉的起止點作為針刀治療點(見圖1)。每周針刀治療1次，2次為一個療程[3-4]，具體針刀操作見表2。

表1 Mont診斷標(biāo)準(zhǔn)

表2 髖關(guān)節(jié)囊、關(guān)節(jié)內(nèi)側(cè)與關(guān)節(jié)外側(cè)針刀操作方法

圖1 髖關(guān)節(jié)囊、關(guān)節(jié)內(nèi)側(cè)與關(guān)節(jié)外側(cè)針刀治療點

1.5.2臨床療效評價指標(biāo) 所有患者在針刀治療前、治療后第1天及第7天分3個時間點進(jìn)行臨床隨訪，隨訪內(nèi)容：疼痛療效評價采用疼痛視覺模擬(VAS)評分、關(guān)節(jié)功能療效評價采用髖關(guān)節(jié)活動度(髖關(guān)節(jié)屈曲、伸直、外展、內(nèi)收、內(nèi)旋、外旋等六個角度活動度總和)。

1.5.3神經(jīng)遞質(zhì)指標(biāo)檢測 分別于針刀治療前，治療后第1天，治療后第7天清晨空腹抽取患者外周靜脈血5 mL，離心后提取血清，置于-80 ℃冰箱保存，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)法檢測血清中速激肽(Tachykinin，TK)、降鈣素基因相關(guān)肽(Calcitonin Gene Related Peptide，CGRP)、5-羥色胺(5-Hydro-xytryptamine，5-HT)、P物質(zhì)(Substance P，SP)、緩激肽(Bradykinin，BK)、神經(jīng)肽Y(Neuropeptide Y，NPY)含量，具體過程按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料

本研究共納入26例(26髖)ONFH患者，男19例，女7例；年齡21～64歲，中位數(shù)44歲；按照ARCO分期標(biāo)準(zhǔn)，Ⅱ期2例，Ⅲ期14例，Ⅳ期10例。

2.2 療效評價結(jié)果

療效評價結(jié)果見表3：針刀治療后第1天及第7天兩個觀察時間點的VAS評分與髖關(guān)節(jié)總活動度較治療前均有明顯改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。針刀治療后所有患者均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

表3 針刀治療前后臨床療效評分比較

2.3 神經(jīng)遞質(zhì)含量檢測結(jié)果

如表4-5所示：針刀治療后第7天的TK，CGRP，5-HT，SP，BK，NPY含量均低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；針刀治療后第1天的5-HT及SP含量低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；針刀治療后第1天的TK，CGRP，BK，NPY含量與治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表4 針刀治療前后TK，CGRP及5-HT含量變化比較

表5 針刀治療前后SP，BK及NPY含量變化比較

3 討論

ONFH是致殘率極高的骨傷科常見病，目前我國發(fā)病患者多達(dá)約1千萬人，約占世界發(fā)病人數(shù)的二分之一[7-8]，且受累人群主要為青壯年人群[9]。由于目前尚無上市西藥可用，保關(guān)節(jié)手術(shù)與關(guān)節(jié)置換成為西醫(yī)治療ONFH的主要手段。然而保關(guān)節(jié)手術(shù)治療目的在于改善股骨頭內(nèi)血運(yùn)及骨質(zhì)，延緩或阻止股骨頭塌陷方面，忽視了ONFH患者對緩解疼痛與恢復(fù)髖關(guān)節(jié)功能的訴求[10-11]。而關(guān)節(jié)置換術(shù)后ONFH患者雖然短期內(nèi)即可獲得良好的關(guān)節(jié)功能，活動接近無痛，但使患者承受沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)與多次翻修的風(fēng)險[12]。因此，除改善骨質(zhì)、防止股骨頭塌陷之外，緩解疼痛、改善關(guān)節(jié)功能、提高ONFH患者生存質(zhì)量也具有重要的臨床意義。

中醫(yī)藥保關(guān)節(jié)治療在ONFH的干預(yù)治療方面頗具特點和優(yōu)勢，已成為臨床ONFH治療的重要手段[13]。而針刀療法作為一種治療慢性軟組織疾病的微創(chuàng)治療方法，通過體表極小的切口即可對關(guān)節(jié)局部粘連組織進(jìn)行縱向疏通剝離或通透剝離，達(dá)到緩解疼痛、改善關(guān)節(jié)功能和局部微循環(huán)障礙的治療目的[14]。由于其良好的臨床療效，已廣泛應(yīng)用于ONFH的臨床醫(yī)療并成為當(dāng)今中醫(yī)藥治療ONFH領(lǐng)域研究熱點之一[15]。一項納入16篇針刀治療股骨頭壞死的隨機(jī)對照試驗的Meta分析結(jié)果顯示[16]：無論是與保守治療還是與髓芯減壓相比，針刀療法在緩解疼痛、改善關(guān)節(jié)功能方面都具有優(yōu)勢。本研究臨床結(jié)果顯示，無論是治療后第1天還是第7天的VAS評分與髖關(guān)節(jié)總活動度較治療前均有明顯改善，且針刀治療后所有患者均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。以上數(shù)據(jù)表明針刀療法具有緩解疼痛與改善關(guān)節(jié)功能見效迅速、療效顯著、副作用少的優(yōu)勢。

雖然用針刀療法改善ONFH疼痛的臨床療效研究很多，但是對其鎮(zhèn)痛的機(jī)制卻鮮有研究[17]。本研究以與疼痛相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)作為研究切入點，對針刀療法緩解ONFH疼痛的作用機(jī)制進(jìn)行初步的研究和探索。神經(jīng)遞質(zhì)是一個龐大的體系，其不僅與肌纖維收縮及代謝等密切相關(guān)[18-19]，還參與多種骨關(guān)節(jié)疾病疼痛的形成及發(fā)展[20-21]。TK屬于神經(jīng)肽的一種，包括SP、神經(jīng)肽A、神經(jīng)肽B三個主要成員，在一些炎癥、疼痛的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。有研究顯示肌肉損傷及炎癥的發(fā)生與TK系統(tǒng)關(guān)系密切，較正常肢體相比，過勞引起肌肉損傷與炎癥的肢體中SP及神經(jīng)速激肽1受體(NK1-R)表達(dá)增加[22]。此外毛豪麗等[23]發(fā)現(xiàn)SP及NK1-R對維持運(yùn)動也有著重要作用，肌肉的協(xié)調(diào)運(yùn)動功能受到明顯影響將引起肌肉中SP及NK1-R的表達(dá)顯著增加。SP是最早發(fā)現(xiàn)的一種TK[24]，SP既有傳導(dǎo)外周傷害性刺激引起的痛覺作用，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)又有明顯的鎮(zhèn)痛作用，當(dāng)傷害性感受器被激活時，釋放的SP刺激肥大細(xì)胞和血小板釋放組胺等炎癥因子與5-HT引起炎性反應(yīng)產(chǎn)生疼痛[25]。CGRP具有促進(jìn)傷害性信息傳遞和痛覺過敏形成的作用，Yamaguchi等[26]發(fā)現(xiàn)CGRP具有誘導(dǎo)白細(xì)胞介素(IL)-1β，IL-6和腫瘤壞死因子(TNF)-α等重要致炎介質(zhì)產(chǎn)生的作用，且其作用與CGRP的誘導(dǎo)時間、劑量呈正相關(guān)。值得注意的是CGRP不僅可以介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，還與一些炎性細(xì)胞、炎癥介質(zhì)有相互促進(jìn)作用。Opree等[27]研究發(fā)現(xiàn)IL-1β，IL-6和TNF-α具有誘導(dǎo)激發(fā)CGRP產(chǎn)生的作用。此外，CGRP抑制SP的降解、促進(jìn)細(xì)纖維末梢釋放SP，也可能是CGRP致痛的機(jī)制之一[28]。BK是一種重要的促痛介質(zhì)，在炎性痛的發(fā)生和維持中均發(fā)揮重要的作用[29]。BK不僅在組織損傷、缺氧、炎癥等病理刺激時具有直接致痛作用，還可以誘導(dǎo)TNF，IL-1和IL-6等產(chǎn)生進(jìn)而引起或加重炎性疼痛，進(jìn)一步可協(xié)同前列腺素和5-HT間接提高神經(jīng)系統(tǒng)對痛覺刺激的敏感性[30]，此外，BK和前列腺素等炎癥介質(zhì)刺激CGRP的合成和釋放也認(rèn)為是BK致痛的因素之一[31]。NPY是廣泛存在于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的一類肽類激素，研究發(fā)現(xiàn)NPY可通過促發(fā)關(guān)節(jié)的炎癥、引起疼痛，此外，NPY誘導(dǎo)肥大細(xì)胞釋放5-HT，引起疼痛或疼痛感覺過度敏感可加重關(guān)節(jié)疼痛[32]。本課題組近期研究發(fā)現(xiàn)ONFH的髖關(guān)節(jié)周圍肌肉肌張力增高可加重血液循環(huán)障礙，使代謝產(chǎn)物堆積，引起炎癥反應(yīng)；炎癥反應(yīng)刺激周圍神經(jīng)末梢，引起疼痛，進(jìn)一步增高肌張力，從而形成“循環(huán)障礙-疼痛-肌張力增高”的惡性循環(huán)，可見髖關(guān)節(jié)周圍肌肉肌張力增高是引起ONFH疼痛的重要的病理環(huán)節(jié)。同時也有針刀療法相關(guān)文獻(xiàn)表明，針刀療法通過松解髖關(guān)節(jié)局部軟組織，降低肌張力，恢復(fù)髖關(guān)節(jié)周圍肌肉力學(xué)平衡，進(jìn)而改善血液循環(huán)，加快代謝產(chǎn)物排除，可以擬制SP，BK，NPY，CGRP及5-HT等致痛相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)的表達(dá)，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[33-35]。本研究神經(jīng)遞質(zhì)檢測結(jié)果顯示，針刀治療后第1天血清中5-HT及SP含量即開始下降，治療后第7天TK，SP，5-HT，CGRP，BK，NPY等含量均顯著降低。因此，可以認(rèn)為針刀療法是通過調(diào)節(jié)多個神經(jīng)遞質(zhì)的失衡狀態(tài)達(dá)到鎮(zhèn)痛的作用，且在ONFH致痛與鎮(zhèn)痛過程中以上神經(jīng)遞質(zhì)之間存在相互影響、相互作用、互為因果的復(fù)雜關(guān)系，其確切機(jī)制尚需進(jìn)行全面系統(tǒng)的研究。

綜上所述，針刀治療ONFH具有緩解疼痛與改善關(guān)節(jié)功能見效迅速、療效顯著、副作用少的優(yōu)勢，其鎮(zhèn)痛機(jī)制可能是通過調(diào)節(jié)多個神經(jīng)遞質(zhì)的失衡狀態(tài)而實現(xiàn)的。