降鈣素原、血清淀粉樣蛋白A和超敏C反應蛋白在泌尿系結石術后膿毒癥的診斷價值

[皖南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院(弋磯山醫(yī)院)泌尿外科，安徽 蕪湖 241001]

泌尿系結石是泌尿系最常見的疾病之一，我國泌尿系結石發(fā)病率約為6.4%[1]。近年來，隨著泌尿系結石治療方式的發(fā)展，經(jīng)皮腎鏡取石術(percutaneous nephrolithotomy，PCNL)以及輸尿管軟鏡碎石術(flexible ureteroscopic lithotripsy，F(xiàn)URL)等微創(chuàng)技術廣泛應用于臨床，較傳統(tǒng)的手術而言，很大程度地提高了結石的清除率，減少了患者手術創(chuàng)傷及住院時間，但是同時也伴隨著一定的風險，包括感染、出血、周圍臟器損傷等。術后并發(fā)膿毒癥是腔內(nèi)碎石術后嚴重的并發(fā)癥之一，而且發(fā)展速度快，若不及時有效的干預，常發(fā)展成重癥膿毒癥，甚至感染性休克[2]。據(jù)報道[3]，腔內(nèi)碎石術后膿毒癥休克的發(fā)生率為0.3%～4.7%，因此，簡單且有效的早期診斷指標對膿毒癥及早診斷和治療有重要意義。降鈣素原(procalcitonin，PCT)、血清淀粉樣蛋白(serum amyloid A，SAA)與超敏C反應蛋白(high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)是臨床膿毒癥常見的診斷指標[4-5]。本研究收集本院82例泌尿系結石行手術治療患者，分析PCT、SAA、hs-CRP及聯(lián)合應用在泌尿系結石術后膿毒癥中的早期診斷價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組收集我院2019年10月—2020年9月行手術治療的82例泌尿系結石患者，男43例，女39例，年齡29～83歲，平均年齡(55.43±11.59)歲，其中41例行PCNL，另41例行FURL。納入的患者術前行常規(guī)檢查(尿常規(guī)、尿培養(yǎng)及藥敏試驗、CT、靜脈腎盂造影等)。排除合并惡性腫瘤、慢性肝腎功能不全、有自身免疫性疾病或使用免疫抑制劑，以及近14 d內(nèi)有急性感染史的患者。采集所有納入患者的臨床資料，包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、糖尿病史、高血壓病史、結石的大小、腎積水情況、術前尿培養(yǎng)等。所有患者及家屬均同意并簽署知情同意書，本研究已獲醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 診斷標準及分組 膿毒癥診斷標準參照EAU指南《Guidelines on Urological Infections》[6]。條件Ⅰ：菌血癥或臨床有可疑膿毒癥；條件Ⅱ：全身炎性反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)：①體溫 >38℃或≤36℃；②心率>90次/分或心率<60次/分；③呼吸>20次/分；④PaCO2>4.26 kPa；⑤白細胞>12×109個/L或<4×109個/L或未成熟粒細胞>10%。診斷標準：膿毒癥：條件Ⅰ+≥2個條件Ⅱ。分組：依照此標準，依據(jù)患者術后是否出現(xiàn)膿毒癥分為膿毒癥組27例和非膿毒癥組55例。

1.3 檢測方法 所有患者于術后1 d清晨空腹抽取肘靜脈血4 ml，其中2 ml置于EDTA抗凝管，用于PCT的測定；另2 ml靜脈血置于促凝生化管，用于SAA及hs-CRP的檢測。標本常規(guī)行高速分離，取血清后1 h內(nèi)完成相關檢測。①PCT的測定：MAGLUMI1000全自動化學發(fā)光測定儀及配套試劑(深圳新產(chǎn)業(yè)生物醫(yī)學工程公司)，通過電化學發(fā)光法進行檢測。②SAA及hs-CRP的測定：日立7600全自動生化分析儀及配套試劑(日本日立公司)，采用免疫比濁法進行檢測。PCT、SAA、hs-CRP均嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

2 結果

2.1 兩組患者臨床資料 膿毒癥組與非膿毒癥組患者的年齡、性別、BMI、糖尿病史、高血壓病史比較差異均不具有統(tǒng)計學意義(P>0.05)；與非膿毒癥組相比，膿毒癥組患者結石平均直徑較大，PCNL占比多，腎積水及尿培養(yǎng)陽性發(fā)生率高，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者的一般資料

2.2 兩組患者術后1 d的PCT、SAA、hs-CRP水平比較 膿毒癥組患者的PCT、SAA與hs-CRP平均濃度水平均顯著高于非膿毒血癥組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 術后1 d兩組患者PCT、SAA、hs-CRP的水平比較

2.3 PCT、SAA、hs-CRP行多因素的Logistic回歸分析 PCT、SAA、hs-CRP單因素分析后均與泌尿系結石術后膿毒癥有關(P<0.05)，進一步采用進入法行多因素的Logistic回歸分析，步進概率是以P<0.05為選入變量的標準，以P>0.10為剔除變量的標準。分析結果顯示PCT(β=2.648，P<0.05)和SAA(β=0.034，P<0.05)是膿毒癥最相關的指標，見表3。

2.4 PCT、SAA、hs-CRP及三者聯(lián)合檢測在術后膿毒癥的診斷價值 單獨指標檢測時PCT的曲線下面積(0.880)、靈敏度(85.19%)和特異性(92.73%)較SAA、hs-CRP高，具有較好的診斷效能。三者聯(lián)合檢測時ROC曲線下面積(0.956)和特異性(96.36%)較PCT、SAA、hs-CRP單獨檢測時高，診斷效能最佳，詳見表4及圖1。

3 討論

膿毒癥是指宿主對機體感染產(chǎn)生的應答而導致危及生命的多器官功能障礙，主要是細菌或內(nèi)毒素等感染因素進入血循環(huán)，使機體短時間出現(xiàn)全身炎癥介質(zhì)瀑布樣釋放，導致機體凝血系統(tǒng)異常，進而導致微循環(huán)障礙，最終導致全身多器官功能衰竭[7]。其進展速度極快，若無及時有效的治療，極易進展為重癥膿毒癥甚至休克，危及患者生命。目前PCNL和FURL是泌尿系結石常見的微創(chuàng)治療手段，其優(yōu)勢是術后創(chuàng)傷小，恢復快，碎石效果佳。但術后膿毒癥是術后主要并發(fā)癥之一，其危險因素主要包括既往病史、術前感染、結石復雜情況、術中腎盂內(nèi)壓力、手術時間等[8]。Kumar A等[9]發(fā)現(xiàn)，膿毒癥休克患者在血壓下降后6 h內(nèi)是治療的最佳時間，每延誤1 h，患者的生存率平均下降7.6%。因此，術后膿毒癥的早期診斷、早期干預十分重要?，F(xiàn)膿毒癥診斷主要依靠血培養(yǎng)，而血培養(yǎng)出結果時間較長，一般需要3～5 d以上，且檢出率和準確率不高，耽誤及時使用抗生素[10]。所以，尋找可靠的感染標志物對膿毒癥的早期診斷、及時正確治療具有重要意義。

表3 PCT、SAA、hs-CRP的多因素Logistic回歸分析

表4 PCT、SAA、hs-CRP對泌尿系結石術后膿毒癥的診斷價值

圖1 PCT、SAA和hs-CRP診斷泌尿系結石術后膿毒癥的ROC曲線

PCT是一種由116個氨基酸組成的多肽物質(zhì)，在健康人中含量極低(<0.1 ng/ml)，主要是由甲狀腺C細胞分泌，而當機體感染時受細菌內(nèi)毒素和炎癥介質(zhì)的影響，PCT會不斷由巨噬細胞和實質(zhì)器官分泌并釋放[11]。當發(fā)生膿毒癥時，3～6 h可檢測到PCT增長，8～24 h即可達到峰值，且半衰期較短，約20～24 h，能較快地反映機體情況[10]。在區(qū)分感染性與非感染性疾病時，PCT較傳統(tǒng)指標如血白細胞、白介素-6(IL-6)等更可靠。Anand D等[12]研究表明，PCT可以準確區(qū)分膿毒癥和非感染性SIRS，這可能和細菌感染時炎性介質(zhì)的表達譜與非細菌性感染時不同有關[13]。Zheng J等[14]表明PCT可作為早期診斷和鑒別PCNL術后膿毒癥、嚴重膿毒癥和感染性休克的有效指標。而且PCT的監(jiān)測可以有效評價抗生素的治療效果。在Wacker C等[15]的薈萃分析也表明PCT是膿毒癥早期診斷有用的生物標志物，靈敏度為77%(95%CI：72%～81%)，特異性為79%(95%CI：74%～84%)。然而，PCT在非感染性情況下也可能會升高，例如大手術、嚴重創(chuàng)傷或燒傷[16]，但其水平升高可能不如膿毒癥時明顯。本研究表明，PCT的ROC曲線的AUC為0.880，以1.54 ng/ml為臨界值，診斷膿毒癥的敏感度為85.19%，特異性為92.73%，和上述研究結果[16]相似，在膿毒癥早期診斷效果較好。

SAA是一種由104個氨基酸組成的高密度脂蛋白相關載脂蛋白，主要由肝臟合成，在炎癥反應和脂類代謝中起重要作用。SAA是一種高度敏感炎癥標志物，臨床常用于感染、炎癥等疾病診斷和預后評估。在炎癥或機體感染時，因白介素-1(IL-1)、IL-6和腫瘤壞死因子α等炎癥介質(zhì)的激活作用而大量釋放，24 h內(nèi)即可升高1000倍[17]，在感染或炎癥等因素消除時則迅速下降至正常。韋廣瑩等[18]研究表明SAA診斷膿毒癥時敏感度較PCT和hs-CRP高，對膿毒癥患者的預后也有一定的預測價值，但值得注意的是，在機體創(chuàng)傷和燒傷等應激情況下，SAA水平也會升高。本研究表明，SAA的ROC曲線的AUC為0.807，以128.03 mg/L為臨界值，診斷膿毒癥的敏感度為77.79%，特異性為72.73%，具有一定的診斷力度。

hs-CRP是一種急性反應蛋白，當機體受到炎性刺激(如微生物入侵或組織損傷)時由肝細胞合成。其本質(zhì)和C反應蛋白(CRP)一樣，主要區(qū)別于檢測技術不同，hs-CRP較CRP更為敏感。hs-CRP的變化可以反映炎癥水平的程度，常作為判斷感染，炎癥和損傷的重要指標。健康人血清中hs-CRP 水平相對較低，在發(fā)生膿毒癥后12～18 h內(nèi)升高，1～3 d 維持峰值水平，但hs-CRP上升、下降速度相對較慢[19]，而且在創(chuàng)傷、手術、心腦血管疾病等非感染因素情況下也會升高。因此，hs-CRP可能有利于膿毒癥患者療效監(jiān)測，而早期診斷價值的特異性較低，存在一定局限性。本研究表明，hs-CRP的ROC曲線的AUC為0.837，以40.31 mg/L為臨界值，診斷膿毒癥的敏感度為81.48%，特異性為69.09%。

本研究同時比較了PCT、SAA及hs-CRP在泌尿系結石術后膿毒癥的診斷價值，膿毒癥組患者的PCT、SAA與hs-CRP平均濃度水平均顯著高于非膿毒血癥組，差異有統(tǒng)計學意義，說明三者均可能作為診斷膿毒癥的標志物。多因素的Logistic回歸分析表明，PCT和SAA均是泌尿系結石術后膿毒癥最相關的感染標志物。比較三者的ROC曲線，PCT的ROC曲線下面積最大，診斷膿毒癥敏感度和特異性比SAA和hs-CRP高，漏診率和誤診率卻比SAA和hs-CRP低，說明PCT診斷泌尿系結石術后膿毒癥價值優(yōu)于其它兩項指標。此外，有研究提出聯(lián)合多項感染標志物的診斷價值優(yōu)于單項標志物檢測，可以規(guī)避單項標志物檢測存在的診斷缺陷。本組研究顯示，PCT、SAA及hs-CRP聯(lián)合檢測的AUC為0.956，敏感度和特異性分別為81.48%和96.36%，漏診率為18.52%，誤診率為3.64%。曲線下面積和特異度均高于PCT、SAA及hs-CRP單一檢測，而且也顯著降低了誤診的風險，提高了早期診斷的準確性。然而本研究存在一定局限性，納入的樣本量較少，在隨后研究中需擴大樣本的納入量，以更準確地評價其臨床診斷價值。

綜上所述，PCT、SAA和hs-CRP在泌尿系結石術后膿毒癥早期診斷均有良好的診斷價值，較SAA及hs-CRP而言，PCT診斷價值更高。而且PCT聯(lián)合SAA及hs-CRP檢測的診斷效能優(yōu)于三者單獨檢測，可為膿毒癥的早期診斷提供更準確的參考依據(jù)，值得臨床推廣應用。