131 I 治療格雷夫斯病劑量確定方法的探討

張晗玉 段煉

1 山西省長治醫(yī)學(xué)院研究生院影像醫(yī)學(xué)與核醫(yī)學(xué)專業(yè) 046000；2 山西省長治醫(yī)學(xué)院附屬和平醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科 046000

甲狀腺功能亢進(jìn)癥（簡稱甲亢）是多種病因?qū)е碌捏w內(nèi)甲狀腺激素分泌過多，以全身多系統(tǒng)興奮性增高和代謝亢進(jìn)為主要表現(xiàn)的疾病的總稱[1]。臨床上以格雷夫斯病（Graves' disease，GD）最為常見（約占85%）[2]。GD 是一種自身免疫性疾病，是患者體內(nèi)TSH 受體抗體（thyrotropin receptor antibodies，TRAb）刺激甲狀腺細(xì)胞的TSH 受體，導(dǎo)致甲狀腺激素合成分泌增多所致，其發(fā)病率為0.2%～0.5%[3]。GD 的治療方法包括抗甲狀腺藥物、手術(shù)和131I 治療，3 種方法各有利弊。131I 治療較前2 種方法具有療效好、不良反應(yīng)少、起效迅速的優(yōu)勢，但131I 治療劑量的選擇仍存在爭議。131I 治療劑量的選擇主要基于2 個(gè)不同的治療目標(biāo)：一種是嘗試給予患者足夠的劑量，使患者恢復(fù)正常的甲狀腺功能，但不造成甲狀腺功能減退（簡稱甲減）；另一種是為避免復(fù)發(fā)，直接誘發(fā)患者甲減，隨后進(jìn)行藥物替代治療。國內(nèi)學(xué)者多選擇前者作為治療目標(biāo)，國外學(xué)者尤其是美國學(xué)者多選擇后者作為治療目標(biāo)，這是131I 治療劑量選擇不一致的主要原因。目前常用的確定131I 治療劑量的方法包括計(jì)算（標(biāo)準(zhǔn)）劑量法、固定劑量法、半固定劑量法、消融劑量法和小劑量法等[1]，現(xiàn)將常用的131I 治療劑量的確定方法進(jìn)行綜述。

1 131 I 治療劑量選擇的方法

1.1 計(jì)算（標(biāo)準(zhǔn)）劑量法

計(jì)算（標(biāo)準(zhǔn)）劑量法主要包括3 種不同的計(jì)算方式：以每克甲狀腺組織實(shí)際攝取的放射性活度為依據(jù)計(jì)算131I 的治療劑量；以甲狀腺目標(biāo)吸收劑量為依據(jù)計(jì)算131I 的治療劑量；以甲狀腺最終質(zhì)量的預(yù)測模型為依據(jù)計(jì)算131I 的治療劑量。

1.1.1 以每克甲狀腺組織實(shí)際攝取的放射性活度為依據(jù)計(jì)算131I 的治療劑量

以每克甲狀腺組織實(shí)際攝取的放射性活度為依據(jù)計(jì)算131I 的治療劑量的具體計(jì)算公式如下：

公式（1）中，A為口服131I 的放射性活度（MBq）；W為甲狀腺的估計(jì)質(zhì)量（g）；Ag為每克甲狀腺的放射性活度（MBq/g）；R24h為甲狀腺的24 h 攝131I 率（%）；Rmax為甲狀腺的最高攝131I 率（%）。

公式（1）是我國最常用的計(jì)算公式，祝林等[4]運(yùn)用該公式計(jì)算得到的131I 治療劑量治療了497 例甲亢患者，隨訪1 年后發(fā)現(xiàn)，患者的治療成功（包括甲狀腺功能正常及甲減）率為93.9%。公式（1）中甲狀腺的質(zhì)量尚無簡單、精確的估算方法，常用超聲法與觸診法相結(jié)合進(jìn)行評(píng)估。Chen 等[5]的研究結(jié)果顯示，口服131I 放射性活度的最佳范圍為1.85～4.07 MBq，患者經(jīng)131I 治療后，甲狀腺功能正常者為71.8%。我國的專家共識(shí)推薦口服131I 放射性活度的范圍為2.59～4.44 MBq（70～120 μCi）[1]。美國甲狀腺協(xié)會(huì)（ATA）指南推薦的131I 放射性活度范圍為3～8 MBq（80～220 μCi）[6]，國內(nèi)外對(duì)該范圍的設(shè)定較寬泛，主要取決于不同的治療目標(biāo)。若治療目標(biāo)為使患者甲減，選擇較高的131I 放射性活度可以提高單次治療成功率。馬玉波等[7]在公式（1）的基礎(chǔ)上采用甲狀腺靜態(tài)顯像放射性單位時(shí)間活度下的總計(jì)數(shù)（ROI）比值計(jì)算131I 的放射性活度，公式如下：

公式（2）中，A為口服131I 的放射性活度（MBq）；Ag為每克甲狀腺的放射性活度（MBq/g）；W為甲狀腺的估計(jì)質(zhì)量（g）；ROI 比值為甲狀腺的放射性單位時(shí)間活度下的總計(jì)數(shù)與軟組織的放射性單位時(shí)間活度下的總計(jì)數(shù)的比值。

馬玉波等[7]運(yùn)用公式（2）計(jì)算的131I 治療劑量治療了95 例甲亢患者，并與通過公式（1）計(jì)算的131I治療劑量治療的98 例甲亢患者進(jìn)行比較，隨訪1 年后發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療成功率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但運(yùn)用公式（2）計(jì)算的131I 治療劑量治療的患者的甲減發(fā)生率更低（8.4%），且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。在不影響療效的前提下，降低甲減發(fā)生率是我們追求的目標(biāo)。但該研究的樣本量較小，還需更多研究證明該公式的有效性。

1.1.2 以甲狀腺目標(biāo)吸收劑量為依據(jù)計(jì)算131I 的治療劑量

甲狀腺目標(biāo)吸收劑量（absorbed dose，Da）是指患者口服131I 后，單位甲狀腺組織吸收的平均輻射劑量的大小。Marinelli LD 公式[8]從1948 年沿用至今，在國外的使用較為廣泛。依據(jù)所設(shè)定的不同的目標(biāo)吸收劑量，在Marinelli LD 公式[8]的基礎(chǔ)上衍生出許多不同的公式（表1）。

表1 以甲狀腺目標(biāo)吸收劑量為依據(jù)計(jì)算131 I 治療劑量的公式Table 1 Formula for calculating 131 I therapeutic dose based on the target absorbed dose of the thyroid gland

國內(nèi)多采用以下公式[13]：

公式（3）中，A為口服131I 的放射性活度（MBq）；W為甲狀腺的估計(jì)質(zhì)量（g）；Da為甲狀腺吸收劑量（Gy）；Rmax為甲狀腺最高攝131I率（%）；Te為131I 有效半衰期（h）。

Wei 等[14]利用公式（3）計(jì)算的131I 治療劑量治療了766 例甲亢患者，隨訪1 年后發(fā)現(xiàn)，患者的治療成功率為78.7%，同時(shí)，研究人員發(fā)現(xiàn)，甲狀腺最高攝131I 率越高，有效半衰期越長，單次治療成功率也越高。

患者的Da會(huì)影響預(yù)后：當(dāng)Da<20 Gy 時(shí)，單次治療成功率（包括甲狀腺功能正常和甲減）<20%[15]；當(dāng)Da=50 Gy 時(shí)，單次治療成功率為33%[14]；當(dāng)Da=100 Gy 時(shí)，單次治療成功率為78.7%[11]；當(dāng)Da在200～250 Gy 時(shí)，單次治療成功率可達(dá)89%[16]；當(dāng)Da=300 Gy 時(shí)，隨訪1 年的單次治療成功率為100%[17]。W illegaignon 等[18]對(duì)最佳Da進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，若單次治療成功率>95%，Da應(yīng)≥200 Gy，這與Schiavo 等[19]的觀點(diǎn)一致。

1.1.3 以甲狀腺最終質(zhì)量預(yù)測模型為依據(jù)計(jì)算131I 的治療劑量

Malapure 等[20]研究發(fā)現(xiàn)，131I 治療后，甲亢未緩解者甲狀腺體積的改變小于甲狀腺功能正常或甲減者。131I 的治療劑量與甲狀腺體積改變之間的相關(guān)性研究結(jié)果表明，通過預(yù)測治療后甲狀腺的最終體積，可以在治療前估測最佳的131I 劑量。該模型的建立基于一個(gè)假設(shè)：甲狀腺體積的減少是由于甲狀腺細(xì)胞失活而存在劑量依賴性?；谏鲜黾僭O(shè)，對(duì)電離輻射下的甲狀腺存活細(xì)胞進(jìn)行數(shù)學(xué)描述，得到131I 治療后甲狀腺最終質(zhì)量的預(yù)測模型[21]：

公式（4）中，mfin為131I 治療后甲狀腺的最終質(zhì)量（g）；m0為131I 治療前的甲狀腺質(zhì)量（g）；α=（0.0038 ± 0.0011） Gy?1；?np=0.032 mGy·g·MBq?1·s?1；U=Am/A0；Am為甲狀腺最大放射性活度（MBq）；A0為口服131I 的放射性活度（MBq）；Tmax為最大攝取時(shí)間（h）；γ=2.2×10?6；Teff為131I 有效半衰期（h）。

Traino 等[22]運(yùn)用公式（4）對(duì)22 例甲亢患者131I 治療后甲狀腺的最終質(zhì)量進(jìn)行預(yù)測，并將預(yù)測結(jié)果與超聲測量的甲狀腺體積進(jìn)行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)二者具有較強(qiáng)的相關(guān)性（r=0.81）。在此基礎(chǔ)上，得到關(guān)于131I 治療劑量的預(yù)測公式：

公式（5）中，A0為口服131I 的放射性活度（MBq）；γ=2.2×10?6；Tmax為最大攝取時(shí)間（h）；m0為131I 治療前的甲狀腺質(zhì)量（g）；α=（0.0038±0.0011） Gy?1；?np=0.032 mGy·g·MBq?1·s?1；U=Am/A0；Am為甲狀腺最大放射性活度（MBq）；mfin為131I 治療后甲狀腺的最終質(zhì)量（g）；Teff為131I 有效半衰期（h）。

Traino 等[22]運(yùn)用公式（5）對(duì)40 例GD 患者進(jìn)行131I 治療劑量的預(yù)測，并與設(shè)置目標(biāo)劑量的計(jì)算方法相比較，結(jié)果顯示，前者的平均劑量為394 MBq，后者的中位劑量為529 MBq。研究者認(rèn)為，在相同的療效下，前者的劑量更少，可能存在一定的優(yōu)勢。但這個(gè)模型是基于一個(gè)非常理想化的假設(shè)：131I 在甲狀腺內(nèi)均勻分布。因此該模型僅為臨床劑量的制定提供了新的思路，還需要進(jìn)一步的優(yōu)化。

1.2 固定劑量法和半固定劑量法

固定劑量法即給予患者一個(gè)固定的口服131I 的劑量。最初使用固定劑量法時(shí)，其劑量范圍為111～185 MBq（3～5 mCi），但單次治療成功率只能達(dá)到60%。Akta?等[23]比較多種131I 固定劑量（102、136、204、272、340 MBq）的療效，認(rèn)為131I 的最佳劑量應(yīng)≥340 MBq，并依據(jù)患者的情況適當(dāng)增加劑量。Schiavo 等[19]對(duì)多種131I 固定劑量范圍（350～399 MBq、40～499 MBq、500～599 MBq、≥600 MBq）的療效進(jìn)行了比較，認(rèn)為最佳劑量范圍應(yīng)為500～599 MBq。Jaiswal 等[24]對(duì)使用340、555 MBq 兩種131I 固定劑量進(jìn)行治療的患者的療效進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)兩組患者的療效無明顯差別，但后者的甲減發(fā)生率更高，這與Santos 等[25]的研究結(jié)果一致。目前歐洲甲狀腺協(xié)會(huì)Graves 甲狀腺功能亢進(jìn)治療指南[26]推薦的131I固定劑量范圍為185～555 MBq（5～15 mCi），2016年美國甲狀腺協(xié)會(huì)（ATA）發(fā)布的《甲狀腺功能亢進(jìn)和其他原因?qū)е碌募谞钕俣景Y診斷和管理指南》[6]和我國專家共識(shí)[1]推薦的范圍為370～740 MBq（10～20 mCi），產(chǎn)生差異的原因可能是歐洲國家對(duì)輻射劑量的管理非常嚴(yán)格，多采用較低劑量的131I 進(jìn)行治療，治療后復(fù)發(fā)率較高，因此131I 不作為歐洲國家治療GD 的首選方案。

半固定劑量法即在固定劑量的基礎(chǔ)上，依據(jù)不同的甲狀腺質(zhì)量，給予甲亢患者固定劑量的131I。我國的專家共識(shí)推薦半固定劑量法的具體方案為：較小甲狀腺（<30 g）劑量為 185 MBq，中等大小甲狀腺（30～50 g）劑量為 370 MBq，較大甲狀腺（>50 g）劑量為555 MBq[1]。

1.3 消融劑量法

消融劑量法即患者單次口服大劑量131I。固定劑量方案多采用低劑量（555 MBq）或高劑量（1110 MBq）進(jìn)行甲狀腺消融；若通過計(jì)算劑量方案來確定劑量，目標(biāo)吸收劑量多設(shè)置為300 Gy 或每克甲狀腺組織5.10～10.20 MBq。Sapienza 等[27]對(duì)比分析了555 MBq和1110 MBq131I 治療GD 的療效，結(jié)果表明，單次治療成功率分別為70%和97%；同時(shí)研究人員運(yùn)用醫(yī)療內(nèi)輻射劑量委員會(huì)（Medical Internal Radiation Dose Committee，M IRD）提出的計(jì)算吸收劑量的方法（簡稱為M IRD 法）[28]計(jì)算目標(biāo)吸收劑量，對(duì)比接受≤300 Gy 和>300 Gy131I 治療劑量的GD 患者的療效，結(jié)果顯示，單次治療成功率分別為63%和89%（P=0.01）。該方法的治療目標(biāo)為一次性治療GD，為了確保單次治療成功率，避免復(fù)發(fā)，給予患者的131I 劑量會(huì)在某些情況下超過患者實(shí)際所需要的劑量。因此該方法多適用于重癥甲亢患者。

2020 年的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，采用1110 MBq的131I 固定劑量方案治療非毒性多發(fā)結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的療效優(yōu)于手術(shù)治療[29]。Ariamanesh 等[30]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于伴有Graves 眼病的GD 患者，555 MBq固定劑量法可以減緩眼病的惡化并改善癥狀，其可能的機(jī)制是永久性去除甲亢后，甲狀腺和眼交叉反應(yīng)抗原也被去除，消除了甲狀腺自身免疫淋巴細(xì)胞的來源。W iersinga[31]則認(rèn)為，當(dāng)甲狀腺被131I 破壞后，甲狀腺自身抗體的釋放可能會(huì)造成二次免疫，使Graves 眼病加重，因此對(duì)合并Graves 眼病的GD 患者行131I 治療時(shí)應(yīng)慎重。

1.4 小劑量法

小劑量法主要包括兩種方案，一種是口服固定小劑量的131I，口服劑量為17～85 MBq，間隔一定時(shí)間復(fù)查甲狀腺功能，若顯示甲亢未緩解則再次口服，直至癥狀緩解；另一種是僅口服常規(guī)劑量的一部分。Lowdell 等[32]使用131I 固定小劑量74 MBq（2 mCi）對(duì)164 例甲亢患者進(jìn)行治療，所有患者在治療后6 周復(fù)查甲狀腺功能，以后每3 個(gè)月復(fù)查一次，對(duì)于甲亢未緩解的患者，1 年后再次口服小劑量131I，平均隨訪4.5 年后發(fā)現(xiàn)患者的甲亢未緩解率為2%，甲減發(fā)生率為18%。唐曉燕等[33]對(duì)行多次小劑量131I 治療的325 例甲亢患者的療效進(jìn)行評(píng)估，患者每次口服常規(guī)劑量的1/2～2/3（總劑量為1.5～8 mCi），3 個(gè)月為1 個(gè)療程，直至治愈。結(jié)果顯示，患者的治療成功率為94.5%，其中僅4 例患者出現(xiàn)了早發(fā)甲減。由此可見，該方法可以減少早發(fā)甲減的發(fā)生，但晚發(fā)甲減的發(fā)生率并未明顯減少[34]，且該方法治療時(shí)間較長，因此未被臨床推廣使用。

2 131 I 治療劑量確定方法的比較

王艦等[35]對(duì)使用固定劑量法（185 MBq）和公式（1）計(jì)算的131I 治療劑量進(jìn)行治療的患者的療效進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示，使用兩種治療劑量的患者治療成功率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但使用固定劑量法的患者的甲減發(fā)生率較高，這與Traino 等[21]的觀點(diǎn)一致。Hyer 等[9]研究發(fā)現(xiàn)，計(jì)算劑量法較固定劑量法在GD 患者中的偏差小，使用Marinelli LD公式[8]的計(jì)算劑量法的偏差最小。其主要原因是固定劑量法沒有考慮患者的個(gè)體化因素，例如甲狀腺質(zhì)量、攝碘率和有效半衰期等。Pardo 等[36]將半固定劑量法與計(jì)算劑量法進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，后者的單次治療成功率更高、甲減發(fā)生率更低（P<0.05）。Haase 等[37]將半固定劑量法與固定劑量法進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)對(duì)于甲狀腺質(zhì)量相同的患者，采用半固定劑量法的單次治療成功率較高、同時(shí)甲減的發(fā)生率較低（P<0.05）。 不同131I 劑量確定方法之間優(yōu)缺點(diǎn)的比較見表2。

表2 格雷夫斯病不同131 I 治療劑量確定方法優(yōu)缺點(diǎn)的比較Table 2 Comparison of advantages and disadvantages of different 131 I dose determ ination schemes in Grave's disease

3 影響131 I 治療劑量確定和療效的因素

131I 的療效與多種因素有關(guān)，有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，甲亢患者的性別、年齡、病程、甲狀腺質(zhì)量、攝碘率、有效半衰期、甲狀腺相關(guān)抗體等均可能對(duì)131I 療效產(chǎn)生影響[38]。當(dāng)患者的甲狀腺質(zhì)量過大、有效半衰期較短、攝碘率較低、年老、病程較長、長期服用抗甲狀腺藥物時(shí)可考慮適當(dāng)增加131I 治療劑量，反之相應(yīng)減少劑量[39]。甲狀腺組織質(zhì)量過大或過小均可能存在質(zhì)量估算的偏差，導(dǎo)致131I 的劑量確定出現(xiàn)誤差。甲狀腺體積過大、病程較長或曾口服抗甲狀腺藥物治療可能造成患者的甲狀腺對(duì)射線的敏感性降低，131I 療效降低。郭坤等[40]研究發(fā)現(xiàn)，131I 治療甲亢過程中，細(xì)胞表皮生長因子（EGFR）高表達(dá)者對(duì)131I 的敏感性較低，治療效果欠佳。這說明細(xì)胞表皮生長因子（EGFR）的相對(duì)表達(dá)水平可能是影響131I 療效的重要因素之一。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，盡管131I 治療GD 已廣泛應(yīng)用于臨床，但最佳劑量的確定方法仍無統(tǒng)一意見，其原因主要是學(xué)者對(duì)治療目標(biāo)的界定不同。不同的劑量確定方案均有利弊，臨床醫(yī)師需要根據(jù)治療目標(biāo)和患者的個(gè)體因素進(jìn)行綜合分析。隨著人工智能的發(fā)展，利用機(jī)器語言學(xué)習(xí)，通過分析所有可能影響131I 治療的因素[41]，在計(jì)算劑量法的基礎(chǔ)上開發(fā)出新的劑量計(jì)算模型，使131I 治療甲亢達(dá)到個(gè)體化、精準(zhǔn)化，在提高甲亢治愈率的同時(shí)減少甲減的發(fā)生，這是我們未來研究的方向。