無(wú)機(jī)納米材料介導(dǎo)的腫瘤放療增敏的研究進(jìn)展

陳園方 楊雨薇 唐?？?徐文清

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射醫(yī)學(xué)研究所，天津市放射醫(yī)學(xué)與分子核醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室300192

癌癥具有發(fā)病率高、致死率高等特點(diǎn)，已成為威脅全球人類(lèi)生命健康的重大疾病之一。據(jù)WHO報(bào)道，2012 年全球報(bào)告了1 400 多萬(wàn)癌癥新病例和800 多萬(wàn)癌癥導(dǎo)致的死亡病例，預(yù)計(jì)從2007 年到2030 年，每年癌癥導(dǎo)致的死亡病例將增加45 %[1-2]。目前對(duì)于癌癥的治療，最常用的方法是手術(shù)、化療和放療等。其中，放療作為一種局部治療方法，可利用電離輻射對(duì)腫瘤細(xì)胞造成直接或間接損傷[3]。直接損傷是指電離輻射直接破壞DNA 分子造成腫瘤細(xì)胞死亡；間接損傷是指電離輻射通過(guò)輻解機(jī)體內(nèi)的水分子，產(chǎn)生大量活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS），進(jìn)而殺傷腫瘤細(xì)胞。約70%的癌癥患者在治療過(guò)程中需要輔助采用放療，約40%的癌癥可以通過(guò)放療根治[4-5]。放療在腫瘤治療中的作用和地位日益突出，已成為治療惡性腫瘤的主要手段之一。但是，放療本身存在的一些缺陷會(huì)影響其療效，限制其長(zhǎng)期應(yīng)用，主要包括對(duì)正常組織的傷害而造成的機(jī)體不良反應(yīng)、腫瘤乏氧環(huán)境造成的放療抵抗和機(jī)體本身存在的抗氧化劑對(duì)ROS 的清除（如腫瘤細(xì)胞中的谷胱甘肽水平是正常細(xì)胞中的4 倍，其可能清除大量的ROS，降低放療的療效）[6-7]。因此，納米材料介導(dǎo)的新型放療增敏劑應(yīng)運(yùn)而生。放療增敏劑的應(yīng)用可以增強(qiáng)腫瘤對(duì)電離輻射的敏感性，在提高放療療效的同時(shí)，減少對(duì)機(jī)體正常組織的損傷。本文就無(wú)機(jī)納米材料介導(dǎo)的腫瘤放療增敏的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 放療增敏

放療是一種有效的腫瘤治療手段，利用高能電離輻射致使細(xì)胞DNA 損傷或產(chǎn)生ROS 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和壞死。但是，放療存在著腫瘤復(fù)發(fā)、放療抵抗和不良反應(yīng)大等問(wèn)題，影響其療效，限制其長(zhǎng)期應(yīng)用。針對(duì)放療存在的問(wèn)題，放療增敏劑的開(kāi)發(fā)具有重要意義。放療增敏是指利用藥物或物理方法等提高腫瘤細(xì)胞對(duì)電離輻射的敏感性，以增強(qiáng)射線(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷效應(yīng)，提高腫瘤的治愈率，克服放療在癌癥治療中存在的缺陷[8]?？茖W(xué)家們對(duì)放療增敏新材料展開(kāi)了全方面的探索，納米材料和納米技術(shù)的迅速發(fā)展為腫瘤放療增敏提供了有力的支持和廣闊的前景[9-10]。除此之外，聯(lián)合治療策略也逐漸成為研究的熱點(diǎn)，基于化療的聯(lián)合治療策略不僅可以減少對(duì)機(jī)體正常組織的損傷，還可以提高腫瘤的治愈率[8,11]。

2 納米材料介導(dǎo)的放療增敏

隨著納米技術(shù)的快速發(fā)展，基于納米材料的放療增敏劑得到了廣泛的研究。納米材料具備獨(dú)特的理化特性，如良好的生物相容性、本身固有的輻射敏感性、可負(fù)載多種藥物以及在腫瘤部位增強(qiáng)的通透性和滯留性（enhanced permeability and retention，EPR）效應(yīng)[12]。近年來(lái)，大量的納米放療增敏劑問(wèn)世，其主要是通過(guò)以下作用發(fā)揮增敏效果：（1）高原子序數(shù)納米增敏劑可增強(qiáng)電離輻射在體內(nèi)的能量沉積；（2）催化產(chǎn)生ROS；（3）調(diào)控腫瘤微環(huán)境，如降低細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽的水平、將體內(nèi)的H2O2轉(zhuǎn)化為高活性的羥基自由基，并提高腫瘤內(nèi)的氧含量等；（4）調(diào)節(jié)細(xì)胞周期或信號(hào)通路，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)電離輻射的敏感性[13]。近年來(lái)，基于無(wú)機(jī)化合物的納米材料用于放療增敏已被廣泛報(bào)道，主要包括高原子序數(shù)無(wú)機(jī)納米材料（如納米金、鉍基納米材料、MoS2/HfO2、Pd 納米片）、化學(xué)催化無(wú)機(jī)納米材料（Au-Bi2S3、Mn 簇化合物）和半導(dǎo)體無(wú)機(jī)納米材料（TiO2、ZnO、WO2-WSe2），可通過(guò)化學(xué)鍵或物理包埋的方式改善其生物相容性，通過(guò)EPR 效應(yīng)可以增加其在腫瘤部位的富集。同時(shí)，也可以通過(guò)與化療、光動(dòng)力治療、光熱治療等治療手段協(xié)同作用，提高腫瘤治療效果。

3 基于無(wú)機(jī)納米材料的放療增敏劑

3.1 高原子序數(shù)無(wú)機(jī)納米材料

無(wú)機(jī)金屬納米粒子在X 射線(xiàn)的照射下能夠產(chǎn)生多重光電效應(yīng)和康普頓效應(yīng)，這些效應(yīng)可以使金屬原子發(fā)射光電子、俄歇電子和康普頓電子。高原子序數(shù)原子對(duì)能量的吸收遠(yuǎn)大于低原子序數(shù)原子，這使其內(nèi)部的能量沉積增加。當(dāng)高原子序數(shù)原子受到電離輻射時(shí)，其能夠吸收更多光子，并將這些光子發(fā)射出去以電離周?chē)纳锎蠓肿?，從而?duì)DNA造成直接損傷或與水相互作用產(chǎn)生ROS，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或壞死[14-16]。

納米金具有較高的原子序數(shù)和較大的光電吸收面積，同時(shí)具備良好的生物相容性、化學(xué)穩(wěn)定性及易于修飾等特性，這使其在腫瘤治療等方面表現(xiàn)出較好的增敏效果[17-18]。Jia 等[17]報(bào)道了原子級(jí)精確的金-左炔諾孕酮納米團(tuán)簇作為一種放療增敏劑用于增強(qiáng)癌癥的治療效果，以往報(bào)道的金納米團(tuán)簇放療增敏劑大多沒(méi)有精確的原子結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系難以理解，研究者合成了一種結(jié)構(gòu)明確的金-左炔諾孕酮納米團(tuán)簇，由Au8(C21H27O2)8(Au8NC)組成，具有58.7%的量子產(chǎn)率和良好的生物相容性，當(dāng)X 射線(xiàn)照射Au8NC 時(shí)，其在機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生大量ROS，導(dǎo)致不可逆的細(xì)胞凋亡；體內(nèi)腫瘤形成實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，經(jīng)一次放療后，腫瘤生長(zhǎng)被顯著抑制；此外，與單獨(dú)使用X 射線(xiàn)（4 Gy）治療的腫瘤相比，納米增敏劑治療的腫瘤表現(xiàn)出74.2%的生長(zhǎng)抑制率。

鉍基納米材料由于具有高原子序數(shù)以及良好的生物安全性而被用作放療增敏劑。針對(duì)腫瘤缺氧造成的放療耐藥性問(wèn)題，Liu 等[15]報(bào)道了一種簡(jiǎn)單的基于吐溫20（Tween 20）修飾的超薄BiO2-x納米片（T-BiO2-xNSs）放療增敏劑，其具有類(lèi)似過(guò)氧化氫酶的活性以克服缺氧誘導(dǎo)的放療抵抗，可提高放療的療效；T-BiO2-xNSs 可在腫瘤中沉積更多的輻射能量，與周?chē)磻?yīng)產(chǎn)生ROS，同時(shí)其富含缺陷的結(jié)構(gòu)可將腫瘤部位高表達(dá)的H2O2分解為氧氣以對(duì)抗缺氧，體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果均表明，T-BiO2-xNSs 能夠有效抑制X 射線(xiàn)照射下腫瘤的生長(zhǎng)。Fu等[16]研究了腫瘤微環(huán)境響應(yīng)的右旋糖酐修飾的MoS2/HfO2納米放療增敏劑，結(jié)合近紅外光熱療法提高了其在腫瘤微環(huán)境中的類(lèi)過(guò)氧化物酶催化效率，選擇性催化瘤內(nèi)過(guò)表達(dá)的H2O2，生成高氧化性的羥基自由基，從而實(shí)現(xiàn)了放療增敏的效果。

高原子序數(shù)金屬納米材料在腫瘤放療中的報(bào)道越來(lái)越多，但是關(guān)于鈀納米粒子的研究相對(duì)較少。Jiang 等[19]報(bào)道了鈀納米片（Pd NSs）作為一種安全的放療增敏劑可提高放療的療效，在此項(xiàng)研究中，Pd NSs 表現(xiàn)出較好的細(xì)胞相容性，且在X 射線(xiàn)和Pd NSs 的共同作用下，腫瘤細(xì)胞的存活率更低，這說(shuō)明Pd NSs 具有放療增敏作用，Pd NSs 與X 射線(xiàn)協(xié)同作用，造成腫瘤細(xì)胞內(nèi)DNA 雙鏈斷裂并產(chǎn)生ROS，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡；體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果也證實(shí)了Pd NSs 的放療增敏作用和良好的生物相容性。

3.2 半導(dǎo)體無(wú)機(jī)納米材料

光催化半導(dǎo)體納米材料可被激活產(chǎn)生ROS 以增強(qiáng)放射效應(yīng)。當(dāng)半導(dǎo)體材料被高于其能級(jí)的X射線(xiàn)激發(fā)時(shí)，電子發(fā)生躍遷產(chǎn)生空穴，電子躍遷至半導(dǎo)體表面與氧氣或水反應(yīng)，可以通過(guò)氧化或還原途徑持續(xù)產(chǎn)生ROS，從而造成氧化損傷，破壞腫瘤細(xì)胞以達(dá)到放療增敏的效果[20-27]。

TiO2作為一種半導(dǎo)體材料，可以通過(guò)光催化產(chǎn)生ROS。Townley 等[21]報(bào)道了稀土摻雜的納米TiO2可以?xún)?yōu)化傳統(tǒng)醫(yī)用X 射線(xiàn)的局部能量吸收，X 射線(xiàn)對(duì)納米顆粒的特異性激活可導(dǎo)致ROS 的生成，致使腫瘤局部的細(xì)胞死亡。Bakhshizadeh 等[22]研究了TiO2米托蒽酮印跡納米聚合物在纖維肉瘤和黑色素瘤細(xì)胞中的光敏和輻射敏化特性，研究結(jié)果表明，當(dāng)γ 射線(xiàn)和聚合物纖維同時(shí)存在時(shí)，腫瘤細(xì)胞的活力降低，治療效果提高，這證實(shí)了合成納米聚合物在放療過(guò)程中可產(chǎn)生光動(dòng)力效應(yīng)以實(shí)現(xiàn)放療增敏效果。

ZnO 是一種傳統(tǒng)的寬帶隙半導(dǎo)體，大多數(shù)ZnO 納米材料的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用源于其產(chǎn)生ROS 和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的能力，在生物醫(yī)學(xué)研究中具有廣闊的應(yīng)用前景，特別是其抗癌和抗菌活性[24-27]。ZnO的半導(dǎo)體性質(zhì)影響其生成ROS 的能力，ZnO 的帶隙為3.3 eV，在X 射線(xiàn)的作用下，電子發(fā)生躍遷產(chǎn)生空穴，進(jìn)而產(chǎn)生ROS，造成氧化損傷。Arab-Bafrani 等[25]通過(guò)將ZnO 納米顆粒修飾在殼聚糖表面，經(jīng)原位制備的方法成功合成了無(wú)毒的殼聚糖-ZnO 納米復(fù)合材料，研究結(jié)果表明，在X 射線(xiàn)照射下，該納米復(fù)合材料可通過(guò)增強(qiáng)DNA 損傷和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡來(lái)增強(qiáng)放射敏感性，在乳腺癌多細(xì)胞腫瘤球的放療中實(shí)現(xiàn)了增敏效果。Sayed 等[24]報(bào)道了氧化鋅-咖啡酸納米顆粒（ZnO-CA NPs）對(duì)雌性小鼠固態(tài)埃利希癌的抗腫瘤和放療增敏作用，體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果均表明ZnO-CA NPs 具備抗腫瘤活性，而γ 射線(xiàn)增強(qiáng)了這種效果。

3.3 化學(xué)催化無(wú)機(jī)納米材料

放療涉及的電離輻射產(chǎn)生ROS，如氧氣可以在超氧化物歧化酶的作用下轉(zhuǎn)化為H2O2；同時(shí)由于腫瘤部位供血不足和腫瘤細(xì)胞的快速代謝，腫瘤內(nèi)部H2O2水平升高[28-31]。因此，通過(guò)引入對(duì)H2O2具有催化作用的納米材料，可使H2O2在催化劑的作用下轉(zhuǎn)化為ROS，可進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)放療增敏[32-34]。

Wang 等[33]報(bào)道了具有異質(zhì)結(jié)構(gòu)的Au-Bi2S3納米顆粒通過(guò)X 射線(xiàn)誘導(dǎo)的輻射敏化催化反應(yīng)來(lái)增強(qiáng)非氧依賴(lài)自由基的生成，肖特基型異質(zhì)結(jié)構(gòu)的Au-Bi2S3在X 射線(xiàn)照射下產(chǎn)生活性自由基，由于Bi2S3的傳導(dǎo)帶與腫瘤內(nèi)過(guò)表達(dá)的H2O2之間具有匹配電位，Au-Bi2S3可以將細(xì)胞內(nèi)的H2O2催化分解為高毒性的羥基自由基，從而選擇性地提高放療療效。Lv 等[32]研究了雙pH 觸發(fā)催化選擇性的Mn簇化合物對(duì)癌癥的放療增敏和放射防護(hù)作用，Mn簇化合物在酸性的腫瘤微環(huán)境中可有效催化產(chǎn)氧，在中性環(huán)境中則表現(xiàn)出較強(qiáng)的還原性和清除自由基的能力，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，Mn 簇化合物能提高小鼠乳腺癌4T1 細(xì)胞系腫瘤模型的放療療效，同時(shí)保護(hù)正常組織免受輻射損傷。

4 小結(jié)和展望

綜上所述，基于無(wú)機(jī)納米材料的放療增敏劑為提高放療療效提供了良好的基礎(chǔ)。無(wú)機(jī)納米增敏劑通過(guò)增強(qiáng)材料固有的輻射敏感性（如增加電離輻射能量沉積、促進(jìn)ROS 生成、調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境等）實(shí)現(xiàn)放療增敏。不同形式的金屬、半導(dǎo)體和催化型無(wú)機(jī)化合物可以通過(guò)化學(xué)鍵或物理包埋的方式改善其生物相容性，得到的基于無(wú)機(jī)材料的納米增敏劑可以通過(guò)EPR 效應(yīng)增加在腫瘤部位的富集，同時(shí)協(xié)同不同的治療方式提高放療療效。因此，無(wú)機(jī)納米材料增敏劑在腫瘤的放療中顯示出較大的潛能，隨著研究的深入，其將會(huì)發(fā)揮更突出的作用。

此外，無(wú)機(jī)納米材料與分子藥物相比，面臨著生物降解緩慢的問(wèn)題。通過(guò)對(duì)納米材料的尺寸、形狀和表面修飾性進(jìn)行研究，可以使其排出體外，無(wú)機(jī)納米材料在生物體內(nèi)的代謝情況還有待深入研究。此外，基于無(wú)機(jī)納米材料的放療增敏劑的尺寸、形狀、組成、表面可修飾性等因素均會(huì)對(duì)增敏效果產(chǎn)生影響，因此，研究不同參數(shù)的增敏劑對(duì)其發(fā)揮最佳增敏效果具有深遠(yuǎn)影響。最后，目前對(duì)放療增敏機(jī)制的研究還局限于細(xì)胞水平，深入到分子水平對(duì)放療增敏機(jī)制進(jìn)行研究具有重要意義。