內(nèi)鏡下鈦夾植入對(duì)局部晚期食管癌術(shù)前放療患者靶區(qū)勾畫(huà)和劑量學(xué)參數(shù)的影響

蔡履娟 駱華 春 傅志超 沈志勇 王鑫鵬 馮靜 應(yīng)文 敏 陳忠華

聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇〇醫(yī)院放射治療科，福州 350025

食管癌是消化系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，受其生物學(xué)特性的影響，食管癌的預(yù)后較差，易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和（或）局部復(fù)發(fā)[1]。放療是食管癌綜合治療中的重要手段，對(duì)局部晚期食管癌患者進(jìn)行術(shù)前放療，可有效地對(duì)食管病灶進(jìn)行降期，提高術(shù)后的病理完全緩解（pathological complete response，pCR）率[2-3]。目前，放療靶區(qū)的勾畫(huà)主要依靠食管鋇餐和胸部CT 等共同決定，但無(wú)論哪種檢查方法，都無(wú)法有效地將腫瘤信息直觀地體現(xiàn)在靶區(qū)勾畫(huà)中，易出現(xiàn)食管腫瘤包繞不完全和（或）危及器官受到過(guò)度照射的情況，直接影響患者的預(yù)后[4]。鈦夾常用于消化道止血或穿孔，相關(guān)研究結(jié)果也證實(shí)，術(shù)前利用鈦夾對(duì)腫瘤的邊界進(jìn)行定位可以提高手術(shù)過(guò)程中腫瘤的完整切除率[5]，同時(shí)鈦夾具有X 射線不能穿透等特點(diǎn)，適用于腫瘤的放療[6]。本研究對(duì)通過(guò)內(nèi)鏡下鈦夾植入確定局部晚期食管癌術(shù)前放療患者靶區(qū)勾畫(huà)的上下界進(jìn)行探討，并分析該模式下放療的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018 年1 月至2019 年12 月于聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇〇醫(yī)院初診的36 例局部晚期食管癌患者的臨床資料，其中男性23 例、女性13 例，年齡18～65（43.7±6.9）歲。隨訪時(shí)間12～30個(gè)月，無(wú)失訪。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)組織病理學(xué)檢查確診為食管鱗癌；（2）美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）[7]評(píng)分0～1 分；（3）經(jīng)超聲胃鏡檢查，腫瘤TNM 分期為T(mén)3～T4；（4）經(jīng)CT、腹部彩色超聲、PET/CT 等影像學(xué)檢查無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；（5）肺功能、肝腎功能均正常，經(jīng)胸外科會(huì)診后有根治性手術(shù)指征。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)影像學(xué)檢查，出現(xiàn)遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移；（2）存在不可控制的基礎(chǔ)疾病，如高血壓、糖尿病等；（3）既往有腫瘤病史；（4）存在免疫系統(tǒng)功能缺陷或精神疾病病史。本研究經(jīng)聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇〇醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號(hào)：2017L004），所有患者及其家屬均簽署了知情同意書(shū)。

1.2 鈦夾植入

所有患者在放療前均行電子胃鏡（日本Olympus公司GIF-XQ260 型）探查，具體流程如下：胃鏡檢查前30 min 口服二甲硅油（自貢?shū)欪Q制藥有限責(zé)任公司），胃鏡檢查過(guò)程中，連續(xù)觀察腫瘤的位置、表面色澤、硬度、浸潤(rùn)深度和侵犯范圍，對(duì)可疑食管病變部位予以0.9%氯化鈉溶液（福建海王福藥制藥有限公司）沖洗，并均勻噴灑2.5%盧戈氏碘（山東拓普生物工程有限公司），碘染未著色的區(qū)域?yàn)槭彻懿≡顓^(qū)、棕黑色區(qū)域?yàn)槭彻苷ｐつ?，在病灶區(qū)的上界和下界分別植入金屬鈦夾（日本Olympus公司HX-610-135L 型）。

1.3 放療前定位

所有患者在鈦夾植入前后均行CT 引導(dǎo)下定位。采用熱塑膜聯(lián)合真空墊固定患者，使用CT 定位機(jī)進(jìn)行掃描，掃描設(shè)備為美國(guó)飛利浦公司的Brilliance TM Big Bore CT。掃 描 條 件：管 電 壓120 kV、管電流50 mA、掃描層厚3 mm。掃描范圍自舌骨水平至腎極。將掃描的圖像由CT 模擬工作站傳輸至美國(guó)瓦里安公司 Eclipse TPS 治療計(jì)劃系統(tǒng)，并分別對(duì)靶區(qū)和危及器官進(jìn)行勾畫(huà)。

1.4 靶區(qū)勾畫(huà)及放療計(jì)劃

所有患者的靶區(qū)勾畫(huà)均由同一名副主任醫(yī)師完成。鈦夾植入前靶區(qū)勾畫(huà)的原則: 大體腫瘤體積（gross tumor volume，GTV）定義為影像學(xué)檢查上（食管鋇餐、電子胃鏡和胸部CT）可見(jiàn)的食管病灶；臨床靶區(qū)體積（clinical tumor target，CTV）為GTV 上下外放3 cm、其余方向外放0.5 cm，同時(shí)包含Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅷ、Ⅸ區(qū)淋巴結(jié)引流區(qū)。

鈦夾植入后靶區(qū)勾畫(huà)的原則：GTV 以鈦夾植入標(biāo)記作為上下界的范圍；CTV 為GTV 上下外放3 cm、其余方向外放0.5 cm，同時(shí)包含Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅷ、Ⅸ區(qū)淋巴結(jié)引流區(qū)。在鈦夾植入前、后的CTV 基礎(chǔ)上分別向各方向均勻外放0.3 cm作為鈦夾植入前的計(jì)劃靶區(qū)體積（planning target volume，PTV）和鈦夾植入后的PTV；PTV 的放療劑量為2.0 Gy/次，共20 次，總劑量為40 Gy。正常組織和危及器官的勾畫(huà)按照放射治療腫瘤協(xié)作組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）的標(biāo)準(zhǔn)[8]，要求95%PTV 接受>100%的處方劑量，危及器官的劑量限制為脊髓<45 Gy、50%心臟體積≤40 Gy、50%食管體積≤55 Gy、25%肺部體積≤20 Gy。采用6 mV X 射線（美國(guó)瓦里安公司TrueBeam直線加速器）實(shí)施容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放療。

1.5 觀察指標(biāo)

觀察所有患者術(shù)后的R0 切除率（肉眼和顯微鏡下均未見(jiàn)腫瘤殘留）和pCR；比較鈦夾植入前后的GTV、CTV、GTV 長(zhǎng)度、雙肺V10和V20（V10和V20分別指接受大于10 Gy 和20 Gy 照射劑量的肺部體積占全肺體積的百分比）、脊髓和心臟的平均受照劑量。觀察患者自鈦夾植入后至隨訪結(jié)束是否出現(xiàn)胸痛、穿孔等不良反應(yīng)。每周行胸部X 射線檢查，記錄鈦夾是否在位或者脫落；采用RECIST標(biāo)準(zhǔn)[9]評(píng)價(jià)患者接受鈦夾植入放療后的近期療效，并記錄行根治性手術(shù)的患者例數(shù)及術(shù)后pCR 率。以鈦夾植入前后GTV 上界和下界誤差為標(biāo)準(zhǔn)，將患者分為精確組和誤差組，其中精確組為植入前后GTV 上界和下界誤差均<1 cm，誤差組為植入前后GTV 上界和下界誤差均≥1 cm，并進(jìn)一步評(píng)價(jià)影響鈦夾植入前后誤差的危險(xiǎn)因素。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 13.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，方差齊的數(shù)據(jù)，如鈦夾植入前后的腫瘤長(zhǎng)徑、GTV 上界和下界誤差的比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，鈦夾植入前后雙采肺用獨(dú)V1立0和樣本V2t0、檢脊驗(yàn)髓。和采心用臟χ2平檢均驗(yàn)受對(duì)照精劑確量組的和比誤較差組的臨床病理特征進(jìn)行單因素Logistic 回歸分析，采用Cox 多因素回歸模型分析影響靶區(qū)精確勾畫(huà)的危險(xiǎn)因素。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療情況

36 例患者在內(nèi)鏡下共植入72 枚鈦夾，且均可通過(guò)CT 掃描觀察到。自鈦夾植入至放療結(jié)束，所有患者均未出現(xiàn)出血、穿孔等不良反應(yīng)。其中4 例患者（11.1%）的上界鈦夾在治療過(guò)程中脫落，脫落時(shí)間為（16.4±3.6） d。所有患者均在放療結(jié)束后4～6 周接受食管癌根治術(shù)，術(shù)后R0 切除率為100%，pCR 率為52.8%（19/36）。

2.2 鈦夾植入前后的病灶GTV 長(zhǎng)度及體積

36 例患者中，鈦夾植入前后GTV 長(zhǎng)度一致的患者有4 例，鈦夾植入前GTV 長(zhǎng)度大于鈦夾植入后GTV 長(zhǎng)度的患者有26 例，僅有6 例患者鈦夾植入前的GTV 長(zhǎng)度小于鈦夾植入后的GTV 長(zhǎng)度，32例患者鈦夾植入前后GTV 長(zhǎng)度變化的情況見(jiàn)圖1。36 例患者鈦夾植入前的GTV 長(zhǎng)度為（4.74±1.02） cm，大于鈦夾植入后的（3.98±0.79） cm，二者的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=9.472，P<0.05）。鈦夾植入前的GTV為（28.87±3.21） cm3，大于鈦夾植入后的（24.59±2.67） cm3，二者的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=6.726，P<0.05）。鈦夾植入前CTV 為（72.46±6.37） cm3，大于鈦夾植入后的（56.37±4.52） cm3，二者的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=7.696，P<0.05）。

圖1 32 例食管癌患者鈦夾植入前后大體腫瘤體積長(zhǎng)度變化的瀑布圖Figure 1 The waterfall chart of changes in gross tumor volume length before and after implantation of titanium clips in 32 patients with esophageal cancer

2.3 鈦夾植入前后雙肺V10 和V20、脊髓和心臟的平均受照劑量

由表1 可知，鈦夾植入前雙肺V10和V20、脊髓的受照劑量均顯著高于鈦夾植入后，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）；鈦夾植入前心臟的受照劑量高于鈦夾植入后，但二者的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

表1 36 例食管癌患者鈦夾植入前后危及器官受照劑量的比較（ x ˉ±s）Table 1 Comparison of organ at risk radiation dose before and after implantation of titanium clips in 36 patients with esophageal cancer ( x ˉ±s)

2.4 影響GTV 精確勾畫(huà)的單因素分析

36 例患者中，精確組和誤差組的病例數(shù)分別為8 例（22.2%）和28 例（77.8%）。單因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡、腫瘤位置、飲酒史、GTV長(zhǎng)度與GTV 的精確勾畫(huà)存在相關(guān)性（均P<0.01），而與性別、ECOG 評(píng)分、分化程度無(wú)相關(guān)性（均P>0.05）（表2）。

表2 影響食管癌患者GTV 精確勾畫(huà)的單因素Logistic回歸分析結(jié)果（例）Table 2 Univariate Logistic regression analysis of influencing the precise delineation of gross tumor volume in patients with esophageal cancer (case)

2.5 影響GTV 精確勾畫(huà)的多因素分析

將單因素Logistic 回歸分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的年齡、腫瘤位置、飲酒史、GTV 長(zhǎng)度等納入Cox多因素回歸分析，結(jié)果顯示，腫瘤位置和GTV 長(zhǎng)度是影響GTV 精確勾畫(huà)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05，表3）。

表3 影響食管癌患者GTV 精確勾畫(huà)的Cox 多因素回歸分析結(jié)果Table 3 Cox multivariate regression analysis of influencing the precise delineation of gross tumor volume in patients withesophageal cancer

3 討論

局部晚期食管癌的治療模式是目前研究的熱點(diǎn)，多項(xiàng)臨床研究證實(shí)放療和化療是局部晚期食管癌患者圍手術(shù)期主要的干預(yù)手段[10]，術(shù)前同步放化療可有效改善患者的預(yù)后[11]。以腫瘤組織為靶點(diǎn)的術(shù)前新輔助治療是圍手術(shù)期治療的關(guān)鍵[12]，如何準(zhǔn)確勾畫(huà)食管病灶放療的范圍是研究的難點(diǎn)。

基于現(xiàn)代放療技術(shù)（容積調(diào)強(qiáng)放療等）的高劑量率照射可以改善食管癌患者的預(yù)后，但對(duì)照射靶區(qū)的精確度提出了更高的要求[13]。在傳統(tǒng)的食管GTV 勾畫(huà)中，存在幾何不確定性（腫瘤邊界無(wú)法明確），在沒(méi)有標(biāo)記物標(biāo)記下進(jìn)行勾畫(huà)，其縱向的偏差為1.44 cm，采用標(biāo)記物可以顯著減少GTV 的變化[14]。鈦夾作為一種新型材料，具有良好的定位作用，已廣泛應(yīng)用在直腸癌和乳腺癌等的根治性手術(shù)中，但在局部晚期食管癌術(shù)前放化療中的使用鮮見(jiàn)相關(guān)報(bào)道[15-16]。本研究中36 例食管癌患者在鈦夾植入后均未見(jiàn)明顯過(guò)敏反應(yīng)，這與既往的研究結(jié)果不一致[17]，可能與納入患者的年齡、鈦夾植入的部位和樣本數(shù)偏少有關(guān)[18]。鈦夾植入術(shù)后的不良反應(yīng)是否會(huì)隨著時(shí)間的延長(zhǎng)而增加，尚需進(jìn)一步的隨訪觀察。鈦夾在食管癌根治術(shù)中具有較好的術(shù)前定位作用，其準(zhǔn)確率高達(dá)100%[19]，本研究結(jié)果顯示，鈦夾植入后的食管病灶的長(zhǎng)度和體積明顯小于鈦夾植入前，這可能與常規(guī)影像學(xué)檢查無(wú)法有效鑒別腫瘤和潰瘍有關(guān)，在胃腸鋇餐中二者大多表現(xiàn)為食管狹窄、在CT 檢查中均可表現(xiàn)為食管黏膜增厚，這間接證實(shí)了基于影像引導(dǎo)下的放療靶區(qū)勾畫(huà)可能存在一定誤差。使用鈦夾標(biāo)記腫瘤的邊緣，可以改善腫瘤的放療計(jì)劃[20]。在標(biāo)記物配準(zhǔn)的前提下，計(jì)算機(jī)系統(tǒng)中腫瘤重建的精確度更高[21]。鈦夾植入后，正常器官的受照劑量均顯著降低，放療技術(shù)和靶區(qū)范圍的差異是其主要的原因[22]，但因缺乏隨機(jī)對(duì)照研究，受照劑量的降低是否會(huì)轉(zhuǎn)化為放療不良反應(yīng)的減少，尚需進(jìn)一步的研究。在隨訪過(guò)程中，4 例患者的上界鈦夾脫落，考慮與其飲食習(xí)慣有關(guān)。術(shù)后pCR 率和R0 切除率與Babic等[23]的研究結(jié)果基本一致，證實(shí)鈦夾的植入并未影響放療計(jì)劃的實(shí)施。

一項(xiàng)Meta 研究結(jié)果證實(shí)，對(duì)可行手術(shù)切除的局部晚期食管癌患者行術(shù)前同步放化療可明顯提高總生存時(shí)間[24]，多項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究也證實(shí)了這一觀點(diǎn)，但術(shù)前同步放化療存在增加術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[25]。對(duì)于如何減少術(shù)前同步放化療導(dǎo)致的并發(fā)癥，目前仍缺乏共識(shí)。本研究采用鈦夾進(jìn)行放療前的定位，雙肺、脊髓等正常器官的受照劑量均顯著減少，其是否可以有效降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，尚需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。年齡是影響食管癌患者根治性治療后長(zhǎng)期生存的影響因素之一[26]。年齡≥50 歲的食管癌患者靶區(qū)勾畫(huà)的精確度低于年齡<50 歲的患者，這可能與年齡越大，胃食管反流癥發(fā)生率越高，食管病變進(jìn)而在影像學(xué)上出現(xiàn)改變，從而降低食管病灶勾畫(huà)的精確度有關(guān)[27]。食管上段靶區(qū)勾畫(huà)的精確度明顯優(yōu)于食管中段和下段，這可能與食管彈性較好有關(guān)[28]；另外，不同肺段的胸膜壓力不同，也可能造成鄰近中下肺的食管中下段出現(xiàn)壓力的變化[29]。食管病灶越長(zhǎng)，越容易受呼吸動(dòng)度等因素的影響，出現(xiàn)靶區(qū)勾畫(huà)誤差的可能性越大，是否需每周行MRI 定位，以確定靶區(qū)范圍，提高靶區(qū)勾畫(huà)的精確度，尚需進(jìn)一步的研究[30]。食管癌的T 分期主要與腫瘤負(fù)荷的大小有關(guān)，本研究主要探討鈦夾置入前后對(duì)靶區(qū)長(zhǎng)度的影響，因此在單因素Logistic 回歸和Cox 多因素回歸分析中并未將T 分期納入研究。飲酒史是食管癌及食管病變的高危因素，由于在CT 和（或）胃腸鋇餐中未采用鈦夾等植入物定位，因此可能出現(xiàn)類似食管癌的征象，這在很大程度上影響了靶區(qū)勾畫(huà)的精確度。本研究中的多因素分析結(jié)果證實(shí)，腫瘤位置和GTV長(zhǎng)度是影響靶區(qū)勾畫(huà)精確度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在放療技術(shù)不斷發(fā)展的背景下，靶區(qū)勾畫(huà)應(yīng)依靠更加精確的定位方法，如PET/CT、MRI 和標(biāo)記物等[14,31]。

同步放化療是可行手術(shù)切除的局部晚期食管癌患者圍手術(shù)期重要的治療方法，精確的放療靶區(qū)勾畫(huà)可以降低正常器官的受照劑量，減少正常組織的不良反應(yīng)。本研究因受樣本數(shù)的影響，且納入對(duì)象均為鱗癌患者，可能會(huì)造成結(jié)論的偏倚，有待于進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行研究證實(shí)。內(nèi)鏡下鈦夾植入在局部晚期食管癌術(shù)前放療中的應(yīng)用可精確引導(dǎo)CT 定位下靶區(qū)勾畫(huà)的范圍，且臨床證實(shí)安全有效。