重組人血管內(nèi)皮抑制素序貫順鉑熱灌注治療惡性胸腔積液的臨床應(yīng)用觀察

胡鈞文，楊清梅，熊菊方，楊燕輝，田源，趙海燕，劉玉玲

（宜賓市第三人民醫(yī)院 腫瘤科，四川 宜賓 644000）

0 引言

胸腔積液（惡性）（MPE，malignant pleural effusion）又稱癌性胸腔積液，臨床上多見于各類晚期惡性腫瘤患者中，如肺癌、胸膜間皮瘤、乳腺癌、惡性淋巴瘤等惡性腫瘤發(fā)生胸膜轉(zhuǎn)移后可出現(xiàn)胸腔積液。胸腔大量積液會發(fā)生呼吸困難（進(jìn)行性）、心累、氣短、胸悶等不適，使得病人生存時(shí)間得以縮短，且對生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響，為疾病預(yù)后不良的重要標(biāo)志[1-2]。限鹽、利尿、胸腔穿刺或置管對積液進(jìn)行引流，之后給藥于后腔中（化療藥物或者中成藥等）是治療胸腔積液（惡性）的主要方法，但治療效果欠佳、維持時(shí)間較短。近年來，體腔熱灌注治療及抗血管生成藥物在惡性漿膜腔積液中的應(yīng)用取得一定進(jìn)展，本研究選擇我科胸腔積液（惡性）病人實(shí)施分組研究，分析在胸腔積液（惡性）治療中實(shí)施序貫重組人血管內(nèi)皮抑制素和胸腔熱灌注（順鉑）聯(lián)合療法的有效性和安全性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料。選取2017年12月至2019年12月在我科就醫(yī)的胸腔積液（惡性）病人70例，其中男42例，女28例，年齡36～74歲，平均55歲。統(tǒng)計(jì)學(xué)處理兩組基本信息資料，對比差異性無，具有可比性（P＞0.05），根據(jù)治療方法不同，分為重組人血管內(nèi)皮抑制素序貫順鉑行胸腔內(nèi)熱灌注化療組（試驗(yàn)組35例）及單純順鉑胸腔內(nèi)熱灌注化療（對照組35例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)細(xì)胞學(xué)或病理組織學(xué)檢查，患者均與惡性腫瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)相符；②超聲或CT檢查具有中等量以上的胸腔積液，為初次治療者；③年齡18～75歲；④ECOG評分0～2分；⑤生存期預(yù)計(jì)≥3個(gè)月；⑥器官功能基本正常（血常規(guī)、肝腎功、心電圖無明顯異常）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并腦轉(zhuǎn)移（無法控制），具有顱內(nèi)高壓者；②存在出血傾向，或者實(shí)施抗凝或溶栓治療的病人；③在半年內(nèi)心肌梗塞病史的患者；④呼吸衰竭或/和慢阻肺嚴(yán)重疾病病人；⑤胸腔（雙側(cè)）大量積液或胸腔積液（包裹性）者；⑥存在尚未控制的嚴(yán)重感染；⑦妊娠或哺乳期婦女及不愿采取避孕的育齡期患者；⑧合并明顯肝腎功能不全者。醫(yī)院倫理委員會對本研究批準(zhǔn)和通過，所選病人均在同意書上簽字。

1.2 方法。所有患者均采用單腔單管置入胸腔引流胸水，徹底引流胸水后試驗(yàn)組第一日胸腔中對重組人血管內(nèi)皮抑制素（山東先聲生物制藥有限公司，S20050088為國藥準(zhǔn)字）直接灌注，60 mg/次，次日采用順鉑（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20023460）治療，40～50 mg/次+0.9%氯化鈉1000 mL行胸腔內(nèi)熱灌注化療，每次熱灌注化療2～3個(gè)循環(huán)，灌注溫度控制在42℃～45℃范圍內(nèi)。每周灌注治療2次，連續(xù)灌注2次為一個(gè)療程，最多不超過2個(gè)療程。對照組只給予順鉑單藥熱灌注治療，方法和療程與試驗(yàn)組相同。完成灌注治療后對引流管實(shí)施夾閉2 h，囑患者分別按平臥位、左側(cè)臥位、俯臥位、右側(cè)臥位及端坐位每15 min變換體位一次，以便藥液與胸膜充分接觸，2 h后方可放出灌注液。熱灌注治療結(jié)束后均給予止吐、護(hù)胃、適當(dāng)水化利尿等對癥治療，如有骨髓抑制根據(jù)情況予以升白細(xì)胞、升血小板等對癥治療。

1.3 療效及不良反應(yīng)評價(jià)。首次療效評價(jià)于第1個(gè)療程完成后、第2個(gè)療程開始治療前進(jìn)行，第2個(gè)療程完成后再次實(shí)施治療效果評價(jià)，以后每3-4周評估一次，直到進(jìn)展?？陀^治療效果評價(jià)利用WHO療效判定標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解（CR）：胸腔積液消失完全在大于4周評價(jià)為完全緩解，即CR；與治療前相比，胸腔積液減少大于50%，持續(xù)大于4周評價(jià)為部分緩解，即PR；胸腔積液小于50%減少或小于25%增加評價(jià)為穩(wěn)定，即SD；胸腔積液大于25%增加評價(jià)為進(jìn)展，即PD?？陀^緩解率（ORR）=（CR+PR）/（各組總病例數(shù)）。QOL生活質(zhì)量，依據(jù)KPS，Karnofsky評分實(shí)施評價(jià)，改善的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為KPS增加10分以上，穩(wěn)定的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為分?jǐn)?shù)小于10分，降低的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為分?jǐn)?shù)減少在10分以上。以國家癌癥研究所（美國）NCI-CTC毒性反應(yīng)常見標(biāo)準(zhǔn)4.0對不良反應(yīng)進(jìn)行評價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。研究中數(shù)據(jù)分析和處理以SPSS 21.0軟件包為主，數(shù)據(jù)中χ2對計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)實(shí)施檢驗(yàn)，表示方式為[n（%）]，統(tǒng)計(jì)學(xué)利用P＜0.05為意義判定依據(jù)，證實(shí)組別對比差異性存在。

2 結(jié)果

2.1 兩組胸腔積液療效比較。試驗(yàn)組客觀緩解率（ORR）為88.57%；對照組為54.29%，P=0.001，對比差異性顯著，見表1。

表1 兩組胸腔積液變化比較[n（%）]

2.2 生活質(zhì)量改善比較。依據(jù)KPS評分為依據(jù)評價(jià)生活質(zhì)量，分別在治療前和治療后4周內(nèi)進(jìn)行評價(jià)，結(jié)果顯示試驗(yàn)組優(yōu)于對照組，兩組對比P=0.015，對比差異性顯著，見表2。

表2 兩組KPS評分變化比較[n（%）]

2.3 不良反應(yīng)比較。試驗(yàn)組中12例發(fā)生骨髓抑制，15例發(fā)生胃腸道反應(yīng)；對照組中13例發(fā)生骨髓抑制，13例發(fā)生胃腸道反應(yīng)，不良反應(yīng)主要為I-II0。2組病人在治療過程中均不存在胸悶、氣緊、呼吸困難、胸痛等不適。2組治療安全性比較P=0.780，差異性并不顯著，見表3。

表3 對比治療安全性[n（%）]

3 討論

癌性胸腔積液作為一種晚期惡性腫瘤并發(fā)癥，以肺癌最多見，約占所有癌性胸腔積液的三分之一[3]。惡性腫瘤病人如果發(fā)生胸腔積液（癌性），表明病變轉(zhuǎn)移到胸膜，甚至?xí)U(kuò)散到全身，已屬腫瘤晚期，失去手術(shù)治療的機(jī)會。此外，由于胸腔會大量積液，會快速發(fā)展，機(jī)械性壓迫肺復(fù)張，降低心肺功能，易導(dǎo)致肺不張和肺部感染發(fā)生，使患者生存期縮短、生活質(zhì)量下降。傳統(tǒng)胸腔閉式引流后胸腔內(nèi)灌注化療藥物、生物制劑及中成藥等方法療效均欠佳、且易短期復(fù)發(fā)。所以，研究發(fā)現(xiàn)科學(xué)的治療方法可促進(jìn)病人生存期提升，對患生活質(zhì)量進(jìn)行改善。

相關(guān)臨床研究[4]顯示，腫瘤發(fā)生浸潤，或者向腹膜、胸膜中轉(zhuǎn)移，會提升VEGF水平，增加血管通透性，生成新生血管，進(jìn)而形成積液（漿膜腔）。重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度，rh-endostatim,Endostar）作為重組人血管內(nèi)皮抑素的一種極為新型，研發(fā)國家為中國，可對分泌血管內(nèi)皮生長因子進(jìn)行有效抑制，可對促血管生成（癌組織）進(jìn)行抑制，可對遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和快速增值（腫瘤細(xì)胞）進(jìn)行有效抑制[5]。自上市以來，已廣泛用于多種實(shí)體腫瘤的治療[6]。秦叔逵等[7]報(bào)道腔內(nèi)應(yīng)用重組人血管內(nèi)皮抑制素和/或順鉑對惡性胸腹腔積液進(jìn)行治療前瞻性、隨機(jī)對照、全國多中心Ⅲ期臨床研究提示重組人血管內(nèi)皮抑制素單用或者與化療藥物聯(lián)合使用可以改善多種晚期惡性腫瘤合并漿膜腔積液患者癥狀，可和有些化療藥物發(fā)揮協(xié)調(diào)反應(yīng)，毒副反應(yīng)（化療）較低，高安全性。順鉑作為細(xì)胞毒性藥（細(xì)胞周期）呈現(xiàn)非特異性，灌注到胸腔后可將各個(gè)階段的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行直接滅殺，可對胸膜進(jìn)行刺激，使得胸膜炎（化學(xué)性）形成，將胸腔積液減少。且順鉑局部腔內(nèi)給藥，藥物濃度是血漿的20倍[8]。文獻(xiàn)報(bào)道[9]重組人血管內(nèi)皮抑制素與順鉑聯(lián)合用藥能增強(qiáng)對腫瘤組織的抑制作用及改變細(xì)胞周期分布，可提高順鉑的抗腫瘤活性。高熱會改變細(xì)胞膜（腫瘤）的穩(wěn)定性，提升通透性（細(xì)胞膜），導(dǎo)致敏感性（化療藥物）產(chǎn)生，并與放化療具有協(xié)同作用[10-11]。以熱療學(xué)（腫瘤）原理為依據(jù)，溫度不同，正常和腫瘤細(xì)胞也呈現(xiàn)不同敏感性（溫度），利用熱殺傷機(jī)制，以生理鹽水為熱能載體，將順鉑加入生理鹽水經(jīng)體外加熱后灌注于胸腔，讓熱能均勻散布于胸腔內(nèi)，通過對出體溫度的監(jiān)測，調(diào)整入體溫度使胸腔內(nèi)溫度在有效范圍內(nèi)（42-45℃）并保持一定時(shí)間，利用溫度熱殺傷轉(zhuǎn)移瘤細(xì)胞（胸膜），對積液和胸膜累及的腫瘤細(xì)胞死亡，向胸腔外排出，對胸腔積液（癌性）發(fā)生原因消除，達(dá)到有效治療癌性積液和胸腔內(nèi)轉(zhuǎn)移種植瘤的目的。

基于以上研究背景，聯(lián)合應(yīng)用熱灌注、順鉑化療藥物、重組人血管內(nèi)皮抑制素抗血管生成藥物。本次研究與以往不同的是第一日先給予重組人血管內(nèi)皮抑制素直接胸腔內(nèi)灌注治療，避免熱灌注化療后灌注重組人血管內(nèi)皮抑制素因熱效應(yīng)導(dǎo)致蛋白性狀發(fā)生改變，降低療效。次日予以順鉑和生理鹽水在體外一同加熱達(dá)到預(yù)設(shè)溫度后行胸腔內(nèi)熱灌注化療，如此反復(fù)2-3個(gè)循環(huán)，充分利用熱效應(yīng)提高順鉑的敏感性增加療效，同時(shí)熱灌注液對胸腔的沖刷作用使胸膜上的腫瘤細(xì)胞沖洗排除出胸腔外，起到協(xié)同增效作用。研究結(jié)果表明，重組人血管內(nèi)皮抑制素序貫順鉑胸腔熱灌注治療的有效率明顯提高，達(dá)88.57%，生活質(zhì)量改善達(dá)74.29%，與單用順鉑胸腔熱灌注治療對比不良反應(yīng)未見明顯增加。首先，導(dǎo)致這一結(jié)果的原因和試驗(yàn)組使用重組人血管內(nèi)皮抑制素相關(guān)：重組人血管內(nèi)皮抑制素可對生成新生血管進(jìn)行抑制，下調(diào)VEGF，同時(shí)還可提高順鉑的抗腫瘤活性[9-12]。其次，本次順鉑單藥熱灌注治療組的有效率為54.29%，較順鉑直接胸腔內(nèi)灌注治療40%左右有效率也有較大提高[13]，其原因可能為腫瘤血管紊亂，散熱效果差，對熱敏感強(qiáng)所致，一旦溫度為43℃可對癌細(xì)胞進(jìn)行選擇性滅殺；此外溫度熱還能擴(kuò)張胸膜，利于化療藥物順鉑的滲透和吸收有關(guān)[14]。本研究結(jié)果與黃曉峰[15]、陳亞翔[16]等研究結(jié)果相似。表明序貫重組人血管內(nèi)皮抑制素和胸腔熱灌注（順鉑）聯(lián)合療法起到了一加一大于二的抗癌協(xié)同增效作用[17]。

綜上所述，在胸腔積液（惡性）治療中實(shí)施序貫重組人血管內(nèi)皮抑制素和胸腔熱灌注（順鉑）聯(lián)合療法效果確切，可改善患者生活質(zhì)量，且不增加毒副作用。對于惡性胸腔積液患者治療具有一定的指導(dǎo)和借鑒意義。