合成稠環(huán)吲哚研究

張亞

【摘要】稠環(huán)吲哚類化合物廣泛存在于天然植物和活性醫(yī)藥體中，過渡金屬催化吲哚環(huán)化構(gòu)造稠環(huán)吲哚具有高利用率和耗時短的優(yōu)勢，因此得到了越來越多的重視。但是縱觀目前對R—C≡CH苯胺類化合物構(gòu)造吲哚稠環(huán)骨架的研究現(xiàn)狀來看，大多工藝比較繁瑣，因此研究更加簡單快捷的催化方法尤為必要。本文研究了過渡金屬銠催化吲哚醛與重氮化合物的環(huán)合反應(yīng)，得到2，3-稠環(huán)吲哚類化合物展開探究， 這也是金屬催化吲哚生物堿的研究重點。

【關(guān)鍵詞】稠環(huán)吲哚類化合物過渡金屬銠2，3-稠環(huán)吲哚類化合物

分類號：R285;R284.3

吲哚類化合物因其良好的抗菌性、抗炎性和抗腫瘤性，得到了醫(yī)藥屆的廣泛重視，金屬催化與構(gòu)造吲哚稠環(huán)骨架結(jié)合的反應(yīng)，逐漸成為科研人員的關(guān)注熱點。學術(shù)界如此鐘愛金屬催化的原因是因為， 金屬催化可以促進反應(yīng)過程中 c-h 鍵的定向斷裂，在構(gòu)建 c-c 和 c-雜原子鍵時具有利用率高的優(yōu)點，可以減少化學反應(yīng)中繁瑣的基底預(yù)官能化過程， 通過將芳香族和不飽和烷烴轉(zhuǎn)化為高附加值化合物，可以提高整個化學反應(yīng)的效率。

一、金屬催化構(gòu)建2，3-稠環(huán)C8H7N的研究

Au （i）催化二苯胺直接環(huán)化生成2，3- 稠吲哚衍生物，如咔唑化合物和2，3- 稠七元雜環(huán)吲哚，這類方法的優(yōu)勢在于操作簡單， 反應(yīng)機理為第一步炔烴加成胺化生成C5-R-≡CH-吲哚，然后R—C≡CH活化吲哚C3位，加成后形成2，3-吲哚稠不飽和六元與七元環(huán)衍生物。同樣的機理的，還有使用金催化構(gòu)建2，3-稠合吲哚衍生物。該方法法構(gòu)造吲哚并飽和雜環(huán)衍生物，將二R—C≡CH反應(yīng)成R—C≡CH烯基，該方法更經(jīng)濟，催化劑用量更少。

還有一種效率更高， 苯醌催化無氧化還原劑的 cas 環(huán)化反應(yīng)，構(gòu)建六元、七元、八元C8H7N。原理是鈀催化R—C≡CH與苯胺構(gòu)建出C8H7N骨架， 隨后，CN親核加成被催化形成2，3-酬合吲哚。在化學過程中，添加劑是一水合物，其相較于CH?COOH來說，對C6H6O3S反應(yīng)的適應(yīng)能力更高。此方法也帶來更為方便的的（±）-Aspidospermidine途徑。

另外， 在微波輻射下，AG（I）催化鄰氟C≡CH苯胺與醛的[N+1]反應(yīng)合成了飽和雜環(huán)2，3吲哚衍生物。這一反應(yīng)借由AgSbF6的催化，R—C≡CH與-NH2親核加成構(gòu)造C8H7N，然后-CHO與-NH2加成為R2C=NR′， 最后，以銀離子為催化劑，R2C = NR與吲哚 C3進行環(huán)化反應(yīng)，構(gòu)建了六元九元飽和雜環(huán)化合物。

另有一反應(yīng)，是PD（II）催化法合成五元內(nèi)酯和2，3-吲哚稠環(huán)衍生物的機理是：首先，苯胺和R—C≡CH在PDI2的催化下，構(gòu)建C8H7N，然后用鈀配位催化吲哚C3位五內(nèi)酯環(huán)二次環(huán)化生成PD（0），制備了可重復(fù)使用的PDI2催化劑。在同一體系中同時構(gòu)建了新的C-C、C-N和C-O鍵。以碘化鈀和碘化鉀為催化劑，選擇性地合成了五元內(nèi)酯和2，3-吲哚稠環(huán)化合物。

大多數(shù)關(guān)于2，3-稠環(huán)吲哚的構(gòu)建的研究都是從苯胺出發(fā)，用過渡金屬作為一步催化劑來構(gòu)建吲哚環(huán)，但是從C8H7N出發(fā)，構(gòu)建2，3-稠環(huán)吲哚的成果則不多。有此一例， 以吲哚啉R2C=NR′重氮和苯R2C=NR′為原料，在RH（III）催化下合成了1，2-苯并噻嗪吲哚衍生物。這一構(gòu)建法的獨特之處在于Rh（III） 同時，苯R2C= NR′鄰位C-H鍵和苯R2C= NR′N-H鍵的催化活化，且該反應(yīng)溫和，催化劑用量經(jīng)濟， 官能團具有普遍性，反應(yīng)物是重要的醫(yī)藥活性中間體。因此，該方法可用于快速構(gòu)建富含藥物的化學庫。

以Rh（III）為底物與2H 正丙基丁烷反應(yīng)為R2C=NR′重氮雜環(huán)化合物，反應(yīng)非常有效，可以獲得具有熒光基團的吲哚吡嗪類化合物。其機理是吲哚啉 R2C=NR′重氮雜環(huán)化合物在Rh2（Oct）4的催化下生成α-脒基銠卡賓，然后加入親核試劑與2H-N-丙二胺形成內(nèi)鹽，再與 C-N鍵斷裂生成R2C=NR′ ，然后進行6 πe 環(huán)閉合，最終形成強制發(fā)光的吲哚吡嗪化合物。

二、合成2，3-稠環(huán)吲哚方式

1、烷基烯、炔合成2，3-稠環(huán)吲哚

實驗方法：封管中放置吲哚反應(yīng)物，催化劑[RhCp*（MeCN）3]（SbF6）2，乙酸銫，鄰二氯乙烷，和重氮丙二酸酯攪拌，放置氬氣環(huán)境，六十攝氏度油浴下反應(yīng)八小時。使用層析法加柱色譜分離得單烷基化的產(chǎn)物。

3i-1與3i-2：封管中放置吲哚反應(yīng)物，催化劑[RhCp*（MeCN）3]（SbF6）2，添加劑乙酸銫，甲醇和氮基，置于氬環(huán)境，置于油浴下八小時。層析法完全析出后，柱色譜分離得最終產(chǎn)物。

2、C2、C7制備2，3-稠環(huán)吲哚

實驗方法：在試管中放置吲哚基底，催化劑[RhCp*Cl2]2，AgSbF6，添加劑Cu（OAc）2，鄰二氯乙烷和0.8mmol的氮基底，氬氣條件中，置于八十攝氏度油中十六小時。經(jīng)過層析法完全后將產(chǎn)物自然冷卻，減壓蒸出，析出晶體經(jīng)硅膠快速色譜純化得2，3-稠環(huán)吲哚。

3、衍生化實驗

實驗方法：在有3f的二甲醚溶液中加入N，N-二異丙基乙胺，置于氬氣環(huán)境中，于九十攝氏度的油中反應(yīng)十二小時。使用層析法反應(yīng)完全拿出冷卻至室溫，，然后加入乙酸乙酯。用NaCl（aq.），蒸餾水洗滌，元明粉干燥有機層，通過柱色譜分離出最終產(chǎn)物5f。

三、結(jié)論

利用三價銠催化吲哚C2單烷基化以及吲哚C2、C7雙烷基化，當催化劑為[Cp*Rh（MeCN）3]（SbF6）2、添加劑為乙酸銫、溶劑為鄰二氯乙烷，可以得到C2單烷基化的2，3-稠環(huán)吲哚類化合物，催化劑為[Cp*RhCl2]2、配體為AgSbF6、添加劑為Cu（OAc）2時可以得到C2、C7雙烷基化的2，3-稠環(huán)吲哚類化合物。除了底物吲哚醛類，吲哚烯丙酯類、吲哚酯類也都可以發(fā)生分子內(nèi)C=C、C=O加成，從而構(gòu)造出六元環(huán)與七元環(huán)的2，3-稠環(huán)吲哚類化合物。

參考文獻

[1]ShangR，IliesL，NakamuraE.Iron-CatalyzedC-HBondActivation[J].Chem.Rev.，2017，117：9086-9139.

基金項目：安徽省教育廳自然科學重點項目：（KJ2020A1003）