醋酸曲普瑞林聯(lián)合激素替代治療對多囊卵巢綜合征不孕癥患者IVF-ET臨床效果的影響觀察

楊永俊，曹麗幸，陳丹，李銘，陳予梅

［河南省生殖健康科學(xué)技術(shù)研究院（河南省生殖婦產(chǎn)醫(yī)院） 男科，河南 鄭州450000］

多囊卵巢綜合征（PCOS）不孕癥屬于常見婦科疾病，是內(nèi)分泌紊亂性疾病，以患者稀發(fā)排卵或無排卵伴高雄激素血癥為主要臨床表現(xiàn)［1］。PCOS 不孕癥患者在進(jìn)行多種促排卵方式后，常需使用體外受精-胚胎移植（IVF-ET）來獲得適量的高質(zhì)量卵母細(xì)胞，但就目前臨床常規(guī)使用的治療方案而言，部分方案仍存在不足，且易導(dǎo)致卵巢過度刺激綜合征（OHSS）等并發(fā)癥發(fā)生［2］。目前臨床使用的促排卵藥物為促性腺激素釋放激素激動藥（GnRH-a），其效果已得到臨床認(rèn)可。醋酸曲普瑞林屬于常用的GnRH-a，其效價為天然GnRH的70～100 倍，常用于IVF-ET 激素替代周期的治療［3］。有研究證實(shí)，使用合適劑量的GnRH-a 可控制患者性激素水平，從而獲得理想質(zhì)量的卵子，以培育高質(zhì)量的胚胎［4］。本文旨在探究醋酸曲普瑞林聯(lián)合激素替代治療對PCOS 不孕癥患者IVFET 臨床效果的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 研究對象 選取2018 年6 月至2019 年6月河南省生殖婦產(chǎn)醫(yī)院收治的82 例行IVF-ET 的PCOS 不孕癥患者為研究對象，使用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各41 例。兩組患者年齡、不孕年限、體重指數(shù)（BMI）、受教育年限等一般臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較 （n=41,）

表1 兩組患者臨床資料比較 （n=41,）

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合PCOS 不孕癥診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］者；②行IVF-ET 者；③年齡＞18 歲且＜40 歲者；④患者知情同意者；⑤移植胚胎為優(yōu)質(zhì)胚胎者。本研究符合《赫爾辛基宣言》。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①子宮形態(tài)異常者；②對研究使用藥物不耐受者；③合并惡性腫瘤者；④甲狀腺功能異常者；⑤卵巢早衰者；⑥配偶精子質(zhì)量異常者；⑦肝腎功能異常者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 對照組患者予以激素替代周期治療，具體方法如下。于患者經(jīng)期2～5 d 開始予以雌二醇（昆明賽諾制藥有限公司；規(guī)格：雌二醇1 mg，醋酸炔諾酮0.5 mg/片；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20041721）口服治療，初始劑量為2 mg/d，連續(xù)用藥5 d 后患者進(jìn)行超聲檢查，若患者檢查結(jié)果顯示其子宮內(nèi)膜厚度增加至8～15 mm，則開始予以患者口服地屈孕酮（Abbott Healthcare Products B.V.；規(guī)格：10 mg/片；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20170221），2 mg/次，3 次/d。同時進(jìn)行陰道給藥，藥物為黃體酮膠囊（浙江仙琚制藥股份有限公司；規(guī)格：50 mg/片；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20041902），劑量為0.2 g/次，3 次/d。在予以黃體酮膠囊3 d 后進(jìn)行胚胎移植，移植完畢后予以患者黃體支持治療。觀察組基于對照組基礎(chǔ)上，聯(lián)合醋酸曲普瑞林［長春金賽藥業(yè)股份有限公司；規(guī)格：1 mL∶0.1 mg（按C64H82N18O13計，為0.0956 mg）；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20044922］注射治療，給藥時間為患者上一個月經(jīng)周期的第2 d 或第3 d，劑量為3.75 mg/次，使用一次，患者在予以醋酸曲普瑞林的4 周后進(jìn)行激素替代治療，方法與對照組相同。兩組患者胚胎移植過程均在腹部超聲引導(dǎo)下進(jìn)行，且為同組醫(yī)師進(jìn)行。

1.2.2 指標(biāo)檢測方法 ①血清性激素水平檢查：于兩組患者治療前、治療后，即經(jīng)期第3 d、降調(diào)后第14 d，取患者清晨靜脈血3 mL，離心后取血清，使用電化學(xué)發(fā)光法檢測患者促黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、孕酮（P）。②子宮內(nèi)膜厚度檢查：于患者經(jīng)期第9 d 或第10 d，使用B 超進(jìn)行檢查。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組患者治療前、治療后的血清性激素水平（LH、E2、P）、子宮內(nèi)膜厚度差異，比較兩組患者卵泡情況（獲得卵泡個數(shù)、卵母細(xì)胞成熟率）及受精結(jié)果（受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎率）、妊娠結(jié)局（妊娠率、流產(chǎn)率）差異。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

本研究采用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS 19.0 對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理。計數(shù)資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清性激素水平比較

治療后，兩組患者LH、E2 均較治療前降低，P 水平均較治療前升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，兩組患者LH、P 水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），觀察組E2 水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.2 子宮內(nèi)膜厚度比較

治療前，兩組患者子宮內(nèi)膜厚度分別為（6.68±1.22）mm、（6.81±1.27）mm，治療后，兩組患者子宮內(nèi)膜厚度分別為（11.25±2.58）mm、（8.87±2.15）mm。治療后，兩組患者子宮內(nèi)膜厚度均較治療前升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=15.401,P=0.000；t=7.714,P=0.000）；且觀察組高于對照組（t=4.539,P=0.000）。

2.3 卵泡情況及受精結(jié)果比較

治療后，觀察組患者獲取卵泡個數(shù)高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），兩組患者卵母細(xì)胞成熟率、受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

2.4 妊娠結(jié)局比較

治療后，觀察組患者妊娠率高于對照組，而流產(chǎn)率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表2 兩組患者治療前后血清性激素水平比較（n=41,）

表2 兩組患者治療前后血清性激素水平比較（n=41,）

表3 兩組患者治療后卵泡情況及受精結(jié)果比較 （n=41）

表4 兩組患者妊娠結(jié)局比較 （n=41）

3 討論

PCOS 不孕癥在育齡女性中的發(fā)病概率在5%～8%，患者年齡相對較小，卵巢反應(yīng)性較好，有利于獲取卵子的數(shù)量增加［6］。PCOS 不孕癥發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚無明確結(jié)果，但在PCOS 不孕癥患者中，其病理核心機(jī)制為卵泡發(fā)育異常［7］。而PCOS不孕癥患者在實(shí)施IVF-ET 時，卵巢高反應(yīng)、高水平的E2 對患者凝血及纖溶系統(tǒng)造成影響，不利于胚胎著床［8］。因此，調(diào)整PCOS 不孕癥患者內(nèi)分泌情況、控制患者雄激素水平，有利于患者妊娠成功。醋酸曲普瑞林是在天然的GnRH 基礎(chǔ)上，第6位、第10 位的氨基酸結(jié)構(gòu)被色基酸、脯氨酸谷酰胺取代的人工合成的10 肽物質(zhì)，屬于常用的GnRH-a 藥物［9］。

目前用于IVF-ET 在胚胎準(zhǔn)備時期的主要內(nèi)膜準(zhǔn)備方案為自然周期、激素替代周期、促排卵周期等，各個方案的適用人群不同，其中激素替代周期多用于存在排卵障礙的患者，通過使用外源性激素，控制患者子宮內(nèi)膜發(fā)育，有利于醫(yī)師掌握患者進(jìn)行胚胎移植的最佳時機(jī)［10］。有研究認(rèn)為，激素替代周期方案存在無法確保患者垂體抑制，易導(dǎo)致患者發(fā)生早發(fā)性LH 峰，不利于胚胎移植時機(jī)的選擇［11］。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者E2 水平低于對照組，說明醋酸曲普瑞林對IVF-ET 激素替代周期患者的性激素水平存在一定的影響。其原因可能在于：醋酸曲普瑞林屬于GnRH-a 藥物，通過持續(xù)占據(jù)GnRH 受體形成生物活性較高的激素受體復(fù)合物，進(jìn)而使患者機(jī)體垂體脫敏，抑制內(nèi)源性Gn，使其受外源Gn 控制；聯(lián)合用藥對患者下丘腦-卵巢軸的內(nèi)分泌功能有調(diào)節(jié)作用，可促使患者恢復(fù)正常激素水平。此前陶朝慧等［12］學(xué)者研究證實(shí)，聯(lián)合使用醋酸曲普瑞林治療行IVF-ET 的PCOS 不孕癥患者可有效地調(diào)節(jié)其激素水平，與本研究結(jié)果一致。從子宮內(nèi)膜厚度來看，觀察組患者治療后子宮內(nèi)膜厚度高于對照組，說明醋酸曲普瑞林聯(lián)合激素替代對患者子宮內(nèi)膜厚度有影響。

PCOS 不孕癥患者長期處于高雄激素、高促黃體激素狀態(tài)，可能導(dǎo)致機(jī)體卵母細(xì)胞損害，使其質(zhì)量下降，不利于胚胎發(fā)育。本研究結(jié)果顯示，除獲取卵泡個數(shù)外，治療后兩組患者卵泡情況及受精結(jié)果差異不顯著。其原因可能與觀察患者使用醋酸曲普瑞林來促進(jìn)卵泡募集、募集卵泡發(fā)育的同步性，有利于獲卵數(shù)增加有關(guān)。此前周衛(wèi)琴等［13］學(xué)者研究證實(shí)，使用GnRH-a 藥物具備改善卵泡生長發(fā)育同步化、增加高質(zhì)量卵子獲取量，與本研究結(jié)果一致。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者妊娠率高于對照組，流產(chǎn)率低于對照組。其原因可能與醋酸曲普瑞林可抑制患者盆腔免疫因子，炎性因子的釋放被抑制，改善患者原發(fā)疾病，有利于提高妊娠率有關(guān)。此外，有研究證實(shí)，使用醋酸曲普瑞林后，藥物與患者子宮內(nèi)膜上的促性腺激素釋放激素受體結(jié)合，增加子宮內(nèi)膜容受性，有利于妊娠率提高［14］。朱艷［15］研究認(rèn)為使胚胎長期處于高劑量GnRH-a 環(huán)境中，對卵母細(xì)胞、胚胎的影響尚不明確，因此，需在達(dá)到垂體降調(diào)節(jié)的條件下盡量減少GnRH-a 用量。目前臨床對醋酸曲普瑞林的使用劑量問題，結(jié)論尚不統(tǒng)一，仍需進(jìn)一步研究。

綜上所述，醋酸曲普瑞林聯(lián)合激素替代治療對于行IVF-ET 的PCOS 患者而言，可調(diào)節(jié)患者血清性激素水平至合適狀態(tài)，促進(jìn)子宮內(nèi)膜厚度增加、卵泡排出，有利于患者妊娠。