《時(shí)間-事件(生存分析)結(jié)局的證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)：干預(yù)性研究中數(shù)據(jù)缺失導(dǎo)致的偏倚》文獻(xiàn)解讀

馬 燕 王小欽,2

1 主要內(nèi)容介紹

與二分類(lèi)變量結(jié)局分析不同，時(shí)間-事件結(jié)局分析由于受試者隨訪數(shù)據(jù)的刪失而存在局限性。時(shí)間-事件分析通常是指生存分析，其中生存時(shí)間是指到結(jié)局事件(如死亡)發(fā)生的時(shí)間。常用的分析方法包括Kaplan-Meier、Log-rank檢驗(yàn)和Cox多因素風(fēng)險(xiǎn)回歸模型。時(shí)間-事件結(jié)局通常指生存率，定義為到特定時(shí)間點(diǎn)受試者沒(méi)有發(fā)生結(jié)局事件的概率。最常用的效應(yīng)評(píng)價(jià)指標(biāo)是風(fēng)險(xiǎn)比(HR)，可以通過(guò)Cox多因素風(fēng)險(xiǎn)回歸模型獲得。

時(shí)間-事件分析一個(gè)核心的特點(diǎn)是需要考慮刪失。如圖1所示，一種是受試者隨訪結(jié)束時(shí)未觀察到研究結(jié)局(獨(dú)立刪失，圖1中的患者1和5)；一種是受試者失訪導(dǎo)致時(shí)間-事件結(jié)局的刪失(非獨(dú)立刪失，圖1中的患者3和4)。獨(dú)立刪失的受試者和余下的受試者有相同的發(fā)生結(jié)局事件的可能性，非獨(dú)立刪失的受試者則直接從研究中退出。

還需要考慮以下特殊情況：①由于干預(yù)措施的生理和心理不良反應(yīng)使受試者撤回知情同意；②由于疾病進(jìn)展更換了治療方法而退出；③研究者無(wú)法聯(lián)系上受試者。刪失數(shù)據(jù)需要納入分析，從而提高時(shí)間-事件分析的有效性。刪失數(shù)據(jù)報(bào)道的不足會(huì)影響系統(tǒng)評(píng)價(jià)作者對(duì)研究的準(zhǔn)確評(píng)估，報(bào)道的不足包括：研究結(jié)局的定義，隨訪的頻率和持續(xù)時(shí)間，統(tǒng)計(jì)模型建立的細(xì)節(jié)等。作者經(jīng)常沒(méi)有對(duì)刪失的發(fā)生和原因進(jìn)行準(zhǔn)確地說(shuō)明，忽略了發(fā)生刪失的受試者數(shù)量和未闡明發(fā)生刪失的原因。

因此，對(duì)于時(shí)間-事件研究的報(bào)道內(nèi)容有相應(yīng)的要求，從而保證系統(tǒng)評(píng)價(jià)和指南制作者對(duì)研究可能存在的偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。

圖1 刪失的類(lèi)型

獨(dú)立刪失數(shù)據(jù)會(huì)導(dǎo)致研究結(jié)果(如生存率)的高估或者低估，非獨(dú)立刪失數(shù)據(jù)會(huì)影響HR。建議通過(guò)以下方法來(lái)評(píng)估研究的風(fēng)險(xiǎn)偏倚：在評(píng)估前收集所有可以獲得的刪失原因；RCT中在兩個(gè)試驗(yàn)組中保持一致的獨(dú)立刪失分布；在生存曲線中標(biāo)出刪失的時(shí)間，從而反映出是早期還是晚期刪失。如果研究無(wú)法提供刪失的時(shí)間分布、程度和原因，評(píng)估是無(wú)法完成的。

評(píng)估者建議遵循以下GRADE的原則進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)偏倚的評(píng)估：①如果證據(jù)大部分來(lái)源于低風(fēng)險(xiǎn)偏倚的研究，則研究無(wú)嚴(yán)重局限性；②如果證據(jù)大部分來(lái)源于高風(fēng)險(xiǎn)偏倚的研究，則研究有嚴(yán)重的局限性；③如果證據(jù)大部分來(lái)源于極高風(fēng)險(xiǎn)偏倚的研究，則研究有極嚴(yán)重的局限性(證據(jù)級(jí)別下降2個(gè)水平)；④如果研究的風(fēng)險(xiǎn)偏倚參差不齊，研究結(jié)果在風(fēng)險(xiǎn)低和風(fēng)險(xiǎn)高的研究間有差異，評(píng)估者需要基于低風(fēng)險(xiǎn)偏倚研究的最佳證據(jù)總結(jié)進(jìn)行評(píng)估。特別是在相對(duì)大型的研究中，如果失訪造成的潛在風(fēng)險(xiǎn)偏倚在各個(gè)研究間有差異，評(píng)估者首先需要進(jìn)行敏感性分析，從而決定風(fēng)險(xiǎn)低和風(fēng)險(xiǎn)高的研究間是否有差異。如果確實(shí)有差異，評(píng)估者應(yīng)當(dāng)從低風(fēng)險(xiǎn)偏倚的研究中得出最佳預(yù)估。

如果審閱者和指南制作者對(duì)刪失的原因、時(shí)間點(diǎn)和分布都不了解，則可能對(duì)證據(jù)質(zhì)量的評(píng)價(jià)產(chǎn)生偏倚。如果刪失的數(shù)量、原因和時(shí)間點(diǎn)都可以獲取的話，審閱者和指南制作者可以通過(guò)GRADE方法學(xué)解釋性文件4[1]和17[2]中二分類(lèi)結(jié)果分析的方法進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)(表1)。

例1：在一項(xiàng)比較肺癌患者通過(guò)網(wǎng)絡(luò)介導(dǎo)的隨訪和常規(guī)方法隨訪的RCT中[3]，主要研究終點(diǎn)為總生存率，定義為從隨機(jī)分配后到死亡或者最后一次評(píng)估(如果患者出現(xiàn)刪失)。兩組之間的HR使用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型計(jì)算。133例受試者被隨機(jī)分組，隨機(jī)后發(fā)現(xiàn)不合格的受試者12例剔除，最后60例和61例受試者分別在干預(yù)組(網(wǎng)絡(luò)隨訪)和對(duì)照組(常規(guī)方法隨訪)中進(jìn)行修改后的意向治療分析(modified intention-to-treat analyses)。兩組報(bào)告的死亡人數(shù)分別為11例和26例，復(fù)發(fā)人數(shù)為34例和36例，HR=0.32(95%CI：0.15～0.67)，P=0.002。這項(xiàng)研究根據(jù)獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)的建議，在中期分析后提前結(jié)束。刪失的程度在整個(gè)研究中沒(méi)有報(bào)告，然而生存曲線結(jié)果顯示干預(yù)組中受試者發(fā)生了更多的刪失，尤其是在早期隨訪期間。盡管受試者是隨機(jī)化的，但是由于兩組失訪刪失存在嚴(yán)重不平衡,導(dǎo)致偏倚的高風(fēng)險(xiǎn)。假設(shè)失訪的受試者比沒(méi)有失訪的受試者在研究終點(diǎn)后更快死亡，這項(xiàng)研究中風(fēng)險(xiǎn)比顯示的生存獲益可能被夸大，甚至可能不存在，這時(shí)會(huì)懷疑研究結(jié)果偏倚的風(fēng)險(xiǎn)很高。如果證據(jù)體中只有一項(xiàng)研究或者其他納入的研究也有類(lèi)似的不平衡，由于研究總體生存的局限性，我們會(huì)考慮將評(píng)級(jí)下調(diào)。

表1 如何評(píng)價(jià)刪失引起的偏倚風(fēng)險(xiǎn)

例2：ExteNET研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究[4]，HER2陽(yáng)性乳腺癌患者接受標(biāo)準(zhǔn)的局部治療、曲妥珠單抗和化療后，比較采用來(lái)那替尼或安慰劑輔助治療的療效。主要研究終點(diǎn)為5年無(wú)進(jìn)展生存期，定義為從隨機(jī)化到首次發(fā)生侵襲性疾病和復(fù)發(fā)或全因死亡的時(shí)間，用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型計(jì)算HR。刪失定義為：當(dāng)受試者在最后一次體檢時(shí)未再次接受進(jìn)一步隨訪，隨訪2年內(nèi)未發(fā)生疾病復(fù)發(fā)。1 420例受試者被隨機(jī)分入試驗(yàn)組(來(lái)那替尼)和安慰劑組，并納入意向治療分析。雖然研究報(bào)告中沒(méi)有具體說(shuō)明刪失的比例和原因，但是生存曲線顯示兩組間刪失的數(shù)量嚴(yán)重失衡(圖2)。試驗(yàn)組刪失的個(gè)體數(shù)量明顯多于安慰劑組，尤其是在早期觀察期。所以，本研究存在失訪刪失，因此判斷存在高偏倚風(fēng)險(xiǎn)是合理的。假設(shè)證據(jù)體中只有上述一項(xiàng)研究結(jié)果，由于研究存在局限性，會(huì)考慮將評(píng)級(jí)下調(diào)。

圖2 乳腺癌中來(lái)拿替尼和安慰劑比較的Kaplan-Meier生存曲線圖

2 建議

為進(jìn)一步推動(dòng)GRADE在預(yù)后因素評(píng)估中的應(yīng)用，本文提出以下建議。

2.1 根據(jù)不同的研究目標(biāo)開(kāi)展更多預(yù)后因素研究 可分為3種類(lèi)型：①總體預(yù)后研究，旨在建立廣泛定義人群中的典型風(fēng)險(xiǎn)；②預(yù)后因素研究，旨在確立特定患者特征如何影響風(fēng)險(xiǎn)；③結(jié)局(或風(fēng)險(xiǎn))預(yù)測(cè)模型，旨在開(kāi)發(fā)一個(gè)完整的預(yù)后模型，同時(shí)考慮一些預(yù)后因素將患者劃分為不同的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)[1]。

2.2 提高預(yù)后研究報(bào)告的完整性 預(yù)后研究的GRADE分級(jí)依賴(lài)更多的信息，例如研究人群特征、多因素分析方法等。建議研究者在報(bào)告預(yù)后研究時(shí)參考加強(qiáng)流行病學(xué)觀察性研究的報(bào)告(STROBE)聲明[6]和對(duì)個(gè)人預(yù)后或診斷的多變量預(yù)測(cè)模型的透明化報(bào)告(TRIPOD)聲明[7]等報(bào)告規(guī)范，保證提供全面的分級(jí)信息。

2.3 培訓(xùn)預(yù)后因素的GRADE分級(jí)方法 建議針對(duì)已掌握干預(yù)類(lèi)研究GRADE分級(jí)方法人員進(jìn)行培訓(xùn)，快速增加掌握預(yù)后因素分級(jí)的專(zhuān)業(yè)人員，以適應(yīng)GRADE方法快速更新的現(xiàn)狀[8]。