系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并肺動脈高壓的相關(guān)危險因素

夏恩良，高聰聰，梁文芳，張純祎，孫文博，鄭朝暉

(1.鄭州大學第一附屬醫(yī)院 風濕免疫科，河南 鄭州 450052；2.商城縣人民醫(yī)院 兒科，河南 信陽 465350)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種多器官受累的自身免疫性疾病，肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)是SLE嚴重并發(fā)癥之一。根據(jù)中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡研究協(xié)作組(Chinese SLE Treatment and Research Group，CSTAR)104個風濕病中心的多中心數(shù)據(jù)庫報道，SLE患者合并PAH的發(fā)生率為3.8%[1]，1 a、3 a和5 a的生存率分別為92.1%、84.8%和72.9%[2]。PAH成為繼狼瘡性腎炎、神經(jīng)精神性狼瘡后導致患者死亡的第三位病因。SLE合并PAH患者的主要癥狀有進行性呼吸困難、心悸、疲勞及運動耐量降低等，因臨床表現(xiàn)不特異易被忽視而延誤診斷和治療[2-3]。早期診斷及達標治療對SLE合并PAH的預后有重要意義。預防靶器官損害是治療SLE的長期目標之一，也是治療的關(guān)鍵。前期調(diào)查了鄭州大學第一附屬醫(yī)院收治的SLE合并狼瘡性腎炎患者的生存及預后[4]，而河南地區(qū)尚缺乏SLE合并PAH相關(guān)危險因素及預后分析的數(shù)據(jù)。研究表明，雷諾現(xiàn)象、漿膜炎、間質(zhì)性肺病、抗RNP抗體陽性、血尿酸水平等為SLE合并PAH患者的危險因素[5-8]。本研究探討SLE合并PAH的相關(guān)危險因素，旨在為早期識別高危人群提供客觀依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取2019年1月至2020年6月于鄭州大學第一附屬醫(yī)院就診的病歷資料完整的477例SLE患者，其中429例未合并PAH(無PAH組)，48例合并PAH(PAH組)。SLE均符合1997年美國風濕病學會修訂的SLE分類標準[9]。PAH定義參照2015年歐洲心臟病學會及呼吸學會《PAH診斷和治療指南》推薦的超聲心動圖PAH診斷標準[10]，即靜息狀態(tài)下經(jīng)胸超聲心動圖估測的肺動脈收縮壓>36 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。排除標準：年齡<18歲、其他結(jié)締組織病合并PAH、先天性心臟病、肺栓塞、冠心病或心肌梗死病史、嚴重心臟瓣膜病、風濕性心臟病、嚴重出凝血功能障礙、嚴重肝腎功能不全、妊娠狀態(tài)等。

1.2 收集資料收集符合標準的SLE患者的一般資料(性別、年齡、病程等)、主要臨床特點(頰部紅斑、雷諾現(xiàn)象、狼瘡性腎炎、血管炎、間質(zhì)性肺病、口腔潰瘍等)、輔助檢查(白細胞、血小板、肌酐、尿酸、C反應蛋白、補體、自身抗體譜等)及SLE疾病活動度指數(shù)(SLE disease activity index，SLEDAI)等資料。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征與無PAH組比較，PAH組女性占比、雷諾現(xiàn)象占比、漿膜炎占比、間質(zhì)性肺病占比、血尿酸和C反應蛋白水平較高，年齡較大，病程較長(P<0.05)；兩組SLEDAI、頰部紅斑、狼瘡性腎炎、血管炎、關(guān)節(jié)炎、脫發(fā)、口腔潰瘍、神經(jīng)精神損害、白細胞計數(shù)、血紅蛋白、血小板計數(shù)、肌酐、紅細胞沉降率情況比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 無PAH組與PAH組患者臨床特征比較

2.2 免疫學特征PAH組抗dsDNA抗體陽性率低于無PAH組，抗RNP抗體陽性率高于無PAH組(P<0.05)；PAH組補體C3、補體C4水平分別與無PAH組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；PAH組抗Sm抗體、抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗著絲點抗體、抗Scl-70抗體、抗Ro52抗體的陽性率分別與無PAH組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 無PAH組與PAH組患者免疫學特征比較

2.3 SLE患者合并PAH的危險因素將單因素分析P<0.05的指標，如女性、年齡、病程、雷諾現(xiàn)象、漿膜炎、間質(zhì)性肺病、血尿酸、C反應蛋白、抗dsDNA抗體、抗RNP抗體，納入多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示，女性、高齡、長病程、合并漿膜炎、合并間質(zhì)性肺病、血尿酸水平高為SLE患者合并PAH的獨立危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 SLE患者合并PAH的多因素logistic回歸分析

3 討論

SLE合并PAH是SLE患者主要的死亡原因之一，其發(fā)生可能與血管內(nèi)皮功能障礙、肺血管重構(gòu)、間質(zhì)性肺病、免疫復合物介導肺血管炎及微血栓形成等有關(guān)[11]。目前主要依據(jù)經(jīng)胸超聲心動圖篩查PAH，但早期診斷不特異且易受人為因素的影響。因此，探討診斷PAH的早期臨床指標尤為重要。本研究結(jié)果顯示，女性、間質(zhì)性肺病、漿膜炎、高齡、長病程、高血尿酸水平為SLE合并PAH的獨立危險因素，與既往研究結(jié)果[5-8]相似。除了常見的危險因素漿膜炎外，女性、間質(zhì)性肺病均為風險較高的因素。

我國CSTAR-PAH數(shù)據(jù)庫顯示，SLE合并PAH中女性占99.4%[2]。在本研究中，PAH組女性占97.92%，與Chen等[12]研究結(jié)果一致。推測SLE合并PAH的性別差異可能與雌激素有關(guān)。雌激素可能通過增加抗體導致免疫復合物沉積、組織損傷和炎癥[13]，進而促使SLE合并PAH進展。雌激素可以激活凝血系統(tǒng)，降低凝血酶抑制物及纖維酶原激活物抑制劑的水平及活性，從而增加血栓形成風險，而肺血管血栓可導致PAH[14]。然而，Lahm等[15]發(fā)現(xiàn)雌激素可通過其受體介導激活多個細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導途徑發(fā)揮調(diào)節(jié)肺血管系統(tǒng)、保護肺血管的作用，推測SLE合并PAH患者體內(nèi)可能存在雌激素受體不足或者細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導過程異常，減弱或抵消雌激素對肺血管的保護效應。

有研究顯示，SLE合并PAH與間質(zhì)性肺病、漿膜炎等有關(guān)[7]，這與本研究結(jié)果一致。SLE患者可并發(fā)間質(zhì)性肺病，間質(zhì)性肺病以不同程度的炎癥及纖維化為特征，可導致毛細血管床減少以及走形紊亂、重構(gòu)，達到一定程度時可引起低氧血癥及肺循環(huán)阻力增加，進而促進PAH的產(chǎn)生。

SLE疾病活動性與SLE合并PAH的聯(lián)系存在爭議。周巧云等[16]研究認為SLE疾病活動性與PAH的發(fā)生呈正相關(guān)，但是基于CSTAR-PAH數(shù)據(jù)庫的研究表明兩者呈負相關(guān)[5]。本研究顯示兩者無關(guān)，與Kim等[7]通過多因素回歸分析得到的結(jié)論一致?；谂R床特點將SLE合并PAH分為血管炎亞型和血管病亞型[17]。血管炎亞型以自身免疫介導的炎癥過程為病理特點，通常表現(xiàn)為全身較高的疾病活動度。血管病亞型以非炎癥性血管重塑為病理特點，表現(xiàn)為單純PAH及較低的疾病活動度。納入研究時患者的亞型及病情活動狀態(tài)不同可能是引起這種差異的原因。鑒于兩者的復雜關(guān)系及PAH的隱匿性、預后不良等特點，推薦無論SLE是否處于疾病活動狀態(tài)都應進行持續(xù)規(guī)律的肺動脈壓監(jiān)測。

多因素logistic回歸分析顯示，長病程及高齡為SLE合并PAH的危險因素。這可能與高齡患者動脈血管順應性下降及原發(fā)病的進展有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，高血尿酸水平也為SLE合并PAH的危險因素，與既往研究結(jié)果[8]一致。尿酸是人體內(nèi)嘌呤代謝的產(chǎn)物，與組織缺氧、炎癥等有關(guān)。高尿酸患者體內(nèi)析出的尿酸鹽結(jié)晶可附著血管壁，損傷血管內(nèi)皮功能，進一步加重缺氧，進而促使SLE患者肺血管疾病的進展。

總之，女性、高齡、長病程、合并漿膜炎、合并間質(zhì)性肺病、血尿酸水平升高為SLE患者合并PAH的獨立危險因素。對存在上述危險因素的SLE患者，應警惕合并PAH的可能，建議盡早行經(jīng)胸超聲心動圖或右心導管評估，一旦診斷為PAH應及早干預。