越鞠保和丸聯(lián)合鹽酸伊托必利片治療功能性消化不良的療效分析

王飛，劉姝，楊成俊，趙春林，李秋萍

功能性消化不良(functional dyspepsia，F(xiàn)D)為常見消化系統(tǒng)疾病，國(guó)內(nèi)患病率在20%～30%，約占消化科門診人數(shù)的40%，病情易反復(fù)，加重患者醫(yī)療負(fù)擔(dān)[1-2]。目前，西醫(yī)治療FD以促胃腸動(dòng)力藥及對(duì)癥治療為主。但臨床實(shí)踐證實(shí)，單純對(duì)癥治療部分患者癥狀改善不理想，且易復(fù)發(fā)[3]。中醫(yī)認(rèn)為，肝氣犯胃、肝胃不和為FD基本病機(jī)，治療應(yīng)以疏肝和胃為基本治法。越鞠保和丸重在調(diào)理氣機(jī)，主治肝氣郁結(jié)、脾失健運(yùn)、胃氣不降。另外，研究證實(shí)，降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene related peptide，CGRP)、神經(jīng)肽s受體1(neuropeptide S receptor1，NPSR-1)與炎癥反應(yīng)、胃腸功能密切相關(guān)，參與FD發(fā)生發(fā)展[4]。基于此，本研究首次聯(lián)合越鞠保和丸、鹽酸伊托必利片治療FD患者，從血清CGRP與NPSR-1水平、中醫(yī)證候積分、復(fù)發(fā)率等方面探討療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年3月至2019年3月我院129例FD患者，根據(jù)治療方案不同分組，各43例。三組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、病程等資料均衡可比(P>0.05)，見表1。

表1 三組一般資料比較

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①患者符合《功能性消化不良中醫(yī)診療專家共識(shí)意見(2017)》[5]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②經(jīng)B超、胃鏡等檢查，未見相關(guān)器質(zhì)性病變；③入組前2周內(nèi)未服用促胃腸動(dòng)力藥等可能影響本研究結(jié)果的藥物；④患者及家屬知情并簽署承諾書；⑤本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審批通過(批件號(hào)：2015018)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①嚴(yán)重腦、心、肺、脾、肝、腎病變；②合并糖尿病、高血壓等慢性??；③嚴(yán)重精神、心理障礙；④對(duì)本研究藥物過敏；⑤哺乳、妊娠期；⑥腹部手術(shù)史。

1.3 方法

1.3.1 治療方法 觀察組患者予以越鞠保和丸(北京御生堂集團(tuán)石家莊制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z13021684)聯(lián)合鹽酸伊托必利片(哈藥集團(tuán)制藥六廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030195)治療，越鞠保和丸6 g/次，2次/d，餐前0.5 h口服；鹽酸伊托必利片50 mg/次，3次/d，餐前0.5 h口服。對(duì)照A組患者予以越鞠保和丸，對(duì)照B組患者予以鹽酸伊托必利片，用法用量同觀察組。三組均持續(xù)治療4周。

1.3.2 檢測(cè)方法 空腹抽取靜脈血3 mL，離心(半徑8 cm，轉(zhuǎn)速3 500 r/min，9 min)，取血清，生長(zhǎng)抑素(somatostatin，SS)、胃泌素(gastrin，GAS)以放射免疫法測(cè)定，降鈣素基因相關(guān)肽(calcitoningene related peptide，CGRP)、神經(jīng)肽s受體1(neuropeptide S receptor 1，NPSR-1)以酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定，試劑盒購于武漢華美生物工程有限公司。

1.4 觀察指標(biāo)

①治療前后中醫(yī)證候積分[5]、尼平消化不良指數(shù)中癥狀指數(shù)(NDSI)與生活質(zhì)量指數(shù)(NDLQI)[6]。中醫(yī)證候積分：早飽、餐后飽脹感、上腹燒灼感、上腹疼痛4種臨床癥狀根據(jù)不同程度計(jì)分，0分無癥狀，1分癥狀輕微可忍受，2分癥狀存在但不影響日常生活，3分癥狀明顯影響日常工作和生活。NDSI：將患者癥狀頻率、程度等進(jìn)行評(píng)分，評(píng)分越高，癥狀越嚴(yán)重。NDLQI=100-[(原始分?jǐn)?shù)-最低可能分?jǐn)?shù))/(最高可能分?jǐn)?shù)-最低可能分?jǐn)?shù))]×100，評(píng)分越高，生活質(zhì)量越好。②治療前后血清胃腸激素(SS、GAS)水平。③治療前后血清CGRP、NPSR-1水平。④治療前后胃底氣體評(píng)分及近端胃排空率。胃底氣體評(píng)分：行B超檢查，以氣體對(duì)超聲結(jié)果的干擾程度評(píng)定，無氣體0分，少氣體1分，中氣體2分，多氣體3分。⑤囑患者定期復(fù)診(1次/月)，統(tǒng)計(jì)復(fù)發(fā)率[7]。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

參考《功能性消化不良中醫(yī)診療專家共識(shí)意見(2017)》[5]，治療后中醫(yī)證候積分降低>70%為顯效；降低50%～70%為有效；降低<50%為無效。將顯效、有效計(jì)入總有效。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料以%表示，組間比較采用2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組內(nèi)比較用配對(duì)t檢驗(yàn)，多組間比較用單因素方差分析及LSD-t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

三組臨床總有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組總有效率高于對(duì)照A、B組(2=6.514，P=0.011；2=8.795，P=0.003)，見表2。

表2 三組臨床療效對(duì)比[n(%)]

2.2 癥狀及生活質(zhì)量改善情況

三組治療前中醫(yī)證候積分、NDSI評(píng)分及NDLQI評(píng)分相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組治療后中醫(yī)證候積分、NDSI評(píng)分低于對(duì)照A、B組，NDLQI評(píng)分高于對(duì)照A、B組，且觀察組治療前后差值明顯高于對(duì)照A、B組(P<0.05)，見表3。

表3 三組癥狀及生活質(zhì)量改善情況對(duì)比分)

2.3 胃腸激素

三組治療前SS、GAS水平相比，無明顯差異(P>0.05)；觀察組治療后SS水平低于對(duì)照A、B組，GAS水平高于對(duì)照A、B組，且觀察組治療前后差值明顯高于對(duì)照A、B組(P<0.05)，見表4。

表4 三組胃腸激素對(duì)比

2.4 血清CGRP、NPSR-1水平

三組治療前血清CGRP、NPSR-1水平相比，無明顯差異(P>0.05)；觀察組治療后血清CGRP水平低于對(duì)照A、B組，NPSR-1水平高于對(duì)照A、B組，且觀察組治療前后差值明顯高于對(duì)照A、B組(P<0.05)，見表5。

表5 三組血清CGRP、NPSR-1水平對(duì)比

2.5 胃底氣體評(píng)分及近端胃排空率

三組治療前胃底氣體評(píng)分、胃排空率相比，無明顯差異(P>0.05)；觀察組治療后胃底氣體評(píng)分低于對(duì)照A、B組，胃排空率高于對(duì)照A、B組，且觀察組治療前后差值明顯高于對(duì)照A、B組(P<0.05)，見表6。

表6 三組胃底氣體評(píng)分及近端胃排空率對(duì)比

2.6 復(fù)發(fā)率

隨訪6個(gè)月，觀察組失訪1例，復(fù)發(fā)3例，占7.14%(3/42)；對(duì)照A組失訪1例，復(fù)發(fā)10例，占23.81%(10/42)；對(duì)照B組失訪2例，復(fù)發(fā)11例，占26.83%(11/41)。三組復(fù)發(fā)率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=6.049，P=0.049),觀察組復(fù)發(fā)率低于對(duì)照A組與B組。

3 討論

目前，F(xiàn)D發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，但普遍認(rèn)為可能與胃腸動(dòng)力障礙、胃臟感覺異常、胃腸激素改變、精神心理障礙等多因素有關(guān)[7-9]。鹽酸伊托必利片為新型促胃腸動(dòng)力藥，主要通過抑制乙酰膽堿酯酶、阻滯多巴胺D2受體，發(fā)揮促胃腸動(dòng)力作用，同時(shí)，其不僅刺激乙酰膽堿釋放，還抑制乙酰膽堿降解[10-11]。但FD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，故需聯(lián)合其他療法，以進(jìn)一步提高療效。

FD屬中醫(yī)“痞滿”、“胃脘痛”等范疇，以肝郁氣滯為本，脾胃升降失常為標(biāo)[12]。肝主疏泄，調(diào)暢氣機(jī)，可助脾胃運(yùn)化，升降氣機(jī)。脾胃主運(yùn)化，為氣機(jī)升降之樞紐。肝與脾胃密切相關(guān)，肝失疏泄最易影響脾胃氣機(jī)。如《臨證指南醫(yī)案》所云：“肝病必犯土，是侮其所勝也”。惱怒憂憤、情志不遂，均可致肝疏泄失常，發(fā)為兩脅脹滿疼痛；肝氣犯胃，胃氣瘀滯，致胃脘痛；肝木乘土，脾胃氣機(jī)升降失常，發(fā)為痞滿；肝木犯胃，胃失和降，故見呃逆、噯氣等。故臨床治療應(yīng)以疏肝理氣、和胃降逆為主。越鞠保和丸由越鞠丸與保和丸合方加減而成，由蒼術(shù)、川穹、香附、神曲、梔子、檳榔、木香等藥物組成，川穹辛溫活血行氣，香附辛溫行氣疏肝解郁，二者疏肝氣之郁結(jié)；蒼術(shù)辛苦溫，燥濕運(yùn)脾；神曲甘溫消食導(dǎo)滯，梔子苦寒清熱瀉火，檳榔辛散苦泄，消積導(dǎo)滯，三者清脾胃之濕熱食積；木香辛散溫行，行氣散結(jié)，消痞除脹?，F(xiàn)代藥理研究表明，越鞠保和丸具有良好的調(diào)節(jié)胃腸分泌功能、促進(jìn)胃腸動(dòng)力、緩解焦慮抑郁情緒等作用；蒼術(shù)所含β-桉葉醇、蒼木醇均可促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)，同時(shí)，β-桉葉醇可抑制胃腸功能亢進(jìn)，對(duì)胃腸肌具有雙向調(diào)節(jié)作用，為運(yùn)脾要藥；川穹具有較好的改善胃腸道黏膜及抗炎作用，可改善胃腸道微循環(huán)；香附揮發(fā)油具有較強(qiáng)的促胃腸動(dòng)力作用，其香附中α-香附可抗炎鎮(zhèn)痛；神曲含有消化酶成分，可促進(jìn)胃腸動(dòng)力[13-14]。本研究首次聯(lián)合越鞠保和丸、鹽酸伊托必利片治療FD患者，結(jié)果顯示，觀察組臨床療效高于對(duì)照A、B組，觀察組治療后中醫(yī)證候積分、NDSI評(píng)分、胃底氣體評(píng)分低于對(duì)照A、B組，NDLQI評(píng)分、胃排空率高于對(duì)照A、B組，胃動(dòng)力指標(biāo)優(yōu)于對(duì)照A、B組(P<0.05)。分析其原因在于，蒼術(shù)、香附、神曲等藥物均具有明確改善胃腸動(dòng)力的作用，與鹽酸伊托必利片聯(lián)合，協(xié)同增效。研究證實(shí)，F(xiàn)D患者胃腸動(dòng)力障礙與胃腸激素分泌失調(diào)有關(guān)[15-16]。SS具有直接抑制胃腸道運(yùn)動(dòng)的作用,GAS主要作用為刺激胃酸分泌，并可促進(jìn)胃腸運(yùn)動(dòng)，加速胃排空[17-18]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組血清SS水平顯著降低，血清GAS水平顯著升高(P<0.05)，進(jìn)一步證實(shí)聯(lián)合治療對(duì)胃腸動(dòng)力的改善作用。

本研究還對(duì)CGRP、NPSR-1進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組血清CGRP水平低于對(duì)照A、B組，NPSR-1水平高于對(duì)照A、B組(P<0.05)。NPSR-1由消化道細(xì)胞分泌，可調(diào)節(jié)胃腸道運(yùn)動(dòng)及感覺功能。研究發(fā)現(xiàn)，血清NPSR-1水平與FD患者病情嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)[19]。CGRP是一種由37個(gè)氨基酸組成的神經(jīng)肽，在機(jī)體消化、神經(jīng)等多個(gè)系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用[20]。研究表明，F(xiàn)D患者胃粘膜CGRP高表達(dá)，其在內(nèi)臟高敏性發(fā)生機(jī)制中起著重要作用，且參與慢性炎癥調(diào)節(jié)，進(jìn)一步導(dǎo)致內(nèi)臟高敏性及腹痛癥狀[21]。上述結(jié)果表明，越鞠保和丸聯(lián)合鹽酸伊托必利片治療FD患者，可調(diào)節(jié)血清CGRP、NPSR-1水平，可能為其改善胃動(dòng)力，減輕臨床癥狀的重要機(jī)制之一。本研究還發(fā)現(xiàn)，越鞠保和丸聯(lián)合鹽酸伊托必利片可降低FD患者復(fù)發(fā)率，改善預(yù)后。但本研究未探究CGRP、NPSR-1表達(dá)是否存在相關(guān)性及通過哪種通路形成反饋調(diào)節(jié)關(guān)系，有待進(jìn)一步論證；而今后研究中，明確二者表達(dá)的相關(guān)性及反饋調(diào)節(jié)的關(guān)系，有望成為FD治療的新靶點(diǎn)。

綜上可知，越鞠保和丸聯(lián)合鹽酸伊托必利片治療FD患者，可調(diào)節(jié)血清CGRP、NPSR-1及胃腸激素水平，改善胃動(dòng)力指標(biāo)，減輕臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，降低復(fù)發(fā)率。