內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)應(yīng)用不同黏膜下注射液的臨床療效比較

姚荔嘉，江銀蒜，柳剛，王雯

內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)是指利用各種電刀對消化道癌前病變或消化道早癌進(jìn)行黏膜下剝離切除的內(nèi)鏡微創(chuàng)技術(shù)，隨著消化內(nèi)鏡技術(shù)的日趨成熟及相關(guān)醫(yī)療器械的開發(fā)，ESD已成為消化道早癌及癌前病變的重要微創(chuàng)治療手段[1-3]。與傳統(tǒng)外科手術(shù)相比， ES最大的特點(diǎn)在于不需要開腹等對患者創(chuàng)傷較大的操作便可整塊切除消化道病變，最大限度地避免病灶殘留與復(fù)發(fā)，從而實(shí)現(xiàn)根治消化道癌前病變或早癌的目的。但 ESD手術(shù) 操 作 時(shí)間長 、技術(shù)難度高，術(shù)中術(shù)后出血及穿孔并發(fā)癥發(fā)生率也相應(yīng)增高[4]。文獻(xiàn)[5-8]報(bào)道，有效的黏膜下注射可使病灶充分抬舉，減少出血、穿孔等手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥，是確保ESD安全實(shí)施的關(guān)鍵因素。但目前臨床所采用的ESD黏膜下注射藥物種類較多，常用的有甘油果糖、腎上腺素、透明質(zhì)酸、玻璃酸鈉等，使用何種黏膜下注射藥物最為理想尚未達(dá)成共識。本研究運(yùn)用傾向評分配比法對聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇〇醫(yī)院內(nèi)鏡中心采用ESD兩種不同黏膜下注射液的胃部癌前病變或早癌患者各項(xiàng)臨床指標(biāo)進(jìn) 行對比分析，評價(jià)其臨床療效、有效性及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧分析2015年6月至2019 年12月間于聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇〇醫(yī)院內(nèi)鏡中心行胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)胃部病變并且符合入組條件的293例患者，收集其臨床資料，所有患者在行ESD前完善胃鏡檢查及病理活檢，結(jié)果明確診斷存在胃部早癌及癌前病變，并經(jīng)放大內(nèi)鏡精查以及臨床血液生化指標(biāo)充分評估，無ESD絕對禁忌癥，所有患者同意行ESD手術(shù)，且術(shù)前均簽署手術(shù)知情同意書。本研究經(jīng)聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇〇醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均知情同意。

根據(jù)ESD黏膜下注射液體不同將患者分為兩組：研究組應(yīng)用玻璃酸鈉 50 mg+腎上腺素 1 mg+0.2%靛胭脂4 mL+生理鹽水100 mL；對照組采用生理鹽水100 mL+ 0.2%靛胭脂4 mL作為黏膜下注射液。

納入標(biāo)準(zhǔn)：30～60歲；男女不限；一般情況好，無嚴(yán)重器質(zhì)性疾??；所有患者術(shù)前均經(jīng)內(nèi)鏡超聲(EUS)及上腹部CT明確病變局限于黏膜層及黏膜下層，周圍無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；臨床資料完整，術(shù)后配合隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前影像學(xué)檢查提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、周圍臟器侵潤或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移可能，術(shù)前凝血功能障礙、一般情況差合并嚴(yán)重心肺肝腎功能不全而無法耐受手術(shù)者。

1.2 研究方法

資料收集及隨訪：收集患者臨床資料包括年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、術(shù)前伴發(fā)疾病查爾森指數(shù)、ASA分級、病變部位、病變直徑、病變潰瘍，記錄患者手術(shù)操作時(shí)間、給藥劑量、術(shù)中出血量以及術(shù)后遲發(fā)性出血和穿孔發(fā)生情況。所有患者術(shù)后電話隨訪1年，于術(shù)后3個(gè)月內(nèi)復(fù)查胃鏡，觀察創(chuàng)面愈合情況。于術(shù)后3、6、12個(gè)月復(fù)查腫瘤標(biāo)志物、影像學(xué)檢查和胃鏡，觀察腫瘤有無復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。

ESD術(shù)前準(zhǔn)備：術(shù)前常規(guī)行血液生化以及心肺肝腎功能檢查，全面評估患者身體狀況，明確無ESD手術(shù)禁忌證，術(shù)前禁食12 h，禁飲6 h；術(shù)中麻醉師常規(guī)行氣管插管全身麻醉，嚴(yán)密監(jiān)測患者呼吸、心率、血壓、血氧飽和度等生命體征。

ESD手術(shù)操作步驟：氬氣刀標(biāo)記病灶范圍，標(biāo)記點(diǎn)外側(cè)行黏膜下注射抬舉病變，應(yīng)用HOOK刀于預(yù)切開并逐步完整剝離病變，剝離過程中可反復(fù)黏膜下注射，保持病灶與基層分離，剝離過程中如有出血可應(yīng)用 HOOK刀直接電凝止血。術(shù)后所有切除的病灶送檢病理進(jìn)一步精細(xì)診斷，觀察病灶手術(shù)切緣是否有癌細(xì)胞累及，有無脈管侵潤，評估是否需內(nèi)鏡下再次切除或外科手術(shù)治療。

ESD術(shù)后處理：術(shù)后禁食24～48 h，監(jiān)測生命體征，常規(guī)補(bǔ)液、預(yù)防感染和酌情使用止血藥物，觀察有無發(fā)熱、腹痛、腹脹、黑便，必要時(shí)X線檢查了解有無縱隔氣腫或膈下游離氣體。術(shù)后l～2個(gè)月內(nèi)復(fù)查胃鏡，觀察創(chuàng)面愈合情況。術(shù)后3、6、12個(gè)月復(fù)查腫瘤標(biāo)志物、影像學(xué)檢查和胃鏡，觀察腫瘤有無復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，同時(shí)對可疑黏膜行病理活檢以排除是否存在病變殘留、脈管浸潤及復(fù)發(fā)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 傾向評分配比情況及配比前后兩組臨床資料比較

配比前，293例患者中，對照組161例(54.9%)，研究組132例(45.1%)，兩組平均年齡(45.2±8.8)歲，其中，男155例(52.9%)，女138例(47.1%)，年齡、性別、術(shù)前伴發(fā)疾病查爾森指數(shù)、病變直徑4個(gè)臨床指標(biāo)的兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其余指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但P值較小，均衡性不理想。采用傾向評分配比1 ∶1最近鄰居匹配法，定義卡鉗值為 0.1，Logistic回歸模型計(jì)算傾向性評分(PS)，結(jié)果109例患者未完成配對，其中對照組患者 69例，研究組患者40例；92對患者(對照組和研究組患者各 92例)完成配對。兩組患者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、術(shù)前伴發(fā)疾病查爾森指數(shù)、ASA分級、病變部位、病變直徑、病變潰瘍的組間臨床資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且配比后以上臨床指標(biāo)的P值均得到了明顯提高,兩組各臨床指標(biāo)的均衡性較好，具有可比性。見表 1和表2。

表1 配比前兩組臨床資料比較

表2 配比后兩組臨床資料比較

2.2 配比后兩組給藥劑量與手術(shù)操作時(shí)間比較

配比后兩組給藥劑量、手術(shù)操作時(shí)間比較結(jié)果顯示：兩組患者切除標(biāo)本最長直徑0.9～4.3 cm，平 均 2.1 cm，手術(shù)操作時(shí)間 45～160 min，平均 72.2 min。研究組ESD黏膜下注射液可使黏膜下 層隆起厚度>9 mm，且每次注射后能使局部黏膜隆起平均8 min以上，能使病變部位充分抬舉，提供了優(yōu)良的手術(shù)視野，研究組平均手術(shù)操作時(shí)間(66.5±20.4)min顯著低于對照組的(78.7±22.9) min(P=0.013)；研究組黏膜下注射液用量為(45.4±13.7)mL顯著低于對照組的(61.2±16.5)mL(P=0.019)，見表3。

2.3 配比后兩組術(shù)中術(shù)后并發(fā)癥比較

結(jié)果顯示：研究組平均術(shù)中出血量(114.3±39.5)mL顯著低于對照組的(156.6±41.3)mL(P=0.002)；兩組術(shù)中均未發(fā)生穿孔,研究組術(shù)后發(fā)生遲發(fā)性出血率顯著低于對照組(2/90 vs 9/83，P=0.050)；研究組術(shù)后發(fā)生遲發(fā)性穿孔率雖低于對照組,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2/90 vs 5/87，P=0.154)；兩組均未出現(xiàn)氣胸、消化道漏及縱隔胸腔感染等其他嚴(yán)重并發(fā)癥，見表3。

表3 配比后兩組患者給藥劑量、手術(shù)操作時(shí)間以及術(shù)中術(shù)后并發(fā)癥比較

2.4 配比前后研究組對術(shù)后遲發(fā)性出血的影響

結(jié)果顯示：配比前,在Logistic單因素和2個(gè)校正的多因素模型中，相較于對照組，研究組均顯著降低患者術(shù)后發(fā)生遲發(fā)性出血風(fēng)險(xiǎn)(HR：0.74，95%CI：0.39～0.92，P<0.05)，見表4；配比后，在Logistic單因素和2個(gè)校正的多因素模型中，相較于對照組，研究組均顯著降低患者術(shù)后發(fā)生遲發(fā)性出血風(fēng)險(xiǎn)(HR：0.77，95%CI：0.45～0.97，P<0.05)，見表5。

表4 配比前研究組對術(shù)后遲發(fā)性出血的影響

表5 配比后研究組對術(shù)后遲發(fā)性出血的影響

2.5 其他指標(biāo)

兩組患者住院時(shí)間 3～11 d，平均5.4 d，目前所有入組患者均在隨訪中，所有病例術(shù)后4～8周復(fù)查胃鏡手術(shù)創(chuàng)面愈合良好無病灶殘留或復(fù)發(fā)跡象，術(shù)后1年定期來醫(yī)院復(fù)查胃鏡、腫瘤標(biāo)記物等檢查。

模型1：多因素模型校正了年齡、性別兩個(gè)因素；模型2：多因素模型校正了表1中的所有因素

模型1：多因素模型校正了年齡、性別兩個(gè)因素；模型2：多因素模型校正了表2中的所有因素

3 討論

與外科開腹或腹腔鏡手術(shù)相比，ESD不僅具有創(chuàng)傷小、安全性高、治療成本低等優(yōu)點(diǎn)，還可切除直徑較大病灶，進(jìn)行確切的術(shù)后病理評估，最大限度地避免病灶殘留、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，從而達(dá)到對消化道早癌或癌前病變組織根治性切除目的。但ESD由于切除病灶范圍大、 技術(shù)難度高 、操作時(shí)間長，治療過程中出血和穿孔等并發(fā)癥發(fā)生率也相應(yīng)增加[9-10]。據(jù)文獻(xiàn)[11-13]報(bào)道，食管、胃、結(jié)直腸ESD術(shù)后遲發(fā)性出血率分別為0～3.8%、2.7%～11.2%、5.7%～13.6%。Uraoka 等[14]報(bào)道了一項(xiàng)關(guān)于早期胃癌行ESD的研究，術(shù)后遲發(fā)出血主要發(fā)生在ESD術(shù)后12h內(nèi)，發(fā)生率為 6.5%。?olak等[15]回顧性研究顯示，術(shù)中出血是導(dǎo)致ESD失敗的主要原因，其發(fā)生率約7%，ESD過程中穿孔的發(fā)生率約為4%。

基于以上理論，目前ESD治療消化道腫瘤存在的首要問題是在完整切除病變的前提下如何提高其安全性。安全ESD操作一方面與病變部位、大小、形狀、病灶處有無潰瘍形成有關(guān)，另一方面與術(shù)者精細(xì)的操作技巧、器械使用的熟練程度、黏膜下注射藥物的種類及劑量有關(guān)[16-17]。目前研究報(bào)道普遍認(rèn)為[18-20]， 持續(xù)而有效的液體墊、 清晰的手術(shù)視野、術(shù)者對器械的熟練程度以及精細(xì)的操作技巧是有效減少術(shù)中術(shù)后并發(fā)癥的關(guān)鍵因素，而持續(xù)有效的黏膜下注射是ESD安全操作的首要條件。 因?yàn)榱己枚行У酿つは乱后w墊不僅能為術(shù)者提供清晰的手術(shù)操作視野，降低手術(shù)難度，提高手術(shù)成功率，還能避免肌層組織損傷，減少出血及穿孔等術(shù)中術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。Fujishiro等[21]將透明質(zhì)酸、靛胭脂、葡萄糖、甘油果糖混合液應(yīng)用于ESD 黏膜下注射治療消化道早癌，證實(shí)其具有較好的黏膜下液體墊和安全性,而且臨床療效也較滿意。在本次研究中，研究組所使用的ESD黏膜下注射液可使病變黏膜下層隆起厚度>9 mm，且每次注射后能使病變處的黏膜隆起平均 8 min以上，在給術(shù)者較充裕的切開與剝離時(shí)間的同時(shí)提供了優(yōu)良的手術(shù)視野，降低手術(shù)難度，提高手術(shù)成功率，取得了良好的臨床療效。

本研究應(yīng)用傾向評分配比，在研究組和對照組兩組患者組間各臨床因素均衡的基礎(chǔ)上比較兩組給藥劑量、手術(shù)操作時(shí)間以及術(shù)中術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況，最大程度降低了混雜偏倚對研究結(jié)果的影響，結(jié)果顯示，研究組平均手術(shù)操作時(shí)間(66.5±20.4)min及黏膜下注射液用量(45.4±13.7)mL顯著低于對照組的(78.7±22.9) min及(61.2±16.5)mL，對比對照組可以發(fā)現(xiàn)，研究組ESD中所使用的黏膜下注射液，可有效抬舉病灶，利于病變剝離，同時(shí)能延長黏膜下層隆起的持續(xù)時(shí)間，減少追加注射次數(shù)，簡化操作過程，進(jìn)而降低藥物使用量和縮短手術(shù)操作時(shí)間，且與甘油果糖等黏膜下注射液相比，術(shù)中煙霧較少，手術(shù)視野良好。就安全性而言，研究組術(shù)中出血量顯著低于對照組[(114.3±39.5)mL vs (156.6±41.3)mL，P=0.002]，兩組術(shù)中均未出現(xiàn)穿孔，研究組術(shù)后延遲出血率顯著低于對照組(2/90 vs 9/83，P=0.050)，術(shù)后遲發(fā)性穿孔率兩組無顯著性差異。此外本研究還運(yùn)用Logistic回歸模型評價(jià)配比前后研究組對術(shù)后發(fā)生遲發(fā)性出血的影響，相較于對照組，研究組均顯著降低患者術(shù)后發(fā)生遲發(fā)性出血風(fēng)險(xiǎn)(HR：0.74，95%CI：0.39～0.92；HR：0.77，95%CI：0.45～0.97；均P<0.05)，進(jìn)一步證實(shí)了研究組進(jìn)行ESD的安全性。

值得關(guān)注的是,本研究是基于傾向評分配比法探討ESD應(yīng)用玻璃酸鈉+腎上腺素+靛胭脂+生理鹽水混合溶液黏膜下注射的臨床療效，傾向評分配比有效利用了臨床實(shí)踐中海量存在的觀察性數(shù)據(jù)，能代表臨床實(shí)際存在的疾病譜，最大程度降低了回顧性研究中混雜偏倚和選擇性偏倚對研究結(jié)果的影響，獲得類似前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)的效果，近年來，這一研究方法被越來越多應(yīng)用于臨床回顧性研究的各個(gè)領(lǐng)域，但其在早期胃癌ESD方面的應(yīng)用研究較為罕見。本研究采用傾向評分配比，在兩組各臨床因素均衡的基礎(chǔ)上，最大程度降低了混雜偏倚對結(jié)局變量的影響，進(jìn)一步證實(shí)了玻璃酸鈉+腎上腺素+靛胭脂+生理鹽水混合溶液在ESD黏膜下注射的臨床療效及安全性。

綜上所述，組織 ESD黏膜下注射藥物，具有高效安全、縮短手術(shù)時(shí)間、降低術(shù)中術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率的優(yōu)點(diǎn)，值得臨床加以推廣應(yīng)用。