臨床表型對冠狀動脈病變低?；颊呓槿胫委熯h(yuǎn)期預(yù)后的影響

陳艷，宋瑩，趙雪燕，高立建，陳玨，張茵，高展，宋雷，楊躍進(jìn)，高潤霖，喬樹賓，徐波，袁晉青

與穩(wěn)定性冠心?。⊿CAD）相比，急性冠狀動脈綜合征（ACS）大多伴有心肌損傷壞死，預(yù)后更差。隨著經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）的廣泛應(yīng)用和藥物治療的發(fā)展，不同臨床表型（ACS 和SCAD）似乎不再成為影響遠(yuǎn)期預(yù)后的獨立危險因素[1-2]。早期研究表明PCI 后女性冠心病患者遠(yuǎn)期死亡率高于男性[3-4]。介入治療和藥物治療的發(fā)展似乎也逐漸彌合了心血管不良事件風(fēng)險的性別差異[5-6]，甚至男性冠心病死亡率已超過女性[7]。然而，仍有研究指出，對于特殊人群，例如年輕的ACS 患者，女性患者死亡風(fēng)險仍然明顯高于同年齡男性[8]。

在不同性別、冠狀動脈病變程度低（SYNTAX評分≤22 分）的患者中，不同臨床表型（ACS 和SCAD）對PCI 后遠(yuǎn)期預(yù)后的影響可能存在差異，本研究通過分析單中心、大樣本患者2 年長期隨訪的結(jié)果對這一問題進(jìn)行了探討。

1 資料與方法

研究對象：自2013 年1 至12 月前瞻性連續(xù)納入因冠心病于中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院行PCI 的患者共10 724 例。排除年齡小于18 歲患者1 例、SYNTAX 評分＞22 分患者1 206 例、缺失隨訪資料的患者59 例。最終9 458 例患者納入分析。其中包括女性患者2 169 例（其中ACS 853 例，SCAD 1 316例）,男性患者7 289 例（其中ACS 4 404 例，SCAD 2 885 例）。ACS 包括急性ST 段抬高型心肌梗死、非ST 段抬高型心肌梗死和不穩(wěn)定性心絞痛，診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)第三版心肌梗死全球定義[9]。SCAD 包括穩(wěn)定性勞力型心絞痛和無癥狀心肌缺血。本研究獲得阜外醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（批文編號：2013-449）。所有患者均簽署知情同意書。

PCI 及用藥：患者根據(jù)指南推薦方法進(jìn)行冠狀動脈造影和PCI[10]。急診PCI 的患者，術(shù)前盡早給予阿司匹林300 mg 和氯吡格雷300 mg 負(fù)荷量。無禁忌證且術(shù)前無長期口服抗血小板藥物的擇期PCI患者，術(shù)前至少24 h 口服阿司匹林300 mg、氯吡格雷300 mg（或替格瑞洛180 mg）負(fù)荷量。術(shù)后服用阿司匹林100 mg/d 聯(lián)合氯吡格雷75 mg/d 至少1 年，依據(jù)已有指南予以二級預(yù)防藥物[11]。

臨床資料的收集：收集患者一般臨床資料、實驗室檢查結(jié)果及PCI 資料。造影結(jié)果用定量冠狀動脈測量進(jìn)行評價。冠狀動脈病變的嚴(yán)重程度通過SYNTAX 評分評估[12]。殘余SYNTAX 評分則根據(jù)PCI 后的造影結(jié)果計算。所需的冠狀動脈造影參數(shù)分別由兩位心臟科醫(yī)生評估，若結(jié)論不一致，則由第三位心臟科醫(yī)生評估，最終協(xié)商得出結(jié)論。

臨床事件定義和隨訪：患者在術(shù)后1 個月、6個月、1 年和2 年接受門診或電話隨訪。研究主要終點為全因死亡，次要終點為心原性死亡、再發(fā)心肌梗死和主要不良心腦血管事件（MACCE）。MACCE 包括全因死亡、再發(fā)心肌梗死、血運重建、腦卒中和支架內(nèi)血栓形成。血運重建為缺血癥狀或事件驅(qū)動的對任何一個病變進(jìn)行的血運重建治療，包括PCI 和冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）。支架內(nèi)血栓定義為學(xué)術(shù)研究聯(lián)盟正式發(fā)表的肯定的或可能的支架內(nèi)血栓[13]。

統(tǒng)計學(xué)分析方法：所有統(tǒng)計均用SPSS 22.0 軟件完成。正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用獨立樣本t檢驗進(jìn)行組間比較；非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（P25，P75）表示，采用Mann-Whiteney U 檢驗進(jìn)行組間比較。計數(shù)資料以頻數(shù)（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher’s exact檢驗（理論頻數(shù)T＜1 或n＜40 時采用）。用Kaplan-Meier 法進(jìn)行生存分析，并采用log-rank 檢驗進(jìn)行組間比較。采用多因素Cox 回歸分析患者隨訪期間發(fā)生全因死亡、心原性死亡、心肌梗死和MACCE 的獨立危險因素，校正單因素Cox 回歸分析P＜ 0.05 的危險因素。構(gòu)建多因素Cox 回歸模型2（校正冠心病危險因素）和模型3（校正PCI 和藥物治療參數(shù)）進(jìn)行了敏感度分析。P＜ 0.05（雙側(cè)檢驗）認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同性別、不同臨床表型患者的基線資料比較（表1）

在女性患者中，與SCAD 患者相比，ACS 患者年齡更大、肌酐清除率和左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）更低，既往心肌梗死史和PCI 史比例更低（P均＜0.05），其他冠心病危險因素和合并癥比例相當(dāng)。在男性中，與SCAD 患者相比，ACS 患者年齡更小，LVEF 更低，現(xiàn)在吸煙比例較高，其他冠心病危險因素和合并癥更少（包括高血壓、糖尿病、高脂血癥、外周動脈疾病、既往心肌梗死史和PCI 史），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。

表1 不同性別、不同臨床表型患者基線臨床資料的比較[例（%）]

2.2 不同性別、不同臨床表型冠狀動脈造影、PCI 及藥物治療特征（表2）

在女性中，與SCAD 患者相比，ACS 患者使用主動脈內(nèi)球囊反搏的比例更高（P＜0.05）；女性ACS 和SCAD 患者無論術(shù)前SYNTAX 評分、殘余SYNTAX 評分還是出院用藥比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。在男性中，與SCAD 患者相比，ACS 患者使用主動脈內(nèi)球囊反搏的比例較高（P＞0.05），殘余SYNTAX 評分為0 的比例更高，使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑比例更高，而使用β 受體阻滯劑比例偏低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。

2.3 不同性別、不同臨床表型臨床預(yù)后分析

女性患者：PCI 后隨訪2 年，共28 例（1.2%）死亡，231 例（10.7%）發(fā)生MACCE。（1）Kaplan-Meier生存分析顯示，女性ACS 患者2 年全因死亡率（1.7%vs.0.6%，未調(diào)整的log-rankP=0.004）和心原性死亡率（1.0% vs.0.2%，未調(diào)整的log-rankP=0.011）高于SCAD 患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；女性ACS 患者M(jìn)ACCE 發(fā)生率較SCAD 組有增高趨勢（11.6% vs.9.1%，未調(diào)整log-rankP=0.067），但未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義。女性ACS 患者和SCAD 患者再發(fā)心肌梗死的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。（2）多因素Cox 回歸分析在校正了單因素分析P＜0.05 的危險因素后（即模型1），顯示：女性ACS 患者2 年全因死亡風(fēng)險是女性SCAD患者的3.27 倍（P=0.041），交互作用檢驗（使用了調(diào)整后的HR）結(jié)果也具有統(tǒng)計學(xué)顯著性（P交互作用=0.033，表3）。女性ACS 患者心原性死亡風(fēng)險是女性SCAD 患者的16.63 倍（P=0.022）。ACS 不是女性患者2年再發(fā)心肌梗死和2年MACCE的獨立危險因素。為排除冠心病常見危險因素、PCI 和藥物相關(guān)因素對結(jié)果的影響，進(jìn)行敏感度分析，通過多因素模型2、模型3，得到的結(jié)果一致（表3）。多因素Cox 回歸分析還表明，在SYNTAX 評分≤22 分、行PCI 的女性患者中，除ACS 外，年齡是2 年全因死亡（HR=1.14，95%CI：1.07～1.21，P＜0.001）和心原性死亡（HR=1.17，95%CI：1.06～1.29，P=0.002）的獨立危險因素；LVEF是2 年 全 因 死 亡（HR=0.95，95%CI：0.90～0.99，P=0.028）和心原性死亡（HR=0.87，95%CI：0.81～0.94，P＜0.0001）的獨立保護(hù)因素；置入支架是2 年全因死亡（HR=0.20，95%CI：0.05～0.76，P=0.018）和心原性死亡（HR=0.10，95%CI：0.02～0.38，P=0.001）的獨立保護(hù)因素。年齡和既往心肌梗死史是2 年再發(fā)心肌梗死的獨立危險因素。殘余SYNTAX 評分＞0（即不完全血運重建）是2 年MACCE 的獨立危險因素，而置入支架是其獨立保護(hù)因素。

表2 不同性別、不同臨床表型患者的冠狀動脈造影、PCI 和藥物治療特征的比較[例（%）]

男性患者：PCI 后隨訪2 年，共82 例（1.1%）死亡，842 例（11.6%）發(fā)生MACCE，Kaplan-Meier生存分析顯示男性ACS 患者和SCAD 患者2 年全因死亡、心原性死亡、再發(fā)心肌梗死和MACCE 差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。多因素Cox 回歸分析也未發(fā)現(xiàn)男性ACS 與2 年全因死亡、心原性死亡、再發(fā)心肌梗死和MACCE 的獨立相關(guān)性（表3）。在行PCI的男性患者中，年齡是2 年全因死亡（HR=1.05，95%CI：1.02～1.08，P=0.002）和心原性死亡（HR=1.04，95%CI：1.00～1.08，P=0.042）的 獨 立危險因素；LVEF 是 2 年全因死亡（HR=0.95，95%CI：0.92～0.98，P＜0.001）和心原 性 死亡（HR=0.95，95%CI：0.91～0.98，P=0.002）的獨立保護(hù)因素；使用氯吡格雷是 2 年全因死亡（HR=0.27，95%CI：0.10～0.75，P=0.012）和 心 原性 死 亡（HR=0.19，95%CI：0.06～0.62，P=0.006）的獨立保護(hù)因素。肌酸激酶同工酶水平、左主干病變、使用主動脈內(nèi)球囊反搏、置入支架個數(shù)、殘余SYNTAX 評分＞0是2 年再發(fā)心肌梗死的獨立危險因素。多支病變、使用主動脈內(nèi)球囊反搏、殘余SYNTAX 評分＞0是2 年MACCE 的獨立危險因素，置入支架是其獨立保護(hù)因素。

表3 不同性別、不同臨床表型患者術(shù)后2 年臨床事件的隨訪資料分析[例（%）]

因女性ACS 患者中急性心肌梗死比例高于男性患者（81.5% vs.68.0%）,故進(jìn)一步分析了急性心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛和SCAD 對2 年全因死亡的影響。多因素Cox 回歸分析表明，女性急性心肌梗死患者2 年全因死亡發(fā)生率是SCAD 患者的5 倍（HR=5.00，95%CI:1.40～17.81，P=0.013）,不 穩(wěn) 定性心絞痛患者與SCAD 患者2 年全因死亡風(fēng)險相當(dāng)（HR=2.20，95%CI:0.65～7.38,P=0.204）。

而不同臨床表型的男性患者2 年全因死亡風(fēng)險相當(dāng)（急性心肌梗死 vs.SCAD，HR=0.77，95%CI:0.36～1.62，P=0.492；不 穩(wěn) 定 性 心 絞 痛 vs.SCAD，HR=1.03，95%CI：0.62～1.70，P=0.916）。

3 討論

通過對單中心、大樣本行PCI 患者的前瞻性觀察分析，本研究發(fā)現(xiàn)：（1）對于冠狀動脈病變嚴(yán)重程度低（SYNTAX 評分≤22 分）的患者，ACS 僅在女性患者中是2 年全因死亡獨立危險因素，且交互作用檢驗有統(tǒng)計學(xué)意義；（2）女性患者中，ACS 患者2年心原性死亡風(fēng)險是SCAD 患者的16.63 倍,而不同臨床表型的男性患者2 年心原性死亡風(fēng)險相當(dāng)，交互作用檢驗有統(tǒng)計學(xué)顯著性趨勢。

早期研究發(fā)現(xiàn)，PCI 后女性冠心病患者遠(yuǎn)期死亡率高于男性[3-4]。既往接受PCI 的女性患者和男性相比，有更多的危險因素或合并癥，如年齡大、更多合并高血壓、高脂血癥、冠狀動脈病變更復(fù)雜等[14]。有研究指出[15-16]，女性患者體表面積小、冠狀動脈直徑小，與PCI 相關(guān)的血管并發(fā)癥更多，影響患者預(yù)后。隨著介入技術(shù)和冠心病藥物治療的進(jìn)步和規(guī)范，近年來多項研究顯示，PCI 后遠(yuǎn)期預(yù)后不再有明顯的性別差異[6,16-18]。本研究中，女性患者的基線特點與既往研究類似，即年齡高于男性患者，合并癥比例更多。不同性別SCAD 患者的2 年心血管事件風(fēng)險發(fā)生率相當(dāng)。盡管女性 ACS 患者全因死亡發(fā)生率高于男性，但未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著性（1.7% vs.1.1%，log-rankP=0.067）。多因素分析提示，性別不是冠心病患者遠(yuǎn)期預(yù)后的獨立危險因素，這與近年來的一些研究結(jié)果相一致。

一直以來，人們普遍認(rèn)為ACS 患者比SCAD 患者預(yù)后差。而近來的研究則表明ACS 不再是冠心病患者遠(yuǎn)期預(yù)后的獨立危險因素，相反，年齡、腎功能不全等因素則是影響患者預(yù)后的關(guān)鍵[2]。本項研究通過對冠狀動脈病變程度較低的患者的長期隨訪分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，即使是在現(xiàn)有的介入和藥物治療背景下，臨床表型（ACS vs.SCAD）依然對行PCI 的冠心病患者預(yù)后有獨立影響，并且該影響具有性別差異。

在冠狀動脈病變嚴(yán)重程度較低的女性中，與SCAD 患者相比，女性ACS 患者，尤其是急性心肌梗死患者預(yù)后更差，2 年全因死亡和心原性死亡風(fēng)險更高。但不同臨床表型與女性患者2 年再發(fā)心肌梗死和MACCE 發(fā)生風(fēng)險無獨立相關(guān)性。在男性患者中，臨床表型不影響患者預(yù)后。為排除冠心病常見危險因素、PCI 和藥物治療等因素對結(jié)果的影響，在多因素Cox 回歸分析的基礎(chǔ)上，采用多個模型進(jìn)行敏感度分析，得到的結(jié)論一致。臨床表型對預(yù)后的影響呈現(xiàn)性別差異，其潛在的原因可能是多樣的。首先，部分女性ACS 患者癥狀不典型，可能導(dǎo)致診斷和治療的延遲，從而影響預(yù)后。其次，Koh等發(fā)現(xiàn)[19]，女性ACS 患者在PCI 后會出現(xiàn)更大程度的疼痛和不適感，以及更大比例的焦慮和抑郁狀態(tài)。這會阻礙患者術(shù)后恢復(fù)鍛煉以及參與后續(xù)的心臟康復(fù)。第三，研究表明女性ACS 患者身體機(jī)能、認(rèn)知水平和社交等方面的脆弱性均顯著增加，這種脆弱性難以量化，卻是ACS 死亡率升高的獨立危險因素[20]。由于一些社會經(jīng)濟(jì)方面的原因，部分女性患者社會孤立、醫(yī)療資源的使用率低、家庭支持較弱，可能會使女性ACS 患者原本的脆弱狀態(tài)進(jìn)一步加劇，死亡率進(jìn)一步升高。而上述因素在男性冠心病患者中的體現(xiàn)并不明顯。

本研究還分析了與預(yù)后獨立相關(guān)的因素，這些因素對預(yù)后的影響同樣存在性別差異。對冠狀動脈病變嚴(yán)重程度較低且行PCI 的人群，無論是男性還是女性，年齡和LVEF 均與2 年預(yù)后獨立相關(guān)。但上述因素對女性預(yù)后的影響均大于男性。以心原性死亡為例，每增加1 歲，女性患者2 年心原性死亡風(fēng)險增加17%，而男性患者風(fēng)險僅增加4%。LVEF每增加1%，女性患者2 年心原性死亡風(fēng)險可減少13%，男性患者風(fēng)險則減少5%。此外，置入支架（比起單純球囊擴(kuò)張）僅僅是女性患者全因死亡和心原性死亡的獨立保護(hù)因素。而與PCI 因素相比，藥物治療（使用氯吡格雷）對男性死亡風(fēng)險的影響更突出。2 年再發(fā)心肌梗死和MACCE 的獨立危險因素和保護(hù)因素同樣也存在性別差異。這些性別差異的原因有待進(jìn)一步探索。

從臨床實踐的角度來看，理解并意識到不同臨床表型的預(yù)后存在性別差異是非常重要的?，F(xiàn)行指南針對ACS 和SCAD 患者的治療推薦存在區(qū)別，但是并未針對不同性別作出差異性推薦。本研究發(fā)現(xiàn)臨床表型對遠(yuǎn)期預(yù)后的影響存在性別差異，接受PCI 的女性ACS 患者預(yù)后更差，PCI 后影響患者預(yù)后的因素也存在性別差異。把這種性別差異納入患者整體風(fēng)險評估，對女性ACS 患者PCI 后進(jìn)行包括藥物治療、心臟康復(fù)、心理支持、社會家庭支持等多學(xué)科強(qiáng)化管理可能改善患者預(yù)后。

本研究存在一定局限性。首先，單中心、觀察性研究，有其固有局限性。其次，本研究缺乏患者社會經(jīng)濟(jì)學(xué)方面的評估。第三，研究人群總體事件率相對較低，可能導(dǎo)致統(tǒng)計效能不足。

結(jié)論：（1）ACS 是SYNTAX 評分≤22 分的女性患者PCI 后2 年全因死亡和心原性死亡的獨立危險因素，與男性PCI 后2 年預(yù)后無關(guān)；（2）影響SYNTAX 評分≤22 分、行PCI 人群預(yù)后的因素存在性別差異。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突