非典型的遺傳性彌漫性白質(zhì)腦病合并軸索球樣變綜合征1例報告并文獻復(fù)習(xí)

汪國宏， 潘 靜

遺傳性彌漫性白質(zhì)腦病合并軸索球樣變(leukoencephalopathy,hereditary diffuse,with spheroids,HDLS)，雖存在散發(fā)病例報告，在全球來說仍為罕見的常染色體顯性遺傳病。HDLS臨床癥狀多樣且具有異質(zhì)性，個體間差異顯著，即使不同個體存在同一家系內(nèi)相同突變的基因，而個體之間臨床表現(xiàn)仍復(fù)雜多變。同時此類疾病顯著的MRI影像表現(xiàn)存在非特異性，從而導(dǎo)致HDLS的臨床診斷率較低。此文報道1例臨床初步診斷為腦小血管疾病，最終基因檢測明確為臨床意義未明變異的HDLS疾病。我們將回顧性分析HDLS臨床表現(xiàn)、基因、腦成像等輔助檢查及遺傳特征，從而復(fù)習(xí)總結(jié)相關(guān)文獻提高臨床辨別率。

1 病例資料

患者，女性，47歲，大專文化，主因“進行性記憶力減退2 y，加重伴行動遲緩、左下肢拖拽7 m”于2020年11月16日入院。1 y前(2019年12月)無明顯原因下出現(xiàn)頭暈，記憶減退，就診于當?shù)啬翅t(yī)院，頭部MRI檢查顯示：側(cè)腦室旁多發(fā)腔隙灶，DWI及FLAIR示點狀高信號，急性腦梗死。腦電圖:未見異常。按“腦血管病”收住治療，癥狀無明顯改善。2020年6月患者出現(xiàn)記憶減退逐漸加重、缺乏主動性、排斥工作等情緒認知障礙及動作遲緩，再次就診當?shù)蒯t(yī)院仍考慮“腦小血管病”。近7個月來逐漸出現(xiàn)行走拖曳、行動遲緩等癥狀進一步加重，遂入住上海瑞金醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科。既往史：體健。家族史:否認家族遺傳史，育一女，體健。神經(jīng)系統(tǒng)查體：反應(yīng)遲鈍，空間定向力、時間定向力、記憶力、計算力粗測尚可；雙側(cè)肢體腱反射()，四肢肌力均為5級，左側(cè)肢體肌張力增高，右側(cè)肢體肌張力正常；雙側(cè)輪替、拍指運動欠靈活，左側(cè)重于右側(cè)，左手失用；腦膜刺激征(-)；左側(cè)巴賓斯基征(+)，余病理征(-)；左下肢拖曳，行走時左側(cè)肢體擺臂減少。輔助檢查：血常規(guī)、動態(tài)紅細胞沉降率、生化全項+同型半胱氨酸、糖化血紅蛋白、維生素B12+葉酸、甲狀腺功能全項、腫瘤全項、風(fēng)濕3項+免疫5項、自身免疫性抗體等均未見異常。神經(jīng)心理學(xué)檢查：使用簡易精神狀態(tài)檢查(Mini-Mental State Examination,MMSE)和蒙特利爾認知評估量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)評估患者整體認知功能。影像學(xué)檢查：使用頭部MRI進行腦部一般情況檢查。使用18F氟代脫氧葡萄糖(2-deoxy-2-fluoro-glucose,FDG)正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)(positron emission tomography,PET)檢查以評價患者腦葡萄糖代謝。腦電圖檢查及基因檢測：使用DYD2000數(shù)字視頻腦電圖儀，按國際10-20系統(tǒng)安放盤狀電極，進行描記腦電圖，記錄時間2 h。對患者進一步采用基因測序檢查。神經(jīng)心理學(xué)評估量表測定結(jié)果：粗略測評患者MMSE評分為27分，MoCA評分為18分。影像學(xué)檢查：頭部MRI示雙側(cè)丘腦、側(cè)腦室體部、前后角旁及放射冠區(qū)廣泛白質(zhì)病變；腦萎縮(見圖1)。頭部PET/CT：雙側(cè)側(cè)腦室前角周圍額葉及后角周圍頂枕葉腦白質(zhì)密度彌漫性下降，后角處較前角處嚴重，右側(cè)較左側(cè)嚴重，提示腦白質(zhì)病變(見圖2)。腦電圖檢查及基因結(jié)果：腦電圖檢查示未見明顯異常。臨床表型相關(guān)基因變異：CSF1R 基因上1個雜合錯義變異c.2473G>C:p.E825Q(見圖3)。

圖A、B：頭部MRI平掃示雙側(cè)丘腦、側(cè)腦室體部、前后角旁及放射冠區(qū)可見大片片狀異常信號灶，F(xiàn)LAIR呈稍高信號；圖C、D：DWI呈明顯高信號灶；圖E、F：T1W呈稍低信號

圖A～F：頭部 PET/CT檢查可見雙側(cè)基底節(jié)區(qū)見鈣化灶；雙側(cè)側(cè)腦室前角周圍額葉及后角周圍頂枕葉腦白質(zhì)密度彌散性下降，后腳處較前角處嚴重，右側(cè)較左側(cè)嚴重

圖3 患者一代基因測序圖。箭頭處為突變位點c.2473G>C:p.E825Q

2 討 論

HDLS是一種非常罕見的家族性進行性神經(jīng)退行性疾病，主要影響大腦白質(zhì)。Axelsson在1984年[1]等首次報道該病并命名，迄今已報道100多例HDLS患者。該病發(fā)病常見年齡在20～80歲之間，較多于40歲左右起病，病程可長達11 y，平均病程約6 y。此病臨床表現(xiàn)為主要有兩組癥狀：神經(jīng)精神癥狀和運動癥狀。其最具代表性的臨床表現(xiàn)主要有高級皮質(zhì)功能的損害(如記憶力下降、執(zhí)行功能減退、行為甚至人格改變)、運動和感覺障礙、帕金森癥狀和肌張力障礙、癲癇樣發(fā)作、額葉癥狀(如缺乏自制力、判斷力喪失、洞察力下降等)、小腦及腦干癥狀。最終HDLS患者大多數(shù)因為肌強直、肌痙攣而長期臥床，逐步失語，直至植物人狀態(tài)。就現(xiàn)有病例總結(jié)HDLS患者多見是由于肺部感染及其他繼發(fā)性感染而死亡。HDLS顯著的MRI影像表現(xiàn)[2～4]為早期T2/Flair高信號，T1低信號，表現(xiàn)為雙側(cè)、非對稱性及局限性，以額葉、頂葉及枕葉為著，主要累及皮質(zhì)深部以及皮質(zhì)下區(qū)、腦室周圍白質(zhì)束。其中胼胝體異常信號及發(fā)育不良(被認為是疾病的早期特征)，也可見到彌漫性腦組織萎縮、腦室擴大以及皮質(zhì)脊髓束受累[2,5,6]。處于病情后期，可觀測到病灶相互融合后對稱性片狀分布。額葉白質(zhì)的早期變化可能是HDLS患者主要的認知障礙和精神癥狀的原因。此外HDLS顯著的病理學(xué)特征[7～9]是光鏡下可見膠質(zhì)細胞著色，神經(jīng)軸索球樣變以及彌漫性軸索變性，髓鞘缺失。

2011年，Rademakers等[7]運用全基因組連鎖分析和外顯子測序確定了該病基因變異位點位于5q32的集落刺激因子1受體(colony-stimulating factor-1 receptor，CSF1R)，這是一種細胞表面受體，在發(fā)育和先天免疫中起關(guān)鍵作用，不同的基因突變可能與不同的臨床表型有關(guān)。CSF1R基因是目前唯一被確定為HDLS的致病基因，是調(diào)控巨噬細胞增殖、分化和功能的細胞因子，從屬于CSF1/PDGF受體酪氨酸激酶家族。CSF1R基因存在70種突變(錯義、大片段缺失、移碼、無義及復(fù)雜重排等)。酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域(12-22外顯子)是常見的突變地點，外顯子18-20為突變的高發(fā)區(qū)。CSF1R是小膠質(zhì)細胞發(fā)育和維持的重要因素，因CSF1R激酶結(jié)構(gòu)域的突變，進而引起小膠質(zhì)細胞增殖分化及表達受阻，最終致腦內(nèi)小膠質(zhì)細胞功能發(fā)生損害，而小膠質(zhì)細胞功能障礙在HDLS發(fā)病機制中具有重要作用[10～12]，但目前具體致病機制仍不明確。另外有學(xué)者利用全外顯子組測序在CSF1R基因的內(nèi)含子16 中發(fā)現(xiàn)了一個新的剪接位點突變(c.2319+1C>A)，受影響患者的外周血樣本中CSF1R mRNA顯著降低。研究結(jié)果不僅支持這種剪接位點突變的病理意義，還首次證明了對CSF1R表達的顯性負效應(yīng)[13]。

另外，研究發(fā)現(xiàn)CSF1R亦是色素型正染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良(pigmentary orthochromatic leukodystrophy,POLD)的致病基因，因HDLS和POLD的臨床表型和神經(jīng)病理學(xué)特征有重疊，且均可檢測到CSF1R突變，現(xiàn)將其合并統(tǒng)一稱為“成人起病的腦白質(zhì)病伴軸索球樣變和色素膠質(zhì)細胞” (adult-onset leukoencephalopathy with axonal spheroids and pigmented glia,ALSP)[8]。而有研究發(fā)現(xiàn)在病理證實的HDLS病例中并不總能發(fā)現(xiàn)CSF1R突變。由于HDLS表型多種多樣,且部分存在非典型的表現(xiàn),加上對該病認識不足,該病的發(fā)病率可能被遠遠低估,臨床及易被誤診為癡呆、癲癇、多發(fā)性硬化、帕金森病或綜合征(多系統(tǒng)萎縮、皮質(zhì)基底節(jié)變性)、腦卒中、腦白質(zhì)營養(yǎng)不良等疾病[14]。根據(jù)多中心研究及回顧性分析，2017年提出特異性較高(>96%)的參考診斷標準[15]。于臨床中，不僅根據(jù)臨床癥狀的變化(如精神人格改變、漸進性記憶力、認知功能的減退等)，詢問是否存在相關(guān)的陽性家族史，以及輔助檢查中典型腦白質(zhì)影像學(xué)改變，在與多種其他相關(guān)疾病鑒別之后，可考慮為HDLS，但最終需要結(jié)合基因檢測CSF1R突變進行確診。

根據(jù)診斷標準，我們報道此次病例滿足核心特征中記憶認知衰退(空間定向力、時間定向力、計算力、近期記憶力減退)、性格行為改變及精神癥狀(缺乏主動性、排斥情緒)、運動步態(tài)障礙(左側(cè)偏癱步態(tài))、非對稱帕金森綜合征(行動遲緩)、錐體束受累(病理征陽性)、高級皮質(zhì)受損(左手失用)、頭部MRI提示雙側(cè)側(cè)腦室周圍出現(xiàn)典型的腦白質(zhì)病變，以及患者所檢測基因型CSF1R:NM_005211:exon19:c.2473G>C:p.E825Q，參照美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)會(American College of Medical Genetics and Genomics,ACMG)相關(guān)指南[16]，該變異為臨床意義未明變異。

目前已有超過90多種致病性CSF1R突變報道，但還沒有明確的表型-基因型相關(guān)聯(lián)性[17]。大多為錯義突變，移碼，無義突變，插入/缺失，以及剪切位點的突變也都有病例報道[5,7,8]。此次發(fā)現(xiàn)受檢者CSF1R 基因第825位密碼子由編碼谷氨酸變?yōu)榫幋a谷氨酰胺，檢測主因為CSF1R基因存在1個雜合錯義變異c.2473G>C:p.E825Q。雖然目前該患者變異尚無文獻報道，但結(jié)合其臨床表現(xiàn)、輔助檢查等，可明確診斷為HDLS。

針對HDLS治療，現(xiàn)并未尋之切實有效的針對性治療，臨床上多以對癥治療為主，其中包括加強護理，抗癇、抗生素的應(yīng)用，營養(yǎng)支持綜合治療。也有學(xué)者正在研究通過條件遺傳方法或藥物療法(CSF1R 抑制劑)替代小膠質(zhì)細胞耗竭后的空小膠質(zhì)細胞生態(tài)位的免疫療法來治療[18]。國內(nèi)有報道經(jīng)異基因造血干細胞移植治療的1例HDLS患者，其病情得到有效控制和延緩[19]。一般該病基因型和表型無相關(guān)，但該病表型多樣性，基因變異型亦在不斷豐富、被發(fā)現(xiàn)，本例即是一種全新的基因突變臨床意義未明，今后在CSF1R突變是怎樣影響基因表達、信號傳導(dǎo)，以及相關(guān)異常代謝通路在白質(zhì)腦病及軸索和髓鞘病變中等方面的詳盡機制，都還有待于進一步探究，為今后該病的診治方法帶來更多依據(jù)。