胃食管反流病與胸痛發(fā)生機(jī)制的相關(guān)性研究進(jìn)展

阿里木江·吾布力卡斯木 麥麥提艾力 克力木·阿不都熱依木

胃食管反流?。℅astroesophageal reflux disease，GERD）是一種較常見(jiàn)的胃腸道疾病，燒心、反流癥狀為其主要特征。此外，GERD還可引起其他系統(tǒng)癥狀。目前GERD的患病率因人們生活習(xí)慣改變有所增加，特別是在北美和東亞國(guó)家。一項(xiàng)系統(tǒng)的調(diào)查顯示，GERD的患病率北美為18.1%～27.8%，歐洲為8.8%～25.9%，東亞為2.5%～7.8%，中東為8.7%～33.1%，澳大利亞為11.6%，南美為23.0%[1]。亞洲GERD的患病率在過(guò)去10年里有所增加[2]。Bhatia等[3]進(jìn)行的一項(xiàng)基于多中心醫(yī)療機(jī)構(gòu)的研究表明，GERD在印度人中的患病率為7.6%。由此可見(jiàn)，GERD患者在世界各地區(qū)均普遍存在，且有逐漸增加的趨勢(shì)，各地區(qū)醫(yī)療機(jī)構(gòu)也逐漸重視該疾病的診療。

盡管，反酸、燒心是GERD主要是臨床癥狀，僅僅將燒心和反流作為GERD的明確診斷標(biāo)準(zhǔn)并不敏感[4]。此外，GERD可能會(huì)出現(xiàn)各種其他癥狀，包括哮喘、胸痛不適、吞咽困難、打嗝、上腹痛、惡心和腹脹、咳嗽、聲音嘶啞、清喉、喉嚨痛或灼熱、喘息和睡眠障礙等。胸痛作為GERD較常見(jiàn)且重要的臨床表現(xiàn)，其癥狀較重，不易與冠心病區(qū)分，極易誤診為冠心?。╟ardiovascular system disease，CAD）而延誤病情，給患者造成不必要的痛苦和經(jīng)濟(jì)損失，嚴(yán)重者甚至造成生命危險(xiǎn)，故本文中筆者就GERD合并胸痛機(jī)制的最新研究進(jìn)展進(jìn)行重點(diǎn)總結(jié)。

一、GERD合并胸痛的概述

根據(jù)是否有CAD相關(guān)陽(yáng)性輔助檢查結(jié)果，GERD導(dǎo)致的胸痛可分為心源性胸痛和非心源性胸痛（non-cardiac chest pain，NCCP），前者可見(jiàn)有心電圖或者心血管造影異常；后者雖然有明顯的胸痛癥狀，但是一般難以發(fā)現(xiàn)心臟相關(guān)的陽(yáng)性結(jié)果。

1.心源性胸痛：心源性胸痛合并GERD患者的臨床上表現(xiàn)為類(lèi)似心絞痛樣的疼痛。多項(xiàng)研究表明GERD與缺血性心臟病有關(guān)[5]。既往研究已經(jīng)表明，CAD患者的反流患病率超過(guò)40%，其中40%～70%的反流病例與胸痛癥狀直接相關(guān)[6]。由于多數(shù)醫(yī)師及患者對(duì)GERD認(rèn)識(shí)不足，加之多數(shù)患者先就診于心血管科，故目前尚未有研究證實(shí)GERD導(dǎo)致心源性胸痛的發(fā)病率及流行病學(xué)分布特點(diǎn)。

2.NCCP：是在我任何CAD證據(jù)的情況下出現(xiàn)類(lèi)似心絞痛的疼痛[7]。NCCP的患病率從13%～33%[8]。諸多研究表明NCCP與GERD有關(guān)聯(lián)，并提示GERD是NCCP最常見(jiàn)的胃腸道原因[9]。如胸痛同時(shí)伴有反酸、咳嗽、吞咽困難和腹脹病史的患者應(yīng)考慮GERD導(dǎo)致的NCCP[8]。20%～50%的非缺血性胸痛患者有食管異常[10]。46%的冠狀動(dòng)脈造影正常且胸痛的患者被發(fā)現(xiàn)患有GERD[5]。此外，CAD患者的胸痛部分可由胃食管反流性胸痛引起[11]。在過(guò)去的幾十年中，NCCP的入院數(shù)有所增加，基于人群的研究估計(jì)NCCP的患病率在23%～33%，占所有急診癥狀的2%～5%，占急診科所有胸痛病例的50%以上[11]。因此，及時(shí)、準(zhǔn)確的診斷在臨床治療中極為重要，同時(shí)亦具有極大挑戰(zhàn)性。

二、GERD導(dǎo)致胸痛的解剖學(xué)基礎(chǔ)

胃和食管中抗反流屏障由多個(gè)生理和解剖組件組成，它們共同作用是防止內(nèi)容物從高壓遠(yuǎn)端隔室回流到低壓近端隔室，其中最重要的抗反流屏障是胃食管括約?。╨ow esophageal sphincter，LES），因此正常生理情況下，食管內(nèi)無(wú)胃酸反流。LES內(nèi)壓在6 mmHg以下，靜息LES長(zhǎng)度≤2 cm，或腹內(nèi)長(zhǎng)度≤1 cm、His角變平、膈食管韌帶松弛和斷裂的患者發(fā)生反流的風(fēng)險(xiǎn)增加，進(jìn)而導(dǎo)致胸痛、哮喘、呼吸睡眠暫停等多種并發(fā)癥[12]。

支配心臟的副交感神經(jīng)節(jié)前纖維行走于迷走神經(jīng)干中，節(jié)后纖維支配竇房結(jié)、房室交界、心房肌、房室束及其分支。其中，右側(cè)迷走神經(jīng)主要支配竇房結(jié)，左側(cè)迷走神經(jīng)主要支配房室交界區(qū)[5]。疼痛纖維和胸體組織的疼痛纖維有時(shí)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中相互重疊和交叉；有可能同一脊髓節(jié)段中的相同神經(jīng)元共用共同的傳導(dǎo)通路[13]。由于食管和心臟間隔較近，食管反流所產(chǎn)生的刺激可能同時(shí)影響心臟。

三、GERD導(dǎo)致胸痛發(fā)病機(jī)制

（一）GERD導(dǎo)致心源性胸痛發(fā)病機(jī)制

1.傳入神經(jīng)均為迷走神經(jīng)：研究顯示，遠(yuǎn)端食管和心臟共享共同的傳入迷走神經(jīng)供應(yīng)[8]。GERD患者胃酸反流可能使共用的迷走神經(jīng)興奮而引起竇性心動(dòng)過(guò)緩。心率變異性是自主神經(jīng)系統(tǒng)功能的一種經(jīng)過(guò)充分研究的非侵入性測(cè)量方法。Sakamoto等[14]認(rèn)為竇性心動(dòng)過(guò)緩伴胸痛患者心率變異明顯比非竇性心動(dòng)過(guò)緩者異常。

2.心房顫動(dòng)：由于左心房靠近食道，左心房與食管的后壁僅有5.1 mm的組織層分隔[15]。因此，GERD所致食管局部炎癥可能浸透食管全層，食管壁的慢性刺激可能會(huì)導(dǎo)致局部心包炎或房性心肌炎，心臟活檢顯示66%的孤立性心房顫動(dòng)患者發(fā)生心肌炎[16]。此外，人類(lèi)食管酸灌注后冠脈血流量減少，而心臟移植受體患者因心臟失神經(jīng)而缺乏此影響，表明這是神經(jīng)反射。因此，胃酸沖洗造成的冠脈血流障礙也可能引起房顫[10]，心房顫動(dòng)使缺血性中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)增加近5倍，心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)增加近3倍，繼而引起胸痛不適[17]。研究表明，質(zhì)子泵抑制還可以減輕癥狀性心律失常負(fù)擔(dān)[16]。一項(xiàng)研究表明，自主神經(jīng)系統(tǒng)被認(rèn)為是介導(dǎo)心房顫動(dòng)的重要因素[18]。Liu等[16]發(fā)現(xiàn)迷走神經(jīng)張力增加縮短心房有效不應(yīng)期，其離散度會(huì)增加功能障礙，導(dǎo)致波形破裂新的子波形成和房顫的持續(xù)存在。說(shuō)明心房顫動(dòng)極有可能是導(dǎo)致心臟缺血而出現(xiàn)胸痛的重要原因。

3.食道酸性：研究顯示，食道酸性增加可顯著降低缺血性心臟病患者的冠脈血流速度和體積，產(chǎn)生心律失常，誘發(fā)缺血性心電圖改變，并產(chǎn)生典型的心絞痛樣疼痛[5]。伴有GERD病史是與血管痙攣性心絞痛（vasospastic angina，VSA）之間存在相關(guān)的因素之一；同時(shí)發(fā)現(xiàn)VSA患者的GERD發(fā)生率明顯高于器質(zhì)性CAD患者或無(wú)器質(zhì)性CAD或VSA患者[19]。

4.其他心臟自身因素：GERD患者食管內(nèi)可產(chǎn)生炎癥細(xì)胞因子，進(jìn)入循環(huán)的炎癥細(xì)胞因子在心房顫動(dòng)的發(fā)生中也起重要作用[20]。如患者自身有動(dòng)脈斑塊裂痕或糜爛，會(huì)導(dǎo)致5-羥色胺、組胺、血栓烷A2、緩激肽、活性氧、腺苷等化學(xué)介質(zhì)釋放到冠狀動(dòng)脈腔中，血小板活化以及血栓形成，阻塞冠狀動(dòng)脈并明顯減少血流量，更加加重胸痛癥狀[5]。

（二）GERD導(dǎo)致NCCP發(fā)病機(jī)制

1.神經(jīng)傳入通路交叉作用：食道與其他器官（如心臟和肺）之間的跨器官溝通最可能取決于迷走神經(jīng)和內(nèi)臟脊髓傳入纖維的神經(jīng)支配。研究結(jié)果表明，此些器官的傷害感受傳入信息主要通過(guò)脊髓內(nèi)臟神經(jīng)傳遞，并會(huì)聚到胸椎脊髓相同部分的脊髓神經(jīng)元上，來(lái)自發(fā)炎器官的傳入輸入與“未受影響”器官的傳入輸入的收斂可能會(huì)導(dǎo)致敏化和將疼痛的起源歸因于給定器官困難[5]，從而導(dǎo)致胸部心絞痛樣疼痛。

2.酸暴露時(shí)間（acid exposure time，AET）：反射液的酸度是判斷典型反射癥狀的重要決定因素[9，21]。反射液的酸度是將反射發(fā)作理解為胸痛的一個(gè)重要因素，因其與胸痛相關(guān)的反射發(fā)作與酸性有關(guān)，與胸痛相關(guān)的反射發(fā)作的最低點(diǎn)pH顯著降低，酸化持續(xù)時(shí)間顯著延長(zhǎng)[9]。與生理鹽水相比，當(dāng)球囊擴(kuò)張之前注入酸時(shí)，感覺(jué)會(huì)增強(qiáng)[22]。這表明酸度在感知胸痛時(shí)有重要作用。AET也能緩解高達(dá)78%患者的癥狀[23]，40%的患者有病理性AET與胸痛呈正相關(guān)[9]。

3.胃酸容積清除時(shí)間：與胸痛發(fā)作時(shí)，胃酸的容積清除時(shí)間明顯高于不伴有胸痛的患者，容積清除時(shí)間與近端范圍有很好的相關(guān)性[9]。這表明反射物的體積可能是胸痛的重要決定因素。因此，大量酸反流的存在時(shí)間較長(zhǎng)似乎是將反射發(fā)作理解為胸痛的主要原因。

4.其他臨床藥物作用：在臨床工作中，阿片類(lèi)藥物對(duì)GERD有相互矛盾的生理效應(yīng)。一方面，阿片劑引起LES張力增加，減少食管和胃分泌物接觸，對(duì)GERD有保護(hù)作用[24]；另一方面，阿片劑損害有效的食管蠕動(dòng)，延遲胃排空，使GERD惡化[4]。在胃癱患者中，長(zhǎng)期使用阿片劑與更嚴(yán)重的燒心、反流、口腔酸味和胸部不適有關(guān)[25]。然而，目前阿片劑對(duì)NCCP和食管功能的影響的數(shù)據(jù)有限，其在GERD患者中是否導(dǎo)致胸痛仍需要進(jìn)一步研究。

綜上所述，GERD合并胸痛與傳入神經(jīng)均為迷走神經(jīng)、心房顫動(dòng)、食道酸性、其他心臟自身因素有關(guān)，充分表明了GERD和胸痛的相關(guān)性，但是循環(huán)炎癥因子及化學(xué)介質(zhì)導(dǎo)致的心源性胸痛發(fā)病機(jī)制仍需進(jìn)一步研究；此外，由于基層醫(yī)院對(duì)GERD認(rèn)識(shí)不足，再加胸痛性質(zhì)與CAD具有極其相似性，甚至部分CAD可能由GERD導(dǎo)致，通過(guò)充分了解GERD和胸痛的機(jī)制和關(guān)系，并將其利用在臨床工作中，對(duì)患者進(jìn)行快速、精準(zhǔn)的評(píng)估，減少眾多患者的誤診率，避免延誤患者病情或給患者造成經(jīng)濟(jì)損失。