經頸靜脈肝內門體分流術聯(lián)合部分脾動脈栓塞術對肝硬化脾功能亢進患者肝功能和外周血細胞的中遠期影響

陸 孜， 潘文秋， 趙 衛(wèi)， 翟 越， 張雪平， 馬元錦， 譚 斌， 胡繼紅

肝硬化是臨床消化系統(tǒng)常見疾病，其嚴重并發(fā)癥包括肝性腦病、腹水、脾功能亢進（脾亢）、高血壓、食管胃底靜脈曲張破裂出血等，經頸靜脈肝內門體分流 術（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）、部分脾動脈栓塞術（partial splenic arterial embolization，PSE）是目前針對其應用最廣泛的介入治療方法。TIPS術治療肝硬化門靜脈高壓伴食管胃底曲張靜脈破裂出血安全有效，但術后一定時間內食管胃底曲張靜脈病理改變仍存在，脾亢緩解不明顯［1-2］。PSE術可有效減輕脾亢，降低門靜脈高壓，還能提升外周血象，降低感染和出血風險［3］。隨著TIPS聯(lián)合PSE治療臨床肝硬化失代償患者愈發(fā)廣泛，其術后肝功能變化、脾亢緩解及聯(lián)合應用必要性引起越來越多關注。本研究回顧性對比分析TIPS聯(lián)合PSE與單純TIPS治療肝硬化脾亢患者的中遠期效果，現將結果報道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2014年1月至2018年9月昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院收治的92例肝硬化伴脾亢患者完整臨床資料。根據治療方案不同，分為TIPS聯(lián)合PSE組（A組，n=47）和單純TIPS組（B組，n=45）。A組男27例，女20例，平均年齡（53±17）（31～77）歲；B組男21例，女24例，平均年齡（55±16）（28～73）歲（表1）。入組標準：①滿足肝硬化脾亢診斷標準［4］；②胃鏡下證實食管胃底靜脈中重度曲張；③肝功能Child-Pugh評分≤13分；④反復上消化道出血經內科保守和內鏡治療無效。排除標準：①年齡＜18歲/＞80歲；②Child-Pugh評分＞13分或終末期肝病評分＞18分；③術前總膽紅素（TBil）或/和血氨明顯升高；④對比劑過敏；⑤心腎功能障礙或血液系統(tǒng)疾?。虎夼R床基礎資料不完善；⑦肝性腦病Ⅲ～Ⅳ期；⑧無法控制的全身性感染和敗血癥；⑨影像學檢查提示無手術路徑。

表1 入組患者一般資料

1.2 TIPS手術步驟

右頸內靜脈入路穿刺成功后，RUPS-100組套置入下腔靜脈，DSA透視下調整長鞘，嘗試將導絲置入肝中靜脈或肝左靜脈，引入5 F導管作造影，明確導管位置并置入穿刺針，定位后嘗試穿刺門靜脈，深度為3～4 cm，穿刺成功后留RUPS長鞘于門靜脈內；引入直頭端側孔導管至脾靜脈遠端作造影并門靜脈主干測壓（單位：mmH2O）；分流道用6～8 mm球囊擴張成形；交換植入裸支架，確保遠近端超過A、B點，植入覆膜支架（直徑略大于擴張球囊直徑1～2 mm）完全覆蓋肝實質；對曲張靜脈行彈簧圈栓塞處理。以上步驟完畢后復查造影，了解分流道通暢和胃底靜脈栓塞程度并測壓。術后2～3 d常規(guī)應用廣譜抗生素預防感染，并肝素（4 000 U/12 h）抗凝處理，6個月至1年口服抗凝、抗血小板藥物，定期檢測凝血功能及國際標準化比值（INR），酌情減量或停藥。

1.3 PSE手術步驟

術前予口服慶大霉素（8萬U/d，3次）和諾氟沙星（0.3 g，每日2次）3 d以上，維持腸道清潔；術前30 min予靜脈滴注抗生素，術中脾動脈抗生素灌注處理；同組醫(yī)師經右股動脈入路插入5 F Yashino導管，超選至脾動脈造影，明確其走行及分支后，將粒徑500～700μm 8 Spheres聚乙烯醇（PVA）栓塞微球與碘佛醇配置成微球混懸液，脈沖式注入脾內動脈，全程采用量化栓塞法［5］，所有栓塞面積均控制在60%～80%。術后常規(guī)預防感染、保肝、鎮(zhèn)痛等處理，監(jiān)測是否出現脾膿腫、肝衰竭等嚴重并發(fā)癥。

1.4 相關指標和療效觀察

兩組患者均于術后1周，1、6、12個月接受臨床評估、體格檢查、生化檢查、血液學檢查、腹部多普勒超聲檢查、門靜脈系統(tǒng)CT平掃＋增強＋三維重建、胃鏡檢查等。所有生化和影像學指標記錄于電子病例系統(tǒng)，收集外周血三系和肝功能指標［包括白蛋白、TBil、凝血酶原時間（PT）、腹水量及肝性腦?。莸?，觀察術后不良反應和并發(fā)癥，胃鏡檢查評估術后食管胃底靜脈曲張緩解率。根據美國國家衛(wèi)生研究院《不良事件通用術語標準》5.0版評估不良反應。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 25.0軟件進行統(tǒng)計學分析。采用t檢驗或秩和檢驗比較兩組術前術后實驗室檢驗指標，計量資料以均數±標準差（±s）表示，計數資料以數量和百分比表示，兩組間比較用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

兩組患者間年齡、性別、Child-Pugh評分、術前肝功能、外周血細胞計數等比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組手術成功率均為100%。術后1周A組 肝 功 能 指 標TBil、PT、丙 氨 酸 轉 氨 酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）值與B組相比明顯升高，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；術后6個月兩組TBil值與術前相比差異均無統(tǒng)計學意義（t=-0.977，P=0.311；t=-1.021，P=0.515）；術后6、12個月A組Child-Pugh評分較術前差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），但較B組明顯降低（t=2.925，P=0.044；t=3.102，P=0.017）；兩組其余各時段肝功能指標差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。術后B組各時段血細胞計數較術前差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；A組術后1周、1個月、6個月、12個月WBC、PLT較術前均明顯提升，且較B組差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），但術后12個月WBC、PLT較其余各時段存在下降趨勢，見表3。

至隨訪結束，本組患者無死亡。術后1年內B組累計出現肝性腦病12例（2級2例，藥物治療后好轉），支架功能障礙16例（阻塞2例，狹窄14例），黑便嘔血再發(fā)7例（分流道修正或/和輔助行胃冠狀靜脈栓塞術后緩解）；A組累計發(fā)生肝性腦病11例（3級1例，藥物治療和食醋浣腸等處理后緩解），支架功能障礙13例（阻塞1例，狹窄12例），黑便嘔血再發(fā)9例（處理同前），無脾膿腫病例，兩組術后并發(fā)癥差異無統(tǒng)計學意義見（P＞0.05）（表4）。A組PSE術后不良反應發(fā)生率見表5，經對癥治療后均緩解。A、B組食管胃底靜脈曲張緩解率分別為89.4%、91.1%，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表6）。

3 討論

上消化道出血是肝硬化門靜脈高壓常見并發(fā)癥，也是導致肝硬化患者死亡常見原因。首次出血死亡率為45%～50%，若未采取任何干預措施，1～2年內再次復發(fā)出血概率可高達60%，死亡率為30%～40%［6］。除了致命的出血風險，若伴發(fā)脾亢，可導致外周血三系血細胞減少、機體免疫力低下，并增加出血風險。

表2 兩組患者各時段肝功能指標比較 ±s

表2 兩組患者各時段肝功能指標比較 ±s

*與術前比較，P＜0.05；Δ與術前比較，P＞0.05；#與B組比較，P＜0.05

指標 A組（n=47） B組（n=45）術前TBil/（μmol/L） 20.47±11.52 22.17±10.74 PT/s 17.68±2.29 16.97±2.55 ALB/（g/L） 33.45±4.35 33.45±3.15 ALT/（U/L） 27.48±12.47 29.57±11.66 AST/（U/L） 29.34±10.52 32.10±10.52 Child-Pugh評分 7.19±1.03 7.33±1.99術后1周TBil/（μmol/L） 38.48±16.18*# 30.12±15.52*PT/s 24.85±8.55*# 22.77±8.01*ALB/（g/L） 31.00±2.97 31.41±3.22 ALT/（U/L） 55.27±13.58*# 49.48±12.47*AST/（U/L） 57.16±16.23*# 51.34±14.52*Child-Pugh評分 8.38±0.87*# 7.86±0.85*術后1個月TBil/（μmol/L） 28.86±19.02* 30.71±17.11*PT/s 21.33±4.21* 20.80±2.97*ALB/（g/L） 32.79±3.21 32.23±3.42 ALT/（U/L） 49.57±10.61* 45.11±13.13*AST/（U/L） 43.55±11.77* 47.99±10.10*Child-Pugh評分 7.86±1.11* 8.05±0.81*術后6個月TBil/（μmol/L） 21.17±10.41Δ 22.97±11.79Δ PT/s 19.74±2.02* 21.12±2.11*ALB/（g/L） 34.01±4.21 32.19±3.37 ALT/（U/L） 51.21±11.00* 49.41±11.67*AST/（U/L） 44.81±10.21* 45.55±13.16*Child-Pugh評分 7.63±0.97Δ# 8.52±0.68*術后12個月TBil/（μmol/L） 25.35±7.13 22.39±9.33 PT/s 19.56±2.00 19.17±2.75 ALB/（g/L） 37.61±2.99 35.62±3.59 ALT/（U/L） 43.88±10.29* 51.11±11.97*AST/（U/L） 40.51±11.20* 49.98±13.50*Child-Pugh評分 7.62±0.81Δ# 8.07±0.95*

表3 兩組患者血細胞計數比較 ±s

表3 兩組患者血細胞計數比較 ±s

*與術前比較，P＜0.05；#與術前比較，P＞0.05；Δ與B組比較，P＜0.05

指標 A組（n=47） B組（n=45）術后1周WBC/（×109/L） 4.21±2.05*Δ 2.50±0.90#RBC/（×1012/L） 3.38±0.66 2.81±0.62 PLT/（×109/L） 76.33±34.43*Δ 45.71±13.56#術后1個月WBC/（×109/L） 3.88±2.10*Δ 2.41±1.12#RBC/（×1012/L） 3.71±0.62 3.10±0.66 PLT/（×109/L） 80.48±28.03*Δ 47.52±12.82#術后6個月WBC/（×109/L） 3.80±1.43*Δ 2.17±0.90#RBC/（×1012/L） 3.85±0.67 3.41±0.70 PLT/（×109/L） 76.67±23.25*Δ 43.00±15.31#術后12個月WBC/（×109/L） 2.84±0.96*Δ 2.03±1.13#RBC/（×1012/L） 3.27±0.63 3.12±0.60 PLT/（×109/L） 59.43±25.86*Δ 45.61±14.11#

表4 兩組組患者術后1年內并發(fā)癥發(fā)生情況 （n）%

表5 PSE術后不良反應發(fā)生率 （n）%

表6 兩組食管胃底靜脈曲張緩解情況 n

Richter等［7］1990年首次報道臨床施行TIPS術。對于肝硬化上消化道出血患者，TIPS術初期止血成功率≥95%［8-9］，并可有效降低門靜脈壓力，通過改變內臟血流動力學間接改善心腎功能［10］。雖然該術降低門靜脈壓力效果顯著，改善門靜脈和全身血液循環(huán)，但術中機械性操作過程及術后即時門靜脈血流肝灌注改變，使術后中短時間內肝功能損傷較重，存在一定再出血風險及支架失功能概率。已有研究提示TIPS對于肝硬化門靜脈高壓性脾亢無明顯改善作用［2，11］。本研究顯示TIPS術后患者6個月內TBil、ALT、AST、PT明顯升高，12個月內各時段肝功能Child-Pugh評分均較術前升高，提示肝功能恢復欠佳，PT延長多考慮與術后抗凝相關，而術后各時段外周血三系低值情況較術前皆未見明顯變化，提示單純TIPS術后脾亢情況無明顯改善。

正常人脾靜脈血流量約占門靜脈血流20%，伴發(fā)門靜脈高壓時血流量可增加至70%以上［12］。脾亢時脾靜脈回流血流量增加可促進門靜脈高壓形成［13］。因此，脾亢與門靜脈高壓癥狀是相互促進的。肝硬化脾亢患者凝血功能異常、食管胃底靜脈叢曲張破裂出血、肝性腦病、腹水、肝衰竭，同時伴發(fā)貧血、感染等概率大為提高。TIPS術輔助PSE術通過栓塞部分脾動脈分支使脾亢癥狀緩解，削弱脾存儲破壞血細胞的作用，改善患者外周血象，降低門靜脈壓力，從而降低再發(fā)出血概率，提高患者免疫力［14］。本研究顯示A組患者術后各時段WBC、PLT均明顯提高，術后6～12個月Child-Pugh評分基本恢復至術前水平（考慮脾亢復發(fā)和/或TIPS分流道狹窄或阻塞可能）。肝功能改善原因，考慮與PSE術后短期內經門靜脈進入肝臟血供減少，使肝內高灌注情況改善、部分肝細胞功能恢復有關。隨著血流重建，肝細胞營養(yǎng)狀態(tài)得以改善［15］，同時可阻止肝纖維化進展，有利于遠期肝功能改善［16-18］。

隨著介入技術不斷發(fā)展和肝硬化患者不斷增多，針對肝硬化門靜脈高壓患者治療方案之TIPS和PSE術已廣泛應用于臨床。TIPS術對于緩解門靜脈高壓、預防再次出血療效良好，但伴發(fā)脾亢患者外周低值血象及脾靜脈血流增加勢必會削弱其手術效果。PSE術通過選擇性栓塞部分脾動脈緩解脾亢癥狀，使外周血三系短時間內便得到明顯提高，還可保護部分脾臟及相應功能，避免免疫功能過度削弱［19］。有研究報道，TIPS輔助PSE術可能有助于提高遠期原發(fā)性分流通暢率［20］。本研究顯示TIPS聯(lián)合PSE術有助于升高患者低值血象，并可能改善TIPS術后遠期肝功能，無嚴重并發(fā)癥發(fā)生。但值得注意的是，本研究A組患者術后短期肝功能損傷較B組明顯，考慮為PSE術后脾靜脈血液回流速度和回流量即刻減少，已遭受TIPS機械性損傷的部分肝組織血供不足，導致肝功能進一步受損。但隨著門靜脈血流減少、門靜脈高壓進一步緩解，可能降低短時間內食管胃底靜脈曲張破裂出血再發(fā)風險［21］。因此，TIPS聯(lián)合PSE術應建立在手術醫(yī)師對患者術前肝功能儲備嚴格評估的前提下。

本研究仍存在一定局限性，如組內病例數較少，未深入分析患者術后肝功能受損情況與TIPS支架植入位置的關系，未進一步分析TIPS聯(lián)合PSE患者術前適宜肝功能儲備。需進一步開展多中心大樣本遠期研究，以擴充本研究成果。

綜上所述，本研究結果顯示TIPS聯(lián)合PSE術治療肝功能儲備尚可的肝硬化脾亢患者有助于提升外周血象，改善術后中遠期肝功能，且術后不良反應較輕，并發(fā)癥可控。