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    混合型肝豆狀核變性1例報告

    2021-03-08 09:08:20碩,輝,
    中風與神經(jīng)疾病雜志 2021年2期
    關(guān)鍵詞:豆狀雜合變性

    張 碩, 朱 輝, 呂 洋

    肝豆狀核變性(hepatolenticular degeneration,HLD)又稱為Wilson病(Wilson’s disease,WD),是一種常染色體單基因隱性遺傳的銅代謝障礙性疾病,由于編碼銅跨膜轉(zhuǎn)運蛋白的基因ATP7B發(fā)生突變,以致銅在肝臟、大腦及其他組織器官中過度沉積。多數(shù)HLD患者以肝病和神經(jīng)精神癥狀起病,常累及多個器官,最初的癥狀往往不易與其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病相鑒別,易誤診[1]?,F(xiàn)報道我科收治的1例臨床上較少見的以運動功能障礙為首發(fā)癥狀的混合型肝豆狀核變性患者,以提高對該病的認識。

    1 臨床資料

    患者,男,28歲,因“言語不清伴行走不穩(wěn)13 y,加重伴肢體扭轉(zhuǎn)9 m”于2019年12月入院?;颊哂谌朐呵?3 y家人發(fā)現(xiàn)其講話不如以往清晰、流利,同時出現(xiàn)行走緩慢、不穩(wěn),先后就診于多家醫(yī)院未明確診治,后就診于我院行頭部CT,眼科檢查雙眼K-F環(huán)(+),血清銅藍蛋白降低且24 h尿銅含量升高,診斷為“肝豆狀核變性”,給予驅(qū)銅、護肝、營養(yǎng)神經(jīng)等治療,期間因脾大、脾亢行“脾切除術(shù)”治療。2008年初,因未遵醫(yī)囑服用藥物,逐漸出現(xiàn)脾氣暴躁、易怒,動輒打人毀物,加用“氯丙嗪”控制精神癥狀。2011年后相繼自行停用氯丙嗪、驅(qū)銅等藥物,病情尚穩(wěn)定。9 m前,患者言語不清伴行走不穩(wěn)癥狀再次加重,且出現(xiàn)肢體扭轉(zhuǎn)伴疼痛。發(fā)病以來,飲食、睡眠尚可,二便如常。父母體鍵,否認近親結(jié)婚史,患者一哥哥產(chǎn)后全身皮膚黝黑,出生3 d死亡(未查病因)。家族成員中否認類似病史。內(nèi)科查體:全身皮膚黏膜及雙鞏膜無黃染,腹平軟,腹中部可見一長約20 cm陳舊性手術(shù)疤痕,肝肋下未觸及,脾已切除,移動性濁音(-),雙下肢無水腫。神經(jīng)系統(tǒng)查體:神志清楚,說話緩慢而含糊,發(fā)音單調(diào),發(fā)音費力,僅可簡單應(yīng)答。雙眼球活動自如,無眼震。伸舌不能,雙側(cè)軟腭抬舉減弱,軟腭反射遲鈍。左上肢、雙下肢屈曲扭轉(zhuǎn)畸形。四肢肌力5級。四肢肌張力呈鉛管樣增高。雙側(cè)病理反射未引出。余查體不合作。

    輔助檢查:肝功:門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶50.9 U/L;腎功:肌酐114.5 μmol/L;血脂:甘油三脂1.81 mmol/L,高密度脂蛋白0.94 mmol/L,低密度脂蛋白3.75 mmol/L;銅生化:銅藍蛋白33.7 mg/L,銅1.3 μmol/L,銅氧化酶0.021OD。24 h尿銅175.1 μg。頭部CT(見圖1):雙側(cè)蒼白球區(qū)、橋腦低密度影。腹部彩超:(1)肝豆肝病樣改變(結(jié)節(jié)型);(2)膽囊炎;(3)右腎結(jié)石。腹腔血管彩超:門靜脈主干內(nèi)未見明顯血栓形成。眼部檢查:K-F環(huán)(+)?;驒z測:ATP7B基因p.R778L雜合突變,一個意義未明的內(nèi)含子區(qū)剪切突變(見圖2)。肌電圖:可見左肱二頭肌、尺側(cè)腕屈肌、指短伸肌及右拇長伸肌成組中量MUP陣發(fā)性發(fā)放。UWDRS評分量表:神經(jīng)功能評分112分,精神癥狀評分22分。診斷:肝豆狀核變性(混合型),ATP7B基因p.R778L雜合突變?;颊咴谕庠哼M行驅(qū)銅治療,1 m后癥狀好轉(zhuǎn),但未能按療程完成治療,1 y后電話隨訪,患者癥狀再次加重,建議其系統(tǒng)治療。

    圖1 雙側(cè)蒼白球區(qū)、橋腦低密度影

    圖2 ATP7B基因p.R778L雜合突變

    2 討 論

    英國神經(jīng)病學家Samuel Wilson[2]于1912年首次發(fā)現(xiàn)肝豆狀核變性,是位于13號染色體的ATP7B基因突變,使其編碼的P型ATP酶功能減弱甚至消失,致膽道排銅障礙及血清銅藍蛋白合成減少,大量銅沉積在不同的組織中,典型癥狀為進行性加重的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)、肝臟疾病和眼部改變。

    2008年《肝豆狀核變性診斷與治療指南》[3]將肝豆狀核變性分為4型:腦型、肝型、其他類型及混合型。Wilson病主要累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)稱為腦型Wilson病,多數(shù)表現(xiàn)為運動功能障礙,比如原因不明的錐體外系癥狀,特別是手部遠端不對稱性震顫或頭部、軀干震顫、肌張力增高、共濟失調(diào)等,也可出現(xiàn)流涎、構(gòu)音障礙、吞咽困難,嚴重者會出現(xiàn)性格改變、精神分裂等精神癥狀。其中將腦型WD又劃分為典型WD型、扭轉(zhuǎn)痙攣型、精神障礙型及假性硬化型。WD發(fā)病年齡通常>15歲,也有報道為7~9歲[4],本例患者發(fā)病時16歲,以構(gòu)音障礙、共濟失調(diào)為首發(fā)癥狀,逐漸出現(xiàn)精神癥狀,精神癥狀是非特異性的,可以表現(xiàn)為抑郁、躁狂,或僅僅為情緒不穩(wěn)定。故當青少年患者出現(xiàn)不能解釋的認知障礙、精神障礙或者運動障礙需排除此病。

    肝臟發(fā)生病理改變?yōu)橹鞯姆Q為肝型Wilson病,表現(xiàn)為肝炎、肝硬化及肝衰竭等臨床癥狀。K-F環(huán)[5],即Wilson病患者角膜處黃棕色或黃綠色色素環(huán),是由于銅顆粒沉積于角膜后彈力層形成的,幾乎見于所有出現(xiàn)神經(jīng)病變的患者中,為該病最常見的眼部體征,但K-F環(huán)陰性也不能排除WD的可能。此外,也可造成腎臟損傷、骨關(guān)節(jié)肌肉損害或溶血性貧血,屬于其他類型Wilson病。混合型WD是以上各型的組合。

    本例患者為青年男性,具有肝豆狀核變性經(jīng)典的“三聯(lián)征”,累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟及眼部,且病情持續(xù)進展。特別之處在于,本例患者以神經(jīng)損傷為突出表現(xiàn)(腦型),同時肝實質(zhì)改變(肝型),肌酐升高提示腎臟損害(其他類型),為臨床比較少見的混合型Wilson病。目前國內(nèi)外有關(guān)混合型WD報道較少,呂佳等[6]2019年報道了以神經(jīng)障礙為突出癥狀的肝豆狀核變性1例,此患者以神經(jīng)損傷為突出表現(xiàn),同時存在肝硬化,尿常規(guī)見隱血、肌酸激酶升高提示腎臟、骨骼肌損害。神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)具有較大的臨床異質(zhì)性,最常見的神經(jīng)系統(tǒng)異常包括構(gòu)音障礙、肌張力障礙、震顫和帕金森病,疾病的非典型表現(xiàn)增加了診斷的復雜性。患者肝實質(zhì)發(fā)生了肝豆肝病樣改變(結(jié)節(jié)型),肝功化驗中門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶略有異常,考慮與患者長期驅(qū)銅、服用護肝片等對癥治療有關(guān);患者肌酐高于正常,說明銅對腎臟也造成了一定程度的損傷。銅藍蛋白是一種主要由肝臟表達合成的含銅的α2球蛋白,運輸血液中90% 以上的銅至各個器官,參與人體內(nèi)銅、鐵等微量元素的平衡,患者的銅藍蛋白及血清銅、尿酮均發(fā)生相應(yīng)改變。

    對該患者進行了基因檢測,第8號外顯子測序顯示,ATP7B基因編碼區(qū)檢出c.2333G>T雜合突變,是我國肝豆狀核變性患者常見基因突變位點。HLD患者的基因水平確診需滿足ATP7B基因純合致病突變或復合雜合致病突變,單一雜合突變不能確診[7]。本患者ATP7B基因不符合確診條件,其患者父母也未能行基因檢測,但全球發(fā)現(xiàn)WD患者ATP7B基因突變類型700余種,少數(shù)屬于內(nèi)含子突變,尤其是剪切突變,故只檢測突變熱點用于診斷和篩查,容易漏診[8],而且WD診斷是從基因到臨床的綜合統(tǒng)一,不是靠單一指標。本患者基因檢測出4號內(nèi)含子區(qū)c.1708-1G>C剪切突變,但意義未明,提示我們需要對更多的家系進行基因研究,以便更全面地了解WD患病情況。

    本研究報道的病例應(yīng)該引起對HLD的不同分型及起病形式多樣更充分的認識,臨床醫(yī)生應(yīng)仔細詢問病史,同時檢查血清銅藍蛋白、血銅、24 h尿銅、角膜K-F環(huán)及ATP7B基因等多項指標,減少誤診、漏診,Wilson病屬于目前少數(shù)幾種可控的神經(jīng)遺傳病之一,使患者得到早診斷、早治療,最終改善疾病預后。

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