以急性腦梗死為首發(fā)表現(xiàn)的Trousseau綜合征12例臨床分析

黨 靜， 陳繼華

Trousseau綜合征是惡性腫瘤所誘發(fā)的系統(tǒng)性血栓疾病，因此，也被認(rèn)為是種副腫瘤性的促凝現(xiàn)象[1]。以前的研究多關(guān)注于惡性腫瘤所引起的靜脈系統(tǒng)血栓，與之相關(guān)的動(dòng)脈系統(tǒng)血栓較少被研究。缺血性腦卒中是老年人常見(jiàn)的腦動(dòng)脈血栓形成疾病，隱匿性惡性腫瘤引起的急性腦梗死易被誤診為單純性急性腦梗死，導(dǎo)致誤診誤治，病情反復(fù)，并貽誤治療時(shí)機(jī)。

本研究回顧性分析2014 年1月-2020年1月我院診治的12例Trousseau綜合征患者，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 12例患者均系本院住院患者，以急性腦梗死為首發(fā)表現(xiàn)并最終發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤，其中7例患者系再發(fā)急性腦梗死，急性腦梗死的診斷符合2018年中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南，男性8例，女性4例，年齡50～73歲，入院時(shí)間1 d～10 d不等。7例患者行PET-CT，2例患者行胸水液基細(xì)胞學(xué)檢查，3例患者行腫瘤定向穿刺病理學(xué)檢查，最終確診惡性腫瘤。

1.2 方法 收集相關(guān)資料，包括腦血管病危險(xiǎn)因素、NIHSS評(píng)分、常規(guī)抽血化驗(yàn)結(jié)果、D-二聚體、血管炎及結(jié)締組織全套、風(fēng)濕全套、結(jié)核抗體及T-spot、心電圖、經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖、頸部血管彩超、全腹部CT、肺部CT、頭部MRI及MRA、PET-CT、病理學(xué)結(jié)果。

2 結(jié) 果

2.1 臨床資料 12例患者均為急性起病，一側(cè)肢體活動(dòng)障礙9例，行走無(wú)方向感3例。存在腦血管病危險(xiǎn)因素3例：吸煙2例，高血壓病1例。NIHSS評(píng)分3～14分。

2.2 輔助檢查 (1)血液化驗(yàn)：D-二聚體升高10例，部分凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)6例，INR升高4例；(2)CT：肺部CT條索影3例、占位4例，腹部CT胰腺占位1例，卵巢囊性腫塊2例，乳腺腫塊2例；(3)頸部血管彩超：頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚1例，等回聲斑塊1例，強(qiáng)回聲斑塊1例；(4)頭部磁共振：MRI均表現(xiàn)為多根動(dòng)脈分布區(qū)的多發(fā)性急性腦梗死，MRA均無(wú)異常(見(jiàn)圖1)；(5)PET-CT：4例肺癌，其中伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1例，1例胰腺癌，2例卵巢癌；(6)病理學(xué)結(jié)果：2例液基細(xì)胞學(xué)可見(jiàn)異型細(xì)胞，1例腫塊穿刺發(fā)現(xiàn)中分化肺鱗癌，1例乳腺導(dǎo)管內(nèi)癌，1例乳腺硬癌。

2.3 治療及預(yù)后 確診Trousseau綜合征后4例患者給與低分子肝素治療，并行腫瘤切除術(shù)，未再發(fā)生急性腦梗死，1例患者在腫瘤切除后2 y因腫瘤再發(fā)并轉(zhuǎn)移死亡，其余患者存活至今。2例患者要求帶藥回家，給與達(dá)比加群治療，未再出現(xiàn)急性腦梗死表現(xiàn)，回家后3個(gè)月左右死亡。6例患者自動(dòng)放棄出院，1例患者1 m后死亡，余5例患者均再次出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損表現(xiàn)，未診治，2個(gè)月～4個(gè)月左右死亡。

圖1A：50歲男性，突起左側(cè)肢體無(wú)力伴吐詞不清2 d入院，頭部MRI示前后循環(huán)供血區(qū)多發(fā)急性腦梗死，最終確診左肺下葉鱗癌；B：70歲男性，突發(fā)意識(shí)模糊8 d入院，頭部MRI示雙側(cè)前后循環(huán)供血區(qū)多發(fā)急性腦梗死，最終確診左肺下葉腺癌；C：66歲男性，突發(fā)右上肢無(wú)力10 d入院，頭部MRI示前后循環(huán)供血區(qū)多發(fā)急性腦梗死，最終確診胰腺癌

3 討 論

本研究12例患者均因急性腦梗死就診，其中7例患者為再發(fā)急性腦梗死，他們首次急性腦梗死發(fā)病診治后規(guī)律服用抗血小板聚集及他汀類藥物進(jìn)行二級(jí)預(yù)防；余5例患者系首發(fā)急性腦梗死，其中3例為雙側(cè)前后循環(huán)供血區(qū)急性腦梗死。3例患者有傳統(tǒng)腦血管病危險(xiǎn)因素，但頸部血管彩超及頭部MRA未見(jiàn)異常，故不符合TOAST分型中的大動(dòng)脈粥樣硬化或小動(dòng)脈栓塞型，需繼續(xù)查找腦梗死病因，其余9例患者均無(wú)傳統(tǒng)腦血管病危險(xiǎn)因素，入院后常規(guī)查找腦血管病的檢驗(yàn)檢查也無(wú)異常，但其腦梗死病灶分布于多根腦動(dòng)脈供血區(qū)，所以需進(jìn)一步完善心臟、血管炎、結(jié)核、腫瘤等相關(guān)檢查檢驗(yàn)，最終，12例患者因急性腦梗死確診惡性腫瘤，而急性腦梗死系其并發(fā)疾?。篢rousseau綜合征。7例再發(fā)急性腦梗死患者警示我們：對(duì)于沒(méi)有傳統(tǒng)腦血管病危險(xiǎn)因素，完善腦血管病病因常規(guī)篩查仍未查出病因且頭部MRA提示多根動(dòng)脈供血區(qū)病灶的急性腦梗死患者，需警惕惡性腫瘤引起的Trousseau綜合征，以免誤診誤治，導(dǎo)致腦梗死反復(fù)發(fā)作，且耽誤患者惡性腫瘤的治療時(shí)機(jī)。

1865年，法國(guó)內(nèi)科醫(yī)生Armand Trousseau首次描述了Trousseau綜合征：癌癥相關(guān)的高凝狀態(tài)所引起的靜脈系統(tǒng)血栓[2]，今天，Trousseau綜合征是指癌癥相關(guān)的凝血功能異常引發(fā)的所有臨床事件，既包括靜脈系統(tǒng)的血栓，也包括動(dòng)脈系統(tǒng)的血栓[3]。它的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全研究清楚，包含了癌癥患者體內(nèi)多種變量的相互作用，如：組織因子、癌黏蛋白、腫瘤相關(guān)半胱氨酸粘性蛋白、腫瘤基因的激活等[3]。其病理生理機(jī)制復(fù)雜，涉及到Virchow 3要素的各個(gè)方面：血流紊亂、血管壁受損及高凝狀態(tài)[4]；血流紊亂多是由于癌癥患者因惡病質(zhì)長(zhǎng)期臥床制動(dòng)、手術(shù)治療或中心靜脈置管等引起；血管壁受損多是由于腫瘤源性的炎性細(xì)胞因子，如TNF-α、IL-1β，或細(xì)胞毒性治療藥物的直接作用引起，如：體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)順鉑化療可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡[5]；高凝狀態(tài)多是由于腫瘤細(xì)胞分泌的組織因子、癌黏蛋白等相互作用引起[3]。因此，Trousseau綜合征是一種腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生組織因子，通過(guò)各種因素的相互作用，最終形成富含血小板微血栓的過(guò)程。遺憾的是，目前尚未研究到該病的特異生物標(biāo)記物。本研究12例患者中，10例患者D-二聚體升高，6例部分凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，4例INR升高，提示高凝狀態(tài)，與從前的臨床研究相符，因此，當(dāng)多根顱內(nèi)動(dòng)脈供血區(qū)急性多發(fā)性腦梗死合并D-二聚體升高等提示高凝狀態(tài)時(shí)，需警惕是惡性腫瘤引發(fā)得Trousseau綜合征。

眾所周知，急性腦梗死實(shí)質(zhì)上只是一種臨床綜合征，需進(jìn)一步查找病因，目前臨床上通用的是TOAST病因分型，不同的病因治療方法不同。多根顱內(nèi)血管供血區(qū)的急性多發(fā)腦梗死并非Trousseau綜合征的獨(dú)有特點(diǎn)，其它疾病也可引起類似表現(xiàn)。卵圓孔未閉引起的反常栓塞也表現(xiàn)為多根腦動(dòng)脈供血區(qū)腦梗死，但其多以后循環(huán)供血區(qū)常見(jiàn)[6]；結(jié)核性血管炎也可表現(xiàn)為多根腦動(dòng)脈供血區(qū)腦梗死，但頭部MRA異常，且可出現(xiàn)新舊病灶可并存[7]；中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎也表現(xiàn)為多根腦動(dòng)脈供血區(qū)腦梗死，但多見(jiàn)于中青年人，頭部MRA節(jié)段性狹窄，治療后可恢復(fù)正常[8]；主動(dòng)脈弓源性腦栓塞也可表現(xiàn)為多根腦動(dòng)脈供血區(qū)腦梗死，但多發(fā)生與椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)，右側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)的病灶極其少見(jiàn)[9]。上述不同病因的鑒別診斷疾病，需進(jìn)行相應(yīng)的病因治療，方可防止腦梗死再發(fā)。Trousseau綜合征以抗凝治療為主[10]，肝素的效果優(yōu)于華法林[11]，而低分子肝素治療者發(fā)生血小板降低率低于使用肝素者[12～14]，最近也有報(bào)道發(fā)現(xiàn)新型口服抗凝藥對(duì)于治療Trousseau綜合征有效[15]，而抗血小板聚集藥物的治療效果尚未可知；本研究12例患者中，4例患者給予低分子肝素鈉治療，2例患者給予新型口服抗凝藥物治療，均未再發(fā)腦梗死，而未進(jìn)行抗凝治療的患者(除1例迅速死亡患者)，均不同程度的再次發(fā)生急性腦梗死。

綜上所述，當(dāng)沒(méi)有腦血管病傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的患者短期內(nèi)反復(fù)發(fā)生急性腦梗死，梗死病灶位于多根腦動(dòng)脈供血區(qū)時(shí)，需積極查找原因，如果患者存在D-二聚體升高等提示高凝狀態(tài)，需高度警惕惡性腫瘤，盡早發(fā)現(xiàn)，盡早治療，防止誤診誤治。